臨床試驗(yàn)的課件

第四章診斷試驗(yàn)的研究與評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)：不僅包括各種實(shí)驗(yàn)室檢查，也包括病史體檢所獲得的臨床資料，X線、放射性核素、超聲診斷以及各種公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。第一節(jié)對(duì)診斷試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)的重要性一、對(duì)診斷試驗(yàn)進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)能正確認(rèn)識(shí)該診斷試驗(yàn)的臨床應(yīng)用價(jià)值二、科學(xué)地評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)是臨床醫(yī)師選擇診斷試驗(yàn)的基礎(chǔ)1、診斷疾??；排除或肯定診斷

2、篩檢無癥狀的病人:疾病為重大社會(huì)問題，早期發(fā)現(xiàn)改善預(yù)后（超前期）；效益高于成本3、疾病的隨訪4、判斷疾病的嚴(yán)重性5、估計(jì)疾病的臨床過程及其預(yù)后6、估計(jì)對(duì)治療的反應(yīng)7、測(cè)定目前對(duì)治療的實(shí)際反應(yīng)

一、標(biāo)準(zhǔn)診斷方法的確定----“金標(biāo)準(zhǔn)”，選擇不當(dāng)影響對(duì)診斷試驗(yàn)的正確評(píng)價(jià)。二、研究對(duì)象的選擇—代表試驗(yàn)檢查對(duì)象的總體。被試驗(yàn)的對(duì)象應(yīng)是同期進(jìn)入試驗(yàn)的連續(xù)樣本或是按比例抽樣的樣本，不能由研究者隨意選擇，否則會(huì)出現(xiàn)選擇偏倚，影響試驗(yàn)的真實(shí)性。三、樣本大小的計(jì)算：1、對(duì)試驗(yàn)靈敏度的要求。疾病篩查要求靈敏度高2、對(duì)試驗(yàn)特異度的要求。肯定診斷的試驗(yàn)要求特異度高3、允許誤差，一般取總體率100（1-α）%可信區(qū)間寬度的一半。四、列出評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)的四格表，計(jì)算各項(xiàng)診斷性試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)的四格表標(biāo)準(zhǔn)診斷方法病例組對(duì)照組合計(jì)診斷性試驗(yàn)+真陽性ab假陽性a+b-假陰性cd真陰性c+d合計(jì)a+cb+dN計(jì)算公式：靈敏度=a/(a+c)特異度=d/(b+d)

真實(shí)性=(a+d)/N患病率=(a+c)/N

陽性預(yù)測(cè)值=a/(a+b)陰性預(yù)測(cè)值=d/(c+d)

陽性似然比=[a/(a+c)]/[b/(b+d)]

陰性似然比=[c/(a+c)]/[d/(b+d)]第三節(jié)診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)的指標(biāo)和意義評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)的臨床價(jià)值：真實(shí)性、實(shí)用性、精確性

一、靈敏度和特異度

靈敏度(SN)：標(biāo)準(zhǔn)診斷法確診有病的病例組中經(jīng)診斷試驗(yàn)查出陽性人數(shù)的比例，余下的為假陰性患者。SN=1-假陰性率（漏診率）

特異度(SP)：標(biāo)準(zhǔn)診斷法確診無病的對(duì)照組中經(jīng)診斷試驗(yàn)查出陰性結(jié)果人數(shù)的比例，余下的為假陽性人數(shù)。SP=1-假陽性率（誤診率）靈敏度與特異度一般呈反比關(guān)系，選擇臨界點(diǎn)即決定診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)究竟取高靈敏度或特異度，必須考慮假陽性和假陰性造成的后果，通常采用折中選值以減少過多的假陽性和假陰性。高SN試驗(yàn)適用于：1、疾病嚴(yán)重但可治，早期診斷有益于病人，漏診后果嚴(yán)重2、有幾個(gè)診斷假設(shè)，為排除某病診斷3、篩檢無癥狀病人而該病的發(fā)病率又較低，結(jié)果陰性時(shí)高SN試驗(yàn)臨床價(jià)值最大高SP試驗(yàn)適用于：1、假陽性結(jié)果會(huì)導(dǎo)致病人精神和肉體上嚴(yán)重危害時(shí)2、要肯定診斷時(shí)，高SP試驗(yàn)陽性結(jié)果臨床價(jià)值最大預(yù)測(cè)值的高低并不完全取決于試驗(yàn)本身，在很大程度上取決于患病率的高低。越是靈敏的試驗(yàn)，陰性預(yù)測(cè)值越高；特異度越高的試驗(yàn)，陽性預(yù)測(cè)值越高；但患病率對(duì)預(yù)測(cè)值的影響要比SN和SP更為重要。由于受患病率的影響，即使試驗(yàn)的特異度很高，當(dāng)用于患病率很低的人群時(shí)，仍會(huì)出現(xiàn)大量假陽性病人；同樣，一種靈敏度非常高的試驗(yàn)，當(dāng)用于患病率很高的人群，仍會(huì)出現(xiàn)大量假陰性病人三、受試者工作特性曲線（ROC曲線)用真陽性率和假陽性率作圖所得出的曲線，表示靈敏度和特異度之間的相互關(guān)系。ROC曲線常被用來決定最佳臨界點(diǎn)。ROC曲線是一種全面、準(zhǔn)確評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)非常有效的方法，并可以比較兩種或多種診斷試驗(yàn)的診斷價(jià)值，可通過計(jì)算ROC曲線下的面積（AUCROC）來比較幾種診斷試驗(yàn)的診斷效率。AUCROC越大，越接近1.0，診斷的真實(shí)度越高，AUCROC越接近0.5，則診斷的真實(shí)度越差。四、似然比(likelihoodratio,LR)反映診斷試驗(yàn)真實(shí)性的一個(gè)指標(biāo)，可同時(shí)反映靈敏度和特異度的復(fù)合指標(biāo)，即有病者得出某一試驗(yàn)結(jié)果的概率與無病者得出這一概率可能性的比值。似然比非常穩(wěn)定，比靈敏度和特異度更穩(wěn)定，更不受患病率的影響。不足之處是比而不是率，應(yīng)用時(shí)需要換算。試驗(yàn)陽性結(jié)果的似然比為真陽性率與假陽性率之比陰性結(jié)果的似然比為假陰性率與真陰性率之比

似然比的含義是試驗(yàn)的結(jié)果使驗(yàn)前概率提高或降低的多少，根據(jù)試驗(yàn)前病人的患病率（驗(yàn)前概率）和某項(xiàng)試驗(yàn)后得出的似然比計(jì)算出驗(yàn)后概率。驗(yàn)前比=驗(yàn)前概率/(1-驗(yàn)前概率)驗(yàn)后比=驗(yàn)前比x似然比驗(yàn)后概率=驗(yàn)后比/(1-驗(yàn)后比)似然比為1，表示驗(yàn)前與驗(yàn)后概率相同，沒必要做此試驗(yàn)。似然比>1，表示在做試驗(yàn)后，患該病的可能性增大。似然比<1，表示患病可能性小。臨床實(shí)踐中得到的粗略原則：1、似然比>10或<0.1使驗(yàn)前概率到驗(yàn)后概率發(fā)生決定性變化，基本可確定或排除診斷2、似然比5～10或0.1～0.2驗(yàn)前概率向驗(yàn)后概率發(fā)生中等度變化3、似然比2～5或0.2～0.5使患病率在試驗(yàn)前后發(fā)生較小程度的變化4、似然比1～2或0.5～1使患病率基本不發(fā)生變化似然比的應(yīng)用步驟：1、從文獻(xiàn)中找出某一癥狀或體癥的似然比或找出不同診斷水平的似然比及聯(lián)合診斷的似然比。2、確定其可行性和診斷試驗(yàn)在理論上的結(jié)果。3、估計(jì)病人的驗(yàn)前概率，應(yīng)用公式及似然比計(jì)算出第一個(gè)診斷試驗(yàn)后的驗(yàn)后概率。4、第一診斷試驗(yàn)后的驗(yàn)后概率（或驗(yàn)后比）為下一項(xiàng)診斷試驗(yàn)的驗(yàn)前概率，重復(fù)上述過程即可得到最后的診斷。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果呈連續(xù)變量時(shí)，靈敏度和特異度并不是表示診斷試驗(yàn)特征最好的方法，此時(shí)應(yīng)用似然比較科學(xué)，能夠全面描述診斷試驗(yàn)的特征，應(yīng)計(jì)算不同區(qū)間的似然比。用一個(gè)以上試驗(yàn)計(jì)算疾病概率時(shí)，如兩個(gè)試驗(yàn)是互相獨(dú)立的，可用以下公式綜合：驗(yàn)后比=驗(yàn)前比xLR1xLR2第四節(jié)提高診斷試驗(yàn)效率的方法一、選擇患病率高的人群（高危人群）應(yīng)用診斷試驗(yàn)二、采用聯(lián)合試驗(yàn)1、平行試驗(yàn)：同時(shí)做幾個(gè)試驗(yàn)，只要有一個(gè)陽性，即有患病依據(jù)。2、系列試驗(yàn)：依次相繼的試驗(yàn)，所有試驗(yàn)皆陽性才能作出診斷。平行試驗(yàn)提高靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值系列試驗(yàn)提高特異度和陽性預(yù)測(cè)值平行試驗(yàn)適用情況：1、住院、急診病人或外地門診病人復(fù)診有困難時(shí)，急需迅速作出診斷。2、需要一種很靈敏的試驗(yàn)，但手中只有兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上不太靈敏的試驗(yàn)，組合成平行試驗(yàn)特別有用。3、較單項(xiàng)試驗(yàn)提高了靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值使疾病漏診減少，但降低特異度和陽性預(yù)測(cè)值，故可能作出假陽性診斷。系列試驗(yàn)適用情況：1、不需迅速作出診斷，但需增加診斷的正確性。2、當(dāng)某些試驗(yàn)昂貴且有危險(xiǎn)時(shí)，較簡(jiǎn)單安全的試驗(yàn)可先做，一旦提示該病可能存在時(shí)才使用這些試驗(yàn)。3、當(dāng)單項(xiàng)試驗(yàn)特異度不高時(shí)，系列試驗(yàn)特別有用。4、系列試驗(yàn)提高特異度和陽性預(yù)測(cè)值，但降低靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值，試驗(yàn)陽性表明患病更為可信，但增加漏診的危險(xiǎn)性。5、先后使用兩種試驗(yàn)診斷疾病，如其余條件均相同，應(yīng)首先使用特異度高的試驗(yàn)使較少的病人需要接受第二種試驗(yàn)，特別是該項(xiàng)試驗(yàn)花費(fèi)少而又無危險(xiǎn)性時(shí)，更應(yīng)首先使用。聯(lián)合靈敏度和特異度的計(jì)算方法：（1）系列試驗(yàn)（2）平行試驗(yàn)第五節(jié)疾病早期診斷一、疾病早期診斷的意義早期診斷是指臨床出現(xiàn)癥狀之前的診斷，為臨床前期診斷，列入二級(jí)預(yù)防的范疇。早期診斷的五種形式：1、篩檢：通過某些診斷試驗(yàn)從一般人群中將病人篩檢出來。多相性篩檢。2、定期健康檢查：在特定人群中篩檢，也可在高危人群中定期檢查。3、醫(yī)院常規(guī)檢查4、病例搜索：臨床醫(yī)師在臨床實(shí)踐過程中早期發(fā)現(xiàn)病人的手段。5、病人自我檢查決定是否值得篩檢的條件：1、該病必須有足夠的超前期（通過篩檢發(fā)現(xiàn)疾病與病人有癥狀就醫(yī)被診斷出來的間隔時(shí)間）。2、該疾病有一定嚴(yán)重性，早期診斷可以有效治療。3、要選用靈敏度高，方法簡(jiǎn)便，篩檢效益高于成本的篩檢試驗(yàn)。二、用于篩檢的診斷試驗(yàn)診斷篩查試驗(yàn)的特點(diǎn)：1、靈敏度和特異度較高2、試驗(yàn)方法必須簡(jiǎn)便、快速和價(jià)廉3、試驗(yàn)方法很安全4、采用的篩檢試驗(yàn)必須為患者所接受，依從率高三、篩查和早期診斷試驗(yàn)有效性的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)1、是否有臨床RCT證據(jù)證明早期診斷的確改善了生存期或生命質(zhì)量2、病人如果被早期診斷，是否愿意依從治療3、應(yīng)當(dāng)有在不同人群和不同的篩查措施間進(jìn)行比較4、是否有能力和足夠的資源進(jìn)行這項(xiàng)篩查第六節(jié)診斷試驗(yàn)正常參考值的確立方法一、正常參考值的概念指正常人解剖、生理、生化等各種數(shù)據(jù)的波動(dòng)范圍。二、確定正常參考值的基本方法1、均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差法：數(shù)據(jù)頻數(shù)呈正態(tài)分布2、百分位數(shù)法：不顧慮數(shù)據(jù)的分布問題3、應(yīng)用ROC曲線制訂正常參考值4、從治療實(shí)際出發(fā)制訂正常值三、影響正常參考值的各種因素1、研究對(duì)象的選擇：根據(jù)研究目的；保證研究對(duì)象同質(zhì)性；有代表性—隨機(jī)抽樣原則2、研究對(duì)象的生理因素和環(huán)境因素3、技術(shù)操作和儀器設(shè)備因素的影響4、統(tǒng)計(jì)處理問題：要有一定的樣本量，嚴(yán)格控制系統(tǒng)誤差和隨機(jī)誤差第七節(jié)診斷試驗(yàn)研究中常見的偏倚一、工作偏倚工作偏倚的糾正方法：有誤差的靈敏度=a/a+c糾正的靈敏度=(a