晚期乳腺癌生活質(zhì)量篇

晚期乳腺癌生活質(zhì)量篇第1頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五主要內(nèi)容MBC治療目標(biāo)：延長生存期與生活質(zhì)量并重12優(yōu)化管理：更好的生活質(zhì)量，更長的生存MBC的治療目標(biāo)是延長生存，改善生活質(zhì)量生活質(zhì)量與生存明確相關(guān)，改善生活質(zhì)量有助于延長生存化療藥物的不良事件與生活質(zhì)量評價密切相關(guān)治療方案優(yōu)化不良事件管理更好的生活質(zhì)量和更長的生存第2頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五主要內(nèi)容MBC治療目標(biāo)：延長生存期與生活質(zhì)量并重1MBC的治療目標(biāo)是延長生存，改善生活質(zhì)量生活質(zhì)量與生存明確相關(guān)，改善生活質(zhì)量有助于延長生存化療藥物的不良事件與生活質(zhì)量評價密切相關(guān)治療方案優(yōu)化不良事件管理更好的生活質(zhì)量與更長的生存2優(yōu)化管理：更好的生活質(zhì)量，更長的生存第3頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五晚期乳腺癌不可治愈，主要治療目標(biāo)是

延長生存，改善生活質(zhì)量CardosoF,etal.AnnOncol.2014Oct;25(10):1871-88.MBC的治療是姑息性的，目標(biāo)在于維持/改善生活質(zhì)量，延長生存。第4頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五晚期乳腺癌患者生活質(zhì)量與OS有明確的相關(guān)性

因此，改善生活質(zhì)量有助于MBC患者生存EfficaceF,etal.EurJCancer.

2004May;40(7):1021-30.基線HRQoL是晚期乳腺癌生存期的預(yù)測因素HRQoL：通常包括生理、生理、社會和認(rèn)知功能，以及疾病癥狀等第5頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五1.中華醫(yī)學(xué)雜志2011;91(2):73-75.2.AmericanSocietyofClinicalOncology.JClinOncol.1996;14(2):671-9.3.P.Maguire,P.Selby.BrJCancer.

1989;

60(3):437–440.4.抗腫瘤藥物臨床試驗終點的技術(shù)指導(dǎo)原則.晚期乳腺癌的治療：

延長生存期和保證生活質(zhì)量并重英國醫(yī)學(xué)研究理事會腫瘤治療委員會工作組將生活質(zhì)量測定作為腫瘤臨床試驗治療效果的評價方法。3美國FDA及腫瘤藥物咨詢委員會(ODAC)80年代初FDA認(rèn)為抗癌藥物的審批應(yīng)該基于更直接的臨床獲益證據(jù)，如生存期改善、患者生活質(zhì)量提高、身體機能或腫瘤相關(guān)癥狀減輕等。41989年CACA復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌化學(xué)治療基本原則晚期乳腺癌的治療目的是延長患者生存期，緩解患者癥狀，提高生活質(zhì)量12011年ASCO腫瘤治療結(jié)局的技術(shù)評價及腫瘤治療指南在指南發(fā)展及技術(shù)評估上，患者相關(guān)終點（生存期，生活質(zhì)量等）比疾病相關(guān)終點（緩解率等）地位更高。21995年第6頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五主要內(nèi)容MBC治療現(xiàn)狀：延長生存期與生活質(zhì)量并重2優(yōu)化管理：更好的生活質(zhì)量，更長的生存MBC的治療目標(biāo)是延長生存，改善生活質(zhì)量生活質(zhì)量與生存明確相關(guān)，改善生活質(zhì)量有助于延長生存化療藥物的不良事件與生活質(zhì)量評價密切相關(guān)治療方案優(yōu)化不良事件管理更好的生活質(zhì)量與更長的生存1第7頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五化療藥物的不良事件

與患者對生活質(zhì)量的評價密切相關(guān)Chopra2012Barroso-Sousa2013生理身體機能、整體身體健康、生育力疲勞、睡眠質(zhì)量、疼痛、體重增加骨丟失社會家庭角色與關(guān)系感情/性功能自我概念/外貌享樂/休閑被孤立/被拋棄社會支持經(jīng)濟擔(dān)憂/工作心理人際因素不確定的感覺焦慮/抑郁對復(fù)發(fā)的恐懼認(rèn)知/關(guān)注病痛的困擾診斷/治療的困擾情感支持精神疾病的意義宗教信仰超凡脫俗希望、內(nèi)在力量乳腺癌患者生活質(zhì)量化療藥物常見不良事件長期治療可獲得生存獲益，但產(chǎn)生的不良事件會影響患者生活質(zhì)量第8頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五優(yōu)化晚期乳腺癌化療方案選擇

可以減少不良事件發(fā)生率/使不良事件利于管理Chopra,etal.HealthandQualityofLifeOutcomes2012,10:14

Barroso-Sousa,etal.TheBreast22(2013)1009e1018生理身體機能、整體身體健康、生育力疲勞、睡眠質(zhì)量、疼痛、體重增加骨丟失社會心理精神乳腺癌患者生活質(zhì)量優(yōu)化化療藥物選擇減少不良事件發(fā)生率，使其利與管理療效確切耐受性更好不良事件可管理改善生活質(zhì)量，延長患者生存第9頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五主要內(nèi)容MBC治療現(xiàn)狀：延長生存期與生活質(zhì)量并重2優(yōu)化管理：更好的生活質(zhì)量，更長的生存MBC的治療目標(biāo)是延長生存，改善生活質(zhì)量生活質(zhì)量與生存明確相關(guān)，改善生活質(zhì)量有助于延長生存化療藥物的不良事件與生活質(zhì)量評價密切相關(guān)治療方案優(yōu)化不良事件管理更好的生活質(zhì)量與更長的生存1第10頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五指南推薦的晚期乳腺癌優(yōu)選化療藥物及常見不良事件

不良事件范圍各有不同微管抑制劑長春花堿烷化劑蒽環(huán)類靶向藥物抗代謝類拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑紫杉醇多西他賽Nab紫杉醇艾日布林伊沙匹隆長春堿長春瑞濱順鉑環(huán)磷酰胺卡鉑阿霉素表阿霉素曲妥珠單抗拉帕替尼帕妥珠單抗5-FU吉西他濱卡培他濱依托泊苷米托蒽醌主要毒性神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性心臟毒性心臟毒性消化道毒性心臟毒性骨髓抑制骨髓抑制骨髓抑制如輸注期間外滲會引起組織壞死肺毒性凝血疾病繼發(fā)AML超敏反應(yīng)*肺毒性超敏反應(yīng)骨髓抑制肝毒性骨髓抑制骨髓抑制心臟毒性(艾日布林)消化道毒性泌尿系統(tǒng)毒性

(環(huán)磷酰胺)輸注反應(yīng)輸注反應(yīng)腎毒性神經(jīng)毒性輸注反應(yīng)心臟毒性心臟毒性*含溶劑藥物DonovanD.ClinJOncolNurs2013;17Suppl:5-18.NCCNGuidelinesVersion1.2015.BreastCancer.第11頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五卡培他濱在化療藥物中不良事件范圍更安全可控

血液學(xué)毒性更低，乏力、脫發(fā)(影響生活質(zhì)量的主要不良事件)發(fā)生率更低O’ShaughnessyJA,etal.TheOncologist2012;17:476–484

WangYQ,etal.CurrMedResOpin2012;28:1911–9MarcodaCostaDiBonaventura,AmHealthDrugBenefits.

2014Oct;7(7):386-96.變量OR95%CI異質(zhì)性p值研究數(shù)血液學(xué)毒性中性粒細胞減少癥0.340.19-0.59<0.0019中性粒細胞減少伴發(fā)熱0.640.34-1.200.0126血小板減少0.550.29-1.030.9507

貧血0.410.20-0.850.8657白血球減少0.500.32-0.780.1194胃腸道毒性

腹瀉2.351.62-3.420.75710

惡心1.360.84-2.180.40610

嘔吐1.660.82-3.370.7757

便秘1.360.26-7.130.5713其他

無力1.100.73-1.660.5407

乏力0.650.29-1.460.3434

腹痛0.430.09-1.990.3964

口腔炎1.150.25-5.320.0085

脫發(fā)0.590.35-1.010.1424

黏膜炎3.291.52-7.140.2483

手足綜合癥25.1612.27-51.580.83110第12頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五卡培他濱在化療藥物中不良事件范圍更安全可控

血液學(xué)毒性低一項多中心隨機對照研究。研究共納入323名晚期乳腺癌患者，對比卡培他濱單藥間斷給藥，連續(xù)給藥及CMF方案一線治療晚期乳腺癌的療效安全性。結(jié)果顯示X單藥治療OS顯著優(yōu)于傳統(tǒng)CMF方案，同時血液學(xué)不良事件發(fā)生率顯著低于CMF方案。卡培他濱CMF中性粒細胞減少癥中性粒細胞減少性發(fā)熱手足綜合征白細胞減少癥****p<0.001Xvs.CMF

?p=0.004Xvs.CMF

?3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率(%)Xvs.CMF1Xvs.GN2發(fā)生率(%)p=0.001p=0.001p=0.0343/4級中性粒細胞減少中性粒細胞減少性發(fā)熱疲勞手足綜合征希臘腫瘤研究組乳腺癌組2012年發(fā)表的一項多中心，隨機Ⅲ期臨床研究。研究納入148名晚期乳腺癌患者，對比X單藥與GN方案在蒽環(huán)紫杉治療史晚期乳腺癌中的療效和安全性。結(jié)果顯示卡培他濱單藥與GN方案比較，生存獲益相當(dāng)，血液學(xué)不良事件發(fā)生率顯著低于GN組。M.Stockler,etal.JClinOncol2011;29:4498-4504.A.G.Pallis,etal.AnnalsofOncology2012;23:1164–1169第13頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五卡培他濱耐受性更好，不良事件便于管理

不良事件發(fā)生率更低，因不良事件需醫(yī)療干預(yù)的患者更少美國進行的一項回顧性觀察性研究，在22個月的時間里納入411名晚期乳腺癌患者，其中艾日布林90人，卡培他濱144人，吉西他濱81人，長春瑞濱96人；分析旨在對比這四種化療藥物的毒性以及對醫(yī)療資源的使用情況；主要終點為藥物相關(guān)毒性；四個治療組中位治療線數(shù)分別為4線，2線，3線和3線。JOncolPharmPract.2014Mar11.DOI:10.1177/1078155214525369.至少發(fā)生一次不良事件(%)因毒性至少接受過一次醫(yī)療干預(yù)(%)第14頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五卡培他濱治療MBC患者生活質(zhì)量保持長期穩(wěn)定

表現(xiàn)為：療效確切、耐受性好、依從性高MullerV,etal.OncolResTreat2014;37:748–755德國進行的一項非介入性監(jiān)測研究，收集HER-2(-)/(+)患者使用卡培他濱單藥或聯(lián)合化療后的生活質(zhì)量數(shù)據(jù)，n=735，QoL評分為53%，與HFS無關(guān)，ORR=35.1%，DCR=64.4%，中位PFS為6.87(月)，在調(diào)查過程中，生活質(zhì)量保持穩(wěn)定，表明卡培他濱具有良好的依從性，在門診治療中有良好的風(fēng)險收益關(guān)系。一項對735名服用卡培他濱的MBC患者進行的大型調(diào)研第15頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五小結(jié)卡培他濱治療MBC耐受性更好，不良事件更利與管理療效確切、耐受性好，依從性高，生活質(zhì)量長期穩(wěn)定卡培他濱在化療藥物中不良事件范圍相對安全可控乏力、脫發(fā)(影響生活質(zhì)量的主要不良事件)發(fā)生率更低血液學(xué)毒性更低卡培他濱不良事件發(fā)生率低，因不良事件需醫(yī)療干預(yù)的患者更少在化療藥物中，卡培他濱有效改善生活質(zhì)量第16頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五主要內(nèi)容MBC治療現(xiàn)狀：延長生存期與生活質(zhì)量并重2優(yōu)化管理：更好的生活質(zhì)量，更長的生存MBC的治療目標(biāo)是延長生存，改善生活質(zhì)量生活質(zhì)量與生存明確相關(guān)，改善生活質(zhì)量有助于延長生存化療藥物的不良事件與生活質(zhì)量評價密切相關(guān)治療方案優(yōu)化不良事件管理更好的生活質(zhì)量與更長的生存1第17頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五管理不良事件改善生活質(zhì)量延長患者生存432優(yōu)化治療方案：卡培他濱1不良事件管理常見不良事件劑量規(guī)劃與調(diào)整第18頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五卡培他濱最常見不良事件：手足綜合征(HFS)WangYQ,etal.CurrMedResOpin2012;28:1911–9研究3/4級不良事件,%手足綜合癥a腹瀉惡心

乏力

口腔炎三期Stockleretal.(2011)167330Jageretal.(2010)261227NRVahdatetal.(2009)b

194NR2<1二期Kaufmannetal.(2010)841NR1Baselgaetal.(2009)c

135NR1NRa僅三級.b一線治療蒽環(huán)類/紫杉輔助治療后病情發(fā)展迅速的患者c一線治療患者縮寫:AEs,adverseevents;NR,notreported.第19頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五很多抗腫瘤藥物都可發(fā)生手足綜合征

但3級手足綜合征發(fā)生率低3-7JaneL,etal.ClinCancerRes2008;14(1)

:8-13.KuhnJG,etal.AnnPharmacother2001;35:217–227.BlumJ,JoneS,BuzdarA,etal.JClinOncol1999;17:485_93.Al-BatranSE,etal.Oncology2006;70:141–6.O'ShaughnessyJ,etal.JClinOncol.2002Jun15;20(12):2812-23.3級HFS發(fā)生率(%)第20頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五正確認(rèn)識手足綜合征手足綜合癥(HFS)：手掌-足底發(fā)紅感覺異常或化療導(dǎo)致的四肢末端紅斑平均發(fā)生在用藥后的79天，范圍11－360天接受卡培他濱單藥或聯(lián)合治療組，出現(xiàn)HFS的中位時間在7.3個治療周期后卡培他濱單藥治療組中，出現(xiàn)HFS的中位時間則在3.8個治療周期后根據(jù)其嚴(yán)重程度分成1－3級M.JANUSCH,etal.EurJDermatol2006;16(5):494-9.SarahMGressett,etal.JOncolPharmPractice2006;12:131-141.分級臨床表現(xiàn)功能影響1級手掌足跟麻木、瘙癢、無痛性紅斑和腫脹感覺不適，不會影響正?；顒?級手掌足跟疼痛性紅斑和腫脹感覺不適，影響日常生活3級濕性脫屑、潰瘍、水皰和重度疼痛，嚴(yán)重不適，不能工作或日常生活無4級，并不危及患者生命第21頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五手足綜合征不影響療效

發(fā)生手足綜合征的患者PFS與OS顯著更長BlumJL,etal.BreastCancerResTreat(2012)136:777–788手足綜合癥是PFS和OS的預(yù)測因子發(fā)生HFS患者vs.未發(fā)生HFS患者PFS：p<0.0001發(fā)生HFS患者vs.未發(fā)生HFS患者OS：p<0.0001第22頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五發(fā)生手足綜合征的患者治療持續(xù)時間長德國非干預(yù)性研究FigueiredoJuniorAG,ForonesNM,ArqGastroenterol.2014Jul-Sep;51(3):186-91.第23頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五手足綜合征易于管理

67％的患者通過劑量調(diào)整可恢復(fù)到0-1級手足綜合癥Cassidy,etal.AnnOncol.2002

;13

:566-575.需要卡培他濱調(diào)整劑量的2-3級的手足綜合癥患者第24頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五手足綜合征易于管理

通過簡單的支持性的措施，也可以有效預(yù)防及緩解Mrozek-OrlowskiME,etal.OncologyNursingForum.1999;26(4):753-762.LassereY,etal.EurJOncolNurs.2004;8:S31-S40.避免穿過緊的鞋子避免反復(fù)揉搓手足局部經(jīng)常應(yīng)用適量的香脂，潤滑乳液，或其他含有乳液的羊毛脂等潤滑劑預(yù)防將手足浸入冷水中避免四肢暴露于有熱度和壓力的環(huán)境中，避免摩擦皮膚對于疼痛部位的皮膚采用軟墊加用保護加強局部傷口護理，如出現(xiàn)水泡或潰瘍及時咨詢皮膚科醫(yī)師以便及時處理緩解第25頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五管理不良事件改善生活質(zhì)量延長患者生存432優(yōu)化治療方案：卡培他濱1不良事件管理常見不良事件劑量規(guī)劃與調(diào)整第26頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五不良事件管理：劑量調(diào)整方案NCIC不良事件分級治療過程中下一療程劑量調(diào)整(%起始劑量)1級維持原劑量維持原劑量2級第一次出現(xiàn)暫停用藥，直至恢復(fù)到0-1級100%第二次出現(xiàn)暫停用藥，直至恢復(fù)到0-1級75%第三次出現(xiàn)暫停用藥，直至恢復(fù)到0-1級50%第四次出現(xiàn)永久中止治療3級

第一次出現(xiàn)暫停用藥，直至恢復(fù)到0-1級75%第二次出現(xiàn)暫停用藥，直至恢復(fù)到0-1級50%第三次出現(xiàn)永久中止治療

4級

第一次出現(xiàn)永久中止治療或若醫(yī)師認(rèn)為繼續(xù)治療對患者最有利則暫停用藥，直至緩解到0-1級后繼續(xù)治療50%卡培他濱?中文說明書,2011年9月14日修改根據(jù)不良事件級別及發(fā)生次數(shù)調(diào)整劑量方案第27頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五卡培他濱初始劑量減至825mg/m2bid

療效劣于1250mg/m2bidPFS(無進展生存期)OS(總生存期)標(biāo)準(zhǔn)劑量組低劑量組HRmPFS7.9月5.8月1.16(0.95-1.43)評估概率評估概率時間(月)時間(月)標(biāo)準(zhǔn)劑量組低劑量組HRmOS16.4月15.1月1.16(0.9-1.49)HR上限1.43>1.35*HR上限1.49>1.35**研究設(shè)置的非劣效性界限為HR1.35，低劑量vs.標(biāo)準(zhǔn)劑量開放性，多中心，多民族，Ⅱ期非劣效性隨機對照研究，n=470，研究主要終點是證實降低卡培他濱劑量后XT方案與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比PFS的非劣效性。A.U.Buzdar,etal.AnnalsofOncology2012;23(3):589-597.卡培他濱1250mg/m2bid卡培他濱825mg/m2bid希羅達?初始劑量減少到825mg/m2bid的PFS和OS劣于標(biāo)準(zhǔn)劑量1250mg/m2bid研究未能證實希羅達?減量后XT方案與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比的非劣效性第28頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五卡培他濱初始劑量

1000-1250mg/m2bid療效佳B.T.Hennessy,etal.AnnalsofOncology2005;16:1289-1296.患者比例(%)回顧性分析，納入105名晚期乳腺癌患者根據(jù)卡培他濱?初始劑量分為三組探討卡培他濱單藥的療效。研究中按說明書劑量及臨床最常見劑量分組，即2500，2250，2000mg/m2/d

(100%，90%，80%說明書劑量)。研究中按卡培他濱?說明書及臨床最常見劑量分為3組，即2500,2250,2000mg/m2/d，研究的平均初始劑量為2220mg/m2/d。結(jié)果顯示三個治療組均有較好的療效且相互間無顯著差異。第29頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五對于無法耐受初始劑量的患者

通過減量可改善不良事件，且不增加疾病進展風(fēng)險腹瀉2級腹瀉3級腹瀉4級手足綜合征2級手足綜合征3級口腔炎2級口腔炎3級患者(%)改善穩(wěn)定進展研究初始劑量：卡培他濱?1,255mg/m2bid,d1-14,q3w27%患者減量至卡培他濱?初始劑量的75%，11%患者減量至50%，6%患者需要2次減量已發(fā)生的不良事件在卡培他濱?減量后，基本上都得到了改善減量的患者與未減量患者比較，未增加疾病進展風(fēng)險(HR1.02;p=0.935)RobertL,etal.ClinicalBreastCancer2011;11:349-356.析因分析，162名紫杉類治療史的晚期乳腺癌患者接受卡培他濱單藥治療第30頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五指南推薦的藥物標(biāo)準(zhǔn)劑量是基于臨床研究的療效和安全性數(shù)據(jù)

所以，不可隨意降低初始劑量卡培他濱單藥：

1000~1250mg/m2pobidd1~14，21天為一個周期XT方案：多西他賽75mg/m2IVd1，21天為一個周期卡培他濱950mg/m2pobidd1~14，21天為一個周期2014年NCCN指南推薦卡培他濱單藥初始用藥劑量11.NCCN乳腺癌指南.Ver.12014.3.中華醫(yī)學(xué)雜志2011;91(2):73-75.《復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌化學(xué)治療基本原則》3指南推薦標(biāo)準(zhǔn)的藥物劑量，是基于臨床研究的有效性和安全性數(shù)據(jù)，所以專家組建議應(yīng)該選擇標(biāo)準(zhǔn)的藥物劑量，而不要隨意降低開始使用劑量。第31頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五小結(jié)卡培他濱常見不良事件易于管理卡培他濱最常見的不良事件是HFS2/3手足綜合征可通過減量恢復(fù)手足綜合征不影響療效，發(fā)生手足綜合征的患者PFS與OS顯著更長劑量規(guī)劃與調(diào)整卡培他濱初