氟喹諾酮類藥物的合理使用

氟喹諾酮類藥物的合理使用第1頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物的選擇選擇哪種抗菌藥物

感染部位的常見病原學(xué)能夠覆蓋病原體的抗菌藥物

優(yōu)化藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)（PK/PD）考慮病人生理和病理生理狀態(tài)

高齡/兒童/孕婦/哺乳腎功能不全/肝功能不全/聯(lián)合肝腎功能不全

其它因素

殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程

第2頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物的選擇抗菌譜

通讀藥物說明書和相關(guān)資料組織穿透性抗菌藥物的特性脂溶性/分子量組織特性（血運/炎癥）急性感染/慢性感染細胞內(nèi)病原體體內(nèi)特殊生理屏障-血腦屏障、血胰屏障、胎盤屏障等耐藥性

參考代表性資料/依靠當(dāng)?shù)刭Y料安全性

藥物本身/制劑/工藝/雜質(zhì)費用/效益

失敗或副作用致再治療費用更高第3頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物的分類依據(jù)抗菌作用與血藥濃度或作用時間的相關(guān)性，可分為：濃度依賴性藥物氨基糖苷類、FQNs、酮內(nèi)酯類(泰利霉素)、兩性霉素B殺菌作用取決于峰濃度，與作用時間關(guān)系不密切?？赏ㄟ^提高Cmax(不超過最低毒性劑量)來提高臨床療效。評價參數(shù)：AUC24h/MIC(AUIC)，Cmax/MIC，SBA，F(xiàn)BA

*SBA和FBA指給藥后可以殺滅99.9%細菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)。它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)

研究表明,對于細菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細胞減少伴發(fā)熱等嚴重感染，峰值SBA應(yīng)大于8，臨床治療方有效。FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設(shè)計給藥方案的參考依據(jù)。氨基糖苷類和氟喹諾酮類的Cmax/MIC達到8-10，對G-桿菌的AUC24h/MIC＞125，對G+球菌＞30。第4頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物的分類時間依賴性藥物β-內(nèi)酰胺類、紅霉素、林可霉素類、磺胺類抗菌作用與和細菌接觸時間密切相關(guān)，而與峰濃度關(guān)系較小（殺菌活性的飽和狀態(tài)通常產(chǎn)生于4-5倍最低抑菌濃度處）評價參數(shù)：T＞MIC，AUC＞MICT＞MIC大于給藥間隔時間的50%第5頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物的分類時間依賴性且抗菌活性持續(xù)時間(如PAE或T1/2)較長的藥物阿奇霉素、鏈陽霉素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥評價參數(shù)：AUC/MIC，T＞MIC，T1/2β，PAE第6頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五藥動學(xué)和藥效學(xué)相關(guān)性模式王睿,氟喹諾酮類PK/PD的研究進展.中國新藥雜志,2002,11（11）:884-887第7頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五喹諾酮的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)第8頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五氟喹諾酮類藥物的特點抗菌譜廣繁殖期殺菌劑與其他類抗菌藥無交叉耐藥良好的組織滲透性給藥方便第9頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五喹諾酮的分代國際分代國內(nèi)分代代表藥物代表結(jié)構(gòu)11/2萘啶酸,吡哌酸2a3諾氟沙星,環(huán)丙沙星,氧氟沙星,左氧氟沙星2b司帕沙星,格帕沙星3a4加替沙星,曲伐沙星,莫西沙星3b吉米沙星45garenoxacin第10頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五第四代:莫西沙星

加替沙星

西他沙星

吉米沙星第三代:格帕沙星(第二組)左氧氟沙星

司帕沙星第三代:氧氟沙星(第一組)諾氟沙星

環(huán)丙沙星第二代:吡哌酸第一代:萘啶酸腸桿菌銅綠假單胞菌非典型菌陽性菌厭氧菌喹諾酮類的抗菌譜和適用范圍泌尿道感染全身感染第11頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五喹諾酮的特點和副作用分代特點副作用Ⅰ僅用于泌尿系統(tǒng)感染ⅡaG-作用強，G+作用有限環(huán)丙對銅綠假單胞作用最強典型喹諾酮副作用Ⅱb增強G+作用，銅綠假單胞作用減弱光毒性和QT間期延長明顯Ⅲa增強G+作用，增強厭氧菌和非典型致病菌作用無CYP450抑制Ⅲb明顯增強G+作用無光毒性低CNS毒性Ⅳ無氟,抗陽性菌作用強副作用降低?BallP.JAC2000;46:17-24第12頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五FQNs的抗菌作用機制抑制細菌的DNA拓樸異構(gòu)酶(Ⅱ和Ⅳ)，從而影響細菌DNA的復(fù)制。通過與細菌DNA、DNA回旋酶或拓撲異構(gòu)酶Ⅳ發(fā)生交互作用形成三元復(fù)合物，誘導(dǎo)DNA回旋酶和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ發(fā)生構(gòu)型改變，從而導(dǎo)致這種酶對DNA不能發(fā)揮正常的功能，最后導(dǎo)致DNA降解及菌體死亡。拓樸異構(gòu)酶Ⅱ(DNA回旋酶)：主要影響DNA合成過程中切口封閉功能，而阻礙細菌DNA合成。在G-菌中喹諾酮主要抑制DNA回旋酶。拓撲異構(gòu)酶Ⅳ：負責(zé)將子代的DNA解環(huán)連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復(fù)制。在G+菌中喹諾酮類主要影響拓撲異構(gòu)酶Ⅳ。第13頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五FQNs的抗菌譜及抗菌活性革蘭陽性球菌：有一定的抗菌活性革蘭陰性桿菌：殺菌劑對肺炎克雷伯菌、產(chǎn)氣桿菌、陰溝腸桿菌、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、枸櫞酸桿菌屬、沙雷菌屬等腸桿菌科細菌，流感桿菌敏感。對不動桿菌屬和假單胞菌屬的抗菌作用比對腸桿菌科細菌的抗菌活性差。體外實驗中，環(huán)丙沙星對革蘭陰性桿菌的抗菌活性最高，左氧氟沙星、氧氟沙星和氟羅沙星次之，諾氟沙星、依諾沙星和培氟沙星較差。第14頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五FQNs的抗菌譜及抗菌活性分支桿菌司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和環(huán)丙沙星對結(jié)核分枝桿菌和其他分枝桿菌具有一定的抗菌作用，可作為二線抗結(jié)核藥物。左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗結(jié)核活性和更高的生物利用度，其強度是氧氟沙星的2倍，臨床藥理顯示，該藥對巨噬細胞內(nèi)外的結(jié)核菌有很好的殺菌作用。支原體、衣原體對沙眼衣原體、肺炎支原體、解脲支原體和人型支原體等病原微生物有一定的抑制或殺滅作用。嗜肺軍團菌第15頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五幾種FQNs的抗結(jié)核活性比較藥物MIC(μg/ml)MIC50(μg/ml)MIC90(μg/ml)MBC(μg/ml)環(huán)丙沙星0.5—20.5—20.5—41—2氧氟沙星0.5—20.5—1.30.5—41—2左氧氟沙星0.25—0.50.25—0.51.00.5—1司帕沙星0.12—0.50.250.5-第16頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五適應(yīng)癥范圍泌尿生殖系統(tǒng)感染呼吸系統(tǒng)感染傷寒、副傷寒腸道感染腹腔、膽道、盆腔感染皮膚軟組織感染第17頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五FNQs的臨床應(yīng)用首選：銅綠假單胞菌所致尿路感染：環(huán)丙沙星細菌性前列腺炎：前列腺濃度可達血濃度的0.5-3倍細菌性腸道感染腸桿菌科或銅綠假單胞菌所致骨/關(guān)節(jié)感染：骨組織濃度可達血濃度的0.3-2倍傷寒沙門菌：成人患者炭疽芽孢桿菌可選：腸桿菌科或非發(fā)酵革蘭陰性菌敗血癥：FNQs血藥濃度不高不宜選用：腦膜炎及顱內(nèi)感染：要求最大治療劑量，容易發(fā)生ADR感染性心內(nèi)膜炎：心臟毒性第18頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五FNQs的臨床應(yīng)用—呼吸系統(tǒng)感染CAP不建議將呼吸FNQs作為一線用藥,可用于二代頭孢、青霉素類藥物過敏或耐藥的感染。2007年IDSA/ATS成人CAP指南：有基礎(chǔ)疾病或最近使用過抗生素、大環(huán)內(nèi)酯耐藥肺鏈感染率較高地區(qū)：單用呼吸FNQs或新大環(huán)內(nèi)酯＋β-內(nèi)酰胺類。HAP無MDR危險因素早發(fā)性HAP初始經(jīng)驗治療：可選呼吸FNQs或環(huán)丙沙星有MDR危險因素晚發(fā)性HAP初始經(jīng)驗治療：抗銅綠假單胞菌活性的FNQs(聯(lián)合用藥)，如環(huán)丙沙星，左氧氟沙星；嗜肺軍團菌感染；嗜麥芽窄食單胞菌感染。

第19頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五FNQs的臨床應(yīng)用—圍手術(shù)期預(yù)防感染《關(guān)于進一步加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知》衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2008〕48號，2008年3月24日除泌尿系統(tǒng)外，不得作為其他系統(tǒng)的外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。泌尿外科手術(shù)推薦預(yù)防藥物：第二代頭孢，環(huán)丙沙星?！蛾P(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號，2009年3月24日嚴格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。泌尿外科手術(shù)推薦預(yù)防藥物：第一、二代頭孢，環(huán)丙沙星。美國感染病學(xué)會公布預(yù)防手術(shù)感染指南(2004）氟喹諾酮類可適用的手術(shù)：經(jīng)腹或陰道子宮切除術(shù)，結(jié)腸手術(shù)。不推薦：心胸和血管手術(shù)；髖或膝關(guān)節(jié)成形術(shù)。氟喹諾酮類須在術(shù)前120分鐘內(nèi)開始滴注第一劑。

第20頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五FNQs的體內(nèi)過程(1)吸收口服與靜脈給藥幾乎等效：除諾氟沙星、環(huán)丙沙星外，大部分藥物的口服生物利用度達80%-95%大多數(shù)FNQs蛋白結(jié)合率約20%-40%分布分布容積大于2L/kg：在肺、肝、腎、膀胱、前列腺、卵巢、輸卵管和子宮內(nèi)膜的藥物濃度高于血藥濃度能集中在人肺泡巨噬細胞和多形核白細胞中骨組織：骨組織濃度可達血濃度的0.3-2倍前列腺：可達血濃度的0.5-3倍腦脊液：腦膜炎癥時可達抑菌或殺菌濃度胎兒循環(huán)：透過血-胎盤屏障較多，胎兒血濃度可達母體血濃度的50%-100%漿膜腔和關(guān)節(jié)腔第21頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五FNQs的體內(nèi)過程(2)代謝經(jīng)肝臟細胞色素P450系統(tǒng)氧化

排泄大多數(shù)FNQs有45%-65%以原形從尿中排出某些代謝物進入腸肝循環(huán)，通過糞便排出清除半衰期短清除半衰期：諾氟沙星、依諾沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等，T1/2約3-5h長清除半衰期：司帕沙星(17h)、加替沙星(7-14h)、莫西沙星(12h)等第22頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五藥物單次口服Cmaxmg/LTmax(h)T1/2(h)AUCmg·h/L生物利用度(%)蛋白結(jié)合率(%)尿回收(%)氧氟沙星400mg5.850.645.035.0902080環(huán)丙沙星500mg2.561.254.012.07036.740左氟沙星200mg2.690.926.2419.31003280加替沙星400mg4.11.47.833.5962682莫西沙星400mg3.12.51236914025吉米沙星320mg1.481.86.659.309056.935幾種FNQs的藥代動力學(xué)參數(shù)第23頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五FNQs耐藥性發(fā)生機制(1)

染色體基因突變靶酶(細菌DNA回旋酶)結(jié)構(gòu)改變

細菌的DNA回旋酶是喹諾酮類的靶位，細菌的gyrA亞單位的改變可引起酶構(gòu)空間位障，阻止喹諾酮類進入喹諾酮類作用區(qū)或引起物理化學(xué)變化，干擾喹諾酮類―酶―DNA的相互作用。

DNA回旋酶基因突變通常產(chǎn)生低度耐藥性，高水平耐藥是由DNA回旋酶和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ同時發(fā)生變異造成的。第24頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五FNQs耐藥性發(fā)生機制(2)

染色體基因突變胞漿膜通透性降低，對藥物攝取量減少

喹諾酮類依靠革蘭陰性菌的外膜蛋白(孔蛋白)和脂多糖的擴散作用進入細菌體內(nèi)，外膜蛋白和脂多糖的變異可使細菌攝取藥物的量減少而導(dǎo)致耐藥。一般引起低度耐藥。第25頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五FNQs耐藥性發(fā)生機制(3)

染色體基因突變主動排出系統(tǒng)加強，促抗菌藥外排

細菌存在能泵出喹諾酮類藥物的外排系統(tǒng)，降低菌體內(nèi)藥物的濃度而出現(xiàn)耐藥。這種機制是形成細菌多重耐藥的主要原因。第26頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五FNQs耐藥性發(fā)生機制(3)

質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥耐藥質(zhì)粒上基因編碼的產(chǎn)物可保護細菌DNA回旋酶免受FNQs的抑制對拓撲異構(gòu)酶Ⅳ的保護作用不明顯某些致突變質(zhì)?？墒辜毦旧w突變率增高第27頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五FNQs的耐藥形勢衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)對大腸埃希菌的耐藥率監(jiān)測：時間醫(yī)院數(shù)

環(huán)丙沙星左氧氟沙星莫西沙星2002-2003年-59.6%51.5%39.6%2004-2005年20家64.9%56.7%55.7%2006-2007年84家71.3%*67.2%*-*個別省市對環(huán)丙沙星的耐藥率高于80%，對左氧氟沙星的耐藥率接近80%。第28頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五2009年我院臨床常見G+菌的FNQs耐藥率:藥物金黃色葡萄球菌(275)表皮葡萄球菌(98)溶血葡萄球菌(33)無乳鏈球菌(26)糞腸球菌(68)環(huán)丙沙星17.2%(192)50.7%(67)72.7%(22)0.0%(11)30.9%(55)左氧氟沙星13.6%(221)22.9%(83)41.7%(24)12.5%(16)19.4%(62)*抗菌藥的應(yīng)用和痰送檢的延遲明顯降低肺炎鏈球菌的分離率。FNQs的耐藥形勢第29頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五2009年我院臨床常見G-菌的FNQs耐藥率:藥物發(fā)酵G-菌非發(fā)酵G-菌大腸埃希菌(740)肺炎克雷伯菌(576)奇異變形桿菌(47)粘質(zhì)沙雷菌(44)沙門氏菌(14)銅綠假單胞菌(535)鮑曼不動桿菌(547)嗜麥芽窄食單胞菌(51)環(huán)丙沙星56.2%(644)14.1%(510)47.8%(46)5.1%(39)14.3%(14)34.2%(500)70.9%(499)36.7%(49)左氧氟沙星53.8%(740)12.3%(576)38.3%(47)0.0%(44)0.0%(14)33.6%(535)48.6%(547)20.0%(50)FNQs的耐藥形勢第30頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五2009年我院臨床支原體的FNQs耐藥率藥物解脲支原體(218)人型支原體(155)環(huán)丙沙星82.4%(136)96.4%(83)氧氟沙星47.2%(218)79.9%(154)左氧氟沙星12.3%(81)45.8%(72)FNQs的耐藥形勢第31頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五防止FNQs耐藥性的發(fā)展臨床用藥應(yīng)有明確的應(yīng)用指征，不應(yīng)用于輕微感染者和沒有希望獲得治療效果的感染者。用藥前盡可能分離出病原菌，并做藥敏試驗，減少無根據(jù)預(yù)防用藥。正規(guī)治療72h后，如癥狀、體征及實驗室檢查均無好轉(zhuǎn)或者有加重者，可考慮換藥。掌握合適的劑量與療程，不將本類藥物作為局部外用藥，防止誘發(fā)耐藥性。第32頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物臨床應(yīng)用預(yù)警干預(yù)措施——《關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號對主要目標細菌耐藥率超過30%的抗菌藥物，應(yīng)及時將預(yù)警信息通報本機構(gòu)醫(yī)務(wù)人員。對主要目標細菌耐藥率超過40%的抗菌藥物，應(yīng)慎重經(jīng)驗用藥。對主要目標細菌耐藥率超過50%的抗菌藥物，應(yīng)參照藥敏試驗結(jié)果選用。對主要目標細菌耐藥率超過75%的抗菌藥物，應(yīng)暫停該類抗菌藥物的臨床應(yīng)用，根據(jù)追蹤細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，再決定是否恢復(fù)其臨床應(yīng)用。

第33頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五藥物不良反應(yīng)（ADR）胃腸道反應(yīng)肝毒性中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)皮膚及光敏毒性關(guān)節(jié)病變肌腱炎心血管毒性致血糖改變過敏反應(yīng)血液系統(tǒng)毒性腎毒性其他第34頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR機制：分子結(jié)構(gòu)含氟，具有一定脂溶性，能透過血腦屏障進入腦組織，增加中樞細胞內(nèi)滲透壓，使神經(jīng)細胞水腫，導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高。阻斷抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)與受體結(jié)合，產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮。其他途徑：N-甲基-D-門冬酰腺苷受體激活;興奮性氨基酸受體激活。表現(xiàn)：發(fā)生率17%。輕—中度：頭昏\頭痛、眩暈、失眠、視覺異常（長期大量用藥可致白內(nèi)障、視力喪失、色覺障礙），震顫。重度—神志異常、幻覺、抽搐/驚厥。第35頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR相關(guān)性：與劑量，基礎(chǔ)性疾病，性別，年齡(45歲以下)有關(guān)。與7位側(cè)鏈結(jié)構(gòu)有關(guān)。進餐后和睡覺前服藥可明顯降低眩暈和頭痛的發(fā)生率。

常見藥物：曲伐沙星，格帕沙星，莫西沙星發(fā)生率:曲伐沙星>諾氟沙星，加替沙星，莫西沙星>司帕沙星>環(huán)丙沙星>氧氟沙星>左氧氟沙星。危險人群：合用NSAID或CYP450抑制劑，有精神病史、癲癇史、腦血管硬化者。第36頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五光敏毒性機制：FQNs進入皮膚受紫外光照射，藥物吸收的光能激發(fā)活性氧產(chǎn)生，啟動炎癥反應(yīng)而損傷皮膚。表現(xiàn)：光毒性反應(yīng)的表現(xiàn)：紅斑、水腫、色素沉著等，嚴重者出現(xiàn)大皰性皮炎。相關(guān)性：與劑量密切相關(guān)。光毒性還與8位母核上取代基團、紫外光照射強度和時間，以及機體自身的敏感性有關(guān)。而與年齡無關(guān)。第37頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五光敏毒性8位取代基的光毒性比較：F≥Cl>N>H>CF3>OCH3代表藥物：F—司帕沙星、氟羅沙星、洛美沙星

Cl—克林沙星

OCH3—加替沙星、莫西沙星、吉米沙星藥物的光毒性比較：洛美沙星，氟羅沙星>司帕沙星>依諾沙星>克林沙星>曲伐沙星>加替沙星>莫西沙星>氧氟沙星，環(huán)丙沙星，諾氟沙星

第38頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五關(guān)節(jié)病變早年動物實驗，服用喹諾酮藥物100-500mg/kg.d后，其負重關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生破壞性改變，部分動物表現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹，活動受限。第39頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五關(guān)節(jié)病變軟骨毒性的機制：FQNs與鎂離子發(fā)生螯合反應(yīng)，造成局部鎂離子缺乏,進而阻礙了鎂離子依賴的整合素與細胞基質(zhì)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致細胞基質(zhì)的退變，損傷了軟骨細胞，造成軟骨細胞壞死與硫酸軟骨素空泡。表現(xiàn)：關(guān)節(jié)僵硬，頜關(guān)節(jié)痛。大多可逆。相關(guān)性：年齡，劑量。成人和兒童分別約為0.1%和2%-3%。所有FQNs都可造成軟骨損傷。代表藥物：培氟沙星第40頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五關(guān)節(jié)病變兒童用藥的合理性學(xué)者觀點：不宜用于18歲下骨髂生長發(fā)育尚未完全兒童患者，但在目前尚無其他有效安全治療藥物的感染患者，可充分權(quán)衡利弊后采用，如假單胞菌感染引起兒童肺囊性纖維化（目前氟喹諾酮在兒科領(lǐng)域應(yīng)用的有關(guān)資料主要是關(guān)于環(huán)丙沙星的），但尚需進行嚴格對照試驗，以確定其治療作用和遠期安全性(骨、關(guān)節(jié))。其他應(yīng)用：治療其他療法難以對付的重度感染，如傷寒發(fā)熱、志賀菌性痢疾和腸桿菌腦膜炎。權(quán)威文獻：在小兒、18歲以下青少年、孕婦、哺乳期婦女中應(yīng)用的安全性和有效性尚未建立，該藥應(yīng)避免用于18歲以下的未成年人(《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》)。18歲以下未成年患者避免使用本類藥物，妊娠期及哺乳期患者避免應(yīng)用本類藥物(《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》)。藥品說明書：不宜使用，避免使用，禁用。

藥學(xué)建議兒童應(yīng)避免常規(guī)使用，僅在其他藥物治療無效而危及生命時選用。兒童劑量不應(yīng)超過每日10～15mg/kg體重，療程不超過7天(《實用兒科學(xué)》)。

第41頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五肌腱炎機制：引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死表現(xiàn)：肌痛，肌腱炎，腱斷裂代表藥物：培氟沙星、氟羅沙星、左氧氟沙星危險人群：合并使用甾體激素，60歲以上老人，運動員第42頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五心血管毒性機制：FQNs有直接改變心臟節(jié)律的潛力。藥物進入心肌細胞后，阻滯K+通道，使復(fù)極減慢，QT間期延長，引發(fā)心律不齊。表現(xiàn)：血壓升高或下降、心肌梗死、心動過緩、心律不齊或尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(TDP)。

相關(guān)性：劑量第43頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五心血管毒性(2)代表藥物：主要致QT間期延長：第4代FQNs。司帕沙星>格帕沙星>莫西沙星>加替沙星>吉米沙星>左氧氟沙星>環(huán)丙沙星司帕(9-28ms)>格帕(10ms)>莫西(6ms)>左氧(3ms)>加替(2.9ms)

主要致TDP：加替沙星(27/10million)>左氧氟沙星(5.4/10million)>環(huán)丙沙星(0.3/10million)格帕沙星因發(fā)生嚴重尖端扭轉(zhuǎn)型室速致死而被撤市。危險人群：合用可延長QT藥(三環(huán)類抗抑郁藥、胺碘酮、特非那定、紅霉素、西沙比利等)，或引起心動過緩的藥物(如普萘洛爾)，或CYP450抑制劑；電解質(zhì)紊亂。第44頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五*CYP450抑制劑對FQNs的影響CYP450酶：全稱“細胞色素P450混合功能氧化酶”。在CYP450中最重要的是CYP3A4亞族，參與約占該酶系中全部藥物代謝的50%，CYP2D6約占30%，CYP2C9約占10%，CYP1A2約占4%，CYP2A6和CYP2C19分別約占2%。酶促作用和藥酶誘導(dǎo)劑常見藥酶誘導(dǎo)劑：巴比妥類、卡馬西平、苯妥英、利福平

酶抑作用和藥酶抑制劑

常見藥酶抑制劑：胺碘酮、環(huán)丙沙星(CYP1A2抑制劑)、紅霉素、唑類抗真菌藥、口服避孕藥等。

FQNs抑酶作用強度：依諾沙星>環(huán)丙沙星>洛美沙星>氧氟沙星>左氧沙星，司帕沙星，加替沙星，莫西沙星第45頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五致血糖改變機制：刺激胰島素釋放，影響葡萄糖轉(zhuǎn)運，抑制糖異生。表現(xiàn)：糖尿病者高血糖或低血糖；正常人發(fā)生高血糖。一般發(fā)生在用藥3天之內(nèi)（4-10天）。

代表藥物：加替沙星、左氧氟沙星危險人群：合用口服降糖藥，老人，糖代謝紊亂者。尤其腎功不全的糖尿病患者。

第46頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五致血糖改變的機制刺激胰島素釋放：抑制胰島β細胞上ATP敏感的鉀通道（KATP），從而促進胰島素釋放。動物試驗示呈劑量依賴性。長期用藥可使胰島素合成和分泌減少。通過刺激組胺分泌，間接刺激腎上腺素分泌，使血糖水平升高。劑量和個體差異。

影響葡萄糖轉(zhuǎn)運：抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運體1mRNA的表達，從而影響其對葡萄糖的轉(zhuǎn)運。該轉(zhuǎn)運體是對葡萄糖具有高親和力的載體。抑制糖異生：通過抑制線粒體丙酮酸的轉(zhuǎn)運，從而抑制肝、腎臟糖異生。

第47頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五加替沙星致血糖異常1999年12月在美國上市。2000年1月1日-2006年2月，美國FDA收集388例與加替沙星有關(guān)的血糖異常病理報告，其中死亡20例。至2006年5月，我國國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收集血糖異常報告16例。國外報道，使用本藥后糖尿病患者低血糖發(fā)生率約6.4/1000例，高血糖約13/1000例；非糖尿病患者的低血糖約0.3/1000例，高血糖約0.07/1000例。2006年2月FDA在藥品說明書增添糖尿病患者的禁忌癥，5月百時美施貴寶公司將該品種停產(chǎn)并全球撤市，成為繼替馬沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星后第5個撤市的品種。2007年1月我國在藥品說明書增添此項禁忌癥。

第48頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五FNQs不良反應(yīng)的相關(guān)性ADR分子結(jié)構(gòu)PK劑量聯(lián)合用藥年齡性別基礎(chǔ)疾病肝毒性√√CNS反應(yīng)√√√√√心臟毒性√√光毒性√√關(guān)節(jié)病變√√肌腱炎√√血糖異?！獭痰?9頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五FNQs在特殊人群的使用孕婦、哺乳期婦女及兒童應(yīng)禁用或慎用對兒童嚴格掌握適應(yīng)證，劑量不應(yīng)超過10-15mg/kg，其療程不超過7d。老年及肝腎功能嚴重減退的患者慎用主要通過肝代謝的FQNs：司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星(已撤市)、莫西沙星主要經(jīng)腎排泄的藥物：諾氟沙星，氧氟沙星，環(huán)丙沙星，左氧氟沙星，鹽酸加替沙星癲癇病、精神病及腦動脈硬化者應(yīng)慎用或不用第50頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五藥物相互作用易引起相互作用的FNQs：

依諾沙星>環(huán)丙沙星>培氟沙星>諾氟沙星>氧氟沙星第51頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五藥物相互作用—與其他抗菌藥合用聯(lián)合藥物相互作用的影響+β-內(nèi)酰胺類后者阻礙細胞壁粘肽合成，造成細胞壁缺損，使FQNs易于進入細胞發(fā)揮殺菌作用。+氨基糖苷類均對G-菌有良好抗菌活性，不同環(huán)節(jié)阻礙細菌蛋白質(zhì)合成(FQNs抑制DNA回旋酶；氨基糖苷類與細菌核糖體的30S亞基結(jié)合，阻礙氨基酸聚合)。+氯霉素、紅霉素等速效抑菌劑藥理拮抗，且肝毒性等ADR加重。+利福平(肝藥酶誘導(dǎo)劑)FQNs抗菌活性降低或消失。+阿霉素、萬古霉素、呋喃妥因后者毒性增加，尤其是對腎功能不全者。第52頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五藥物相互作用—有害作用聯(lián)合藥物相互作用的影響+含鈣、鎂、鋁等金屬陽離子的藥物形成不溶性的蟄合物，減少雙方藥物的吸收+非甾體消炎藥(除阿司匹林)增加中樞的毒性反應(yīng)，誘發(fā)驚厥、癲癇發(fā)作+洋地黃或可延長QTC間期（如西沙比利、紅霉素、三環(huán)類抗抑郁藥等）及引起心動過緩的藥物如普萘洛爾增加心臟毒性。+華法林后者血中游離型增多，抗凝作用加強而導(dǎo)致出血。+茶堿、咖啡因后者代謝被抑制，引起心動過速等ADR。第53頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五有害相互作用(1)+嘌呤類生物堿：茶堿：1984年Wujnands等首先報道喹諾酮類能抑制茶堿的代謝。依諾沙星可使茶堿濃度增加60%以上(減少茶堿消除率的40%-75%)，氧氟沙星、環(huán)丙沙星可使茶堿濃度增加10%(環(huán)丙、培氟能減少20%-30%)，左氧氟沙星、莫西沙星未見明顯相互作用。機制：抑制肝藥酶P450同功酶。抑制能力：依諾沙星＞環(huán)丙沙星＞諾氟沙星對N7位衍生化的茶堿的藥動學(xué)無明顯影響，如二羥丙茶堿。咖啡因：機制：抑制3-脫甲基作用所需的細胞色素P450同功酶。抑制能力：依諾沙星＞環(huán)丙沙星＞吡哌酸＞洛美沙星＞氧氟沙星第54頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五有害相互作用(2)+含金屬離子的藥物：抗酸劑1985年Hoffken等首先報道在鋁/鎂氫氧化物存在的情況下降低環(huán)丙沙星的腸道吸收。Deppermann等發(fā)現(xiàn)，依諾沙星、氧氟沙星、氟羅沙星與抗酸劑合用后，相對生物利用度分別下降27%、30%和69%。調(diào)整兩藥的給藥間隔時間可最大限度地減小這種危害(在抗酸劑服用前2h或服用后6h再服喹諾酮，則生物利用度幾乎不受影響)。機制：金屬離子和喹諾酮的3-羧基和4-氧取代功能團之間發(fā)生螯合，形成難溶性復(fù)合物。鐵制劑機制：同上。螯合作用的強弱與鐵鹽的形式有關(guān)：葡萄糖酸亞鐵＞硫酸亞鐵第55頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五有害相互作用(3)+抗凝劑（華法林）：華法林是香豆素衍生的中效抗凝劑，能競爭性抑制肝臟合成凝血酶原和凝血因子Ⅹ、Ⅸ和Ⅶ。機制：(1)喹諾酮類抑制了華法林在肝臟中的6-/7-位羥化代謝；(2)華法林97%與血漿蛋白結(jié)合，喹諾酮類與其競爭結(jié)合血漿蛋白，使游離華法林濃度上升。袢利尿劑（呋塞米）：機制：兩者均受腎小管陰離子交換系統(tǒng)排泌入尿液，呋塞米競爭抑制FNQs的腎小管排泄，導(dǎo)致其清除率下降，血藥濃度升高。臨床意義不明。第56頁，共62頁，2023年，2月20日，星期五有害相互作用(4)+利福平：機制：利福平能誘導(dǎo)多種酶的分解代謝途徑，氟羅沙星等喹諾酮類的N-氧化作用依賴于黃素蛋白，因此N-脫甲基作用被細胞