《遺傳性腎小球疾病》

遺傳性腎小球疾病

精選ppt病例精選ppt精選ppt精選ppt精選ppt遺傳性腎小球疾病是一組具有基因突變背景，主要累及腎小球的疾病。除累及腎臟外，常伴身體其他器官受累。狹義的遺傳性腎炎指Alport綜合征(AS)，廣義的還包括Fabry病、先天性腎病綜合征、薄基膜腎病，指甲一髕骨綜合征，部分或全身脂肪發(fā)育不良等遺傳性腎小球疾病。

Chapter1概念精選ppt以腎小球足細胞病變?yōu)橹鞯南忍煨阅I病綜合征、以及以腎小球基底膜病變?yōu)橹鞯倪z傳性疾病（Alport綜合征和薄基底膜腎?。Ｏ忍煨阅I病綜合征:先天性腎病綜合征指生后3個月內(nèi)發(fā)病的腎病綜合征.本病預(yù)后差。大多于6月-1歲內(nèi)死于并發(fā)感染，如能存活至2-3歲常死于尿毒癥。故應(yīng)力爭產(chǎn)前明確診斷以考慮是否終止妊娠.精選pptAlport綜合征Alport綜合征又稱遺傳性腎炎、家族性腎炎、遺傳性進行性腎炎。其臨床表現(xiàn)由Alport等於1927年首先描述，發(fā)現(xiàn)在一家族三代人中許多人出現(xiàn)血尿，感音性耳聾、進行性腎衰，部分并伴眼部的病變。1961年Williamson等正式將本癥候群稱之為Alport綜合征。又稱耳、眼、腎綜合征。精選pptAS患者Ⅳ型膠原a鏈分布特點AS是一基底膜病，Ⅳ型膠原是構(gòu)成基底膜的主要成分。Ⅳ型膠原是由三條a鏈構(gòu)成的一個三螺旋分子，由中央螺旋區(qū)、氨基端73區(qū)及羧基端膨大的非膠原區(qū)(NCI)區(qū)三部分組成，兩個Ⅳ型膠原分子以端端連接或端側(cè)吻合及四個Ⅳ型膠原分子以側(cè)側(cè)吻合方式組成一個網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，形成基底膜的支架。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)6種不同a鏈，分別稱al～a6通過特異的免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，除al、a2鏈廣泛分布于所有基底膜外，a3～a6鏈均呈局限性分布。GBM上a3～a6鏈均有沉積，而表皮基底膜(EBM)上只有a5、a6鏈沉著。精選ppt雖然目前尚無人群中確發(fā)病率的報道，但該病并不是一個罕見病。資料顯示人群發(fā)生Alport綜合征的基岡頻率為1：5000～10000，終末期腎病中Alport綜合征占0.2%～5%，約占兒童慢性腎衰竭患者的3%，占各年齡段接受腎移植患者的0.6%～2.3%，但是在持續(xù)性血尿患者，尤其是在患兒中，Alport綜合征占11～27%。精選pptAS發(fā)病機制對于基因突變?nèi)绾我餉S，目前還不清楚。研究者推測可能是由于基因突變導(dǎo)致a鏈生成異常，以致破壞Ⅳ型膠原分子的形成，從而改變了基底膜的結(jié)構(gòu)，影響到腎小球濾過率及晶體內(nèi)張力，以致腎功能下降及晶體變形。精選pptS耳病變發(fā)病機制國外研究者運用腦干聽力激發(fā)試驗將病變定位于耳蝸。Ⅳ型膠原a鏈分布研究顯示耳蝸螺旋韌帶、螺旋嵴、基底膜等部位有a3、4、5(Ⅳ)鏈分布。所以不同a鏈相關(guān)編碼基因突變同樣可導(dǎo)致耳蝸病變，引起聽力下降。

精選pptAS眼病發(fā)病機制

研究發(fā)現(xiàn)晶體囊壁、Descennet膜(支持角膜內(nèi)皮細胞的基底膜)和內(nèi)界膜(支持視網(wǎng)膜上皮細胞的基底膜)上均有Ⅳ型膠原a3、4、5(Ⅳ)鏈沉積，故可以一個機制來解釋眼和腎臟的病變。精選pptAS是由于編碼腎小球基膜的主要膠原成分—Ⅳ型膠原基因突變而產(chǎn)生的疾病?；蛲蛔兊陌l(fā)生率約為1／5000～1／10000。80％～85％患者表現(xiàn)為x連鎖顯性遺傳(XLAS)。其次為常染色體隱性遺傳(ARAS)，極少數(shù)患者表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳(ADAS)。

精選ppt遺傳方式性連鎖顯性遺傳(XD)性連鎖顯性遺傳最常見，約占80％。由于致病基因在x染色體上，故遺傳與性別有關(guān)。家系中女性患者多于男性患者，在病情上男重于女，但也有極少數(shù)女性XD—AS患者發(fā)展為腎功能衰竭。精選pptX連鎖AS伴彌漫性平滑肌瘤(AS—DL)AS—DL是AS的變異型。精選ppt常染色體顯性遺傳(AD)AD約占As患者的10％～15％。由于致病基因在常染色體上，故遺傳與性別無關(guān)?；颊卟∏檩p重也與性別無關(guān)。精選ppt常染色體隱性遺傳(AR)1981年以后才有此遺傳方式的報道，但很少。具有臨床癥狀的患者常為近親婚配的子女，為隔代遺傳，男女病情均較重。常染色體隱性遺傳AS是由于位于2號染色體的Ⅳ型膠原a3或a4鏈的基因COL4A3或COL4A4發(fā)生突變所導(dǎo)致的。精選ppt臨床及病理表現(xiàn)1.尿檢異常血尿是本病最早最常見的特征性表現(xiàn)，發(fā)生率為100％；大多為腎小球性血尿，多在6歲時發(fā)生，最早新生兒就可出現(xiàn)，表現(xiàn)為鏡下或肉眼血尿，初為間歇性發(fā)作，后呈持續(xù)性并逐漸加重。精選pptx連鎖顯性遺傳型Alport綜合征男性患者均會出現(xiàn)蛋白尿，隨年齡增長或血尿出現(xiàn)而表現(xiàn)為持續(xù)蛋白尿，甚至出現(xiàn)腎病范圍蛋白尿。蛋白尿發(fā)生率為40～50％，蛋白尿大多在l0歲時開始出現(xiàn)，常隨病情而加重，有30～40％病人可發(fā)生腎病綜合征。精選ppt2.腎功能不全大多數(shù)AS者發(fā)生腎功能不全，其中XD—AS患者往往男性病人重，發(fā)生腎衰較早，常在20～30歲進入終末期腎衰，大多在40歲前死于尿毒癥，而女性病人發(fā)病較晚，病情較輕，大部分病人往往僅有尿常規(guī)變化，而腎功能損害輕微或進展極其緩慢。其余遺傳方式所致的AS則男女間無明顯差別。精選ppt3.耳聾Alport綜合征患者聽力障礙表現(xiàn)為感音神經(jīng)性耳聾（sensorineuralhearingloss），發(fā)生于耳蝸部位。耳聾為進行性，兩側(cè)不完全對稱，初為高頻區(qū)聽力下降，須借助聽力計（audiometry）診斷，漸及全音域，甚至影響日常的對話交流。x連鎖顯性遺傳型Alport綜合征男性發(fā)生耳聾的幾率高于女性，發(fā)生年齡也較女性早。輕者需用測聽器檢出，重者可完全失去聽覺，聽力多于6～10歲開始減退呈進行性加重，男性多見。精選ppt4.眼病發(fā)生率為10％～20％，前圓錐形晶狀體及黃斑周圍點狀和斑點狀視網(wǎng)膜病變及視網(wǎng)膜赤道部視網(wǎng)膜病變。具有診斷意義的眼部病變。前圓錐形晶狀體表現(xiàn)為晶狀體中央部突向前囊，患者表現(xiàn)為進行性近視，甚至導(dǎo)致前極性白內(nèi)障或前囊自發(fā)穿孔。精選ppt5．彌漫性平滑肌瘤（diffuseleiomyomatosis）某些青少年型Alport綜合征家系或患者伴有顯著的平滑肌肥大，食管、氣管和女性生殖道（如陰蒂、大陰唇及子宮等）為常見受累部位，并出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，如吞咽困難、呼吸困難等。Alport綜合征伴彌漫性平滑肌瘤者均為x連鎖顯性遺傳型，但雜合子的女性很早即已表現(xiàn)平滑肌肥大，此現(xiàn)象的具體發(fā)生機制尚不明確。精選ppt6.血液系統(tǒng)異常橢圓形紅細胞增多癥、巨血小板、血小板異常伴白細胞包涵體等精選ppt7.病理表現(xiàn)光鏡改變AS腎組織的光鏡無特異性，表現(xiàn)多樣。疾病早期或5歲以前，腎小球和腎血管基本正常，僅可發(fā)現(xiàn)胚胎腎小球。5歲以上患者可出現(xiàn)系膜和毛細血管袢改變，小管間質(zhì)病變往往同時存在，約40％腎組織標本可有間質(zhì)泡沫細胞，此改變不具診斷意義，但若發(fā)現(xiàn)間質(zhì)泡沫細胞，應(yīng)注意有無AS可能，需作進一步檢查，特別是臨床上無腎病綜合征表現(xiàn)者。精選ppt免疫熒光檢查免疫熒光（IF）大多為陰性，這從一方面提示AS的發(fā)病與免疫機制關(guān)系不大。少數(shù)標本系膜區(qū)、毛細血管壁可有IgA、IgG、IgM、C3、C4等局灶節(jié)段顆粒樣沉積。IF可有助于AS與IgA腎病和其它免疫介導(dǎo)的腎小球疾病相鑒別。精選ppt電鏡改變電鏡改變也是多種多樣的.

特征性的病理改變只有在電子顯微鏡下才可以觀察到，典型病變?yōu)槟I小球基底膜出現(xiàn)廣泛的增厚，變薄以及致密層分裂的病變。精選ppt隨著對AS認識的逐漸深入，關(guān)于該病的診斷標準也經(jīng)歷了幾個階段。

1.自1927年Alport描述并命名本病始，其后40年始終以“血尿+耳聾+腎衰竭家族史”這一臨床綜合征標準診斷本病。2.20世紀70年代電子顯微鏡技術(shù)的應(yīng)用揭示了本病GBM具有典型的超微結(jié)構(gòu)改變，即GBM呈極不規(guī)則外觀，GBM彌漫性增厚或增厚與變薄相間，致密層劈裂、分層、籃網(wǎng)狀改變。在此基礎(chǔ)上，Hinter等提出了診斷AS的4條標準，即血尿或慢性腎衰竭或二者均有的患者，如果符合下列4項中的3項便可診斷：(1)血尿或慢性腎衰竭家族史；(2)腎活檢電鏡檢查有典型改變；(3)進行性感音神經(jīng)性耳聾；(4)眼部改變。然而，研究表明：有45％～55％的AS患者有耳聾，眼部異常的發(fā)生率僅為30％-40％，因此Flinter這一標準過于嚴格，不少患者將被漏診。精選ppt3.1996年Gregory等在綜合前人研究的基礎(chǔ)上提出診斷AS的10條標準。若診斷AS家系，直系家庭成員需符合4條標準(并非同一人必須具備所有4條標準)，當考慮旁系成員或僅表現(xiàn)為不明原因血尿、ESRD或聽力障礙的極個別個體時應(yīng)十分慎重；當判斷AS家系中家庭成員是否受累時，如果該個體符合相應(yīng)遺傳型，且符合標準2～10條中的1條，可作擬診，符合2條便可診斷；對于無家族史的患者的診斷，至少應(yīng)符合表中的4條指標。

精選ppt精選ppt最近美國學者又提出了診斷Alport綜合征的“2/6”標準，即符合以下6條中的2條標準，即可以診斷Alport綜合征：①血尿家族史，男性進展至終末期腎病

②電鏡檢測到特Alport綜合征診斷標準腎炎家族史，或先證者的一級親屬或男性親屬中有不明原因的血尿，持續(xù)性血尿，無其他遺傳性腎臟病的證據(jù)，如薄基底膜腎病、多囊腎或IgA腎病3、雙側(cè)2000～8000Hz的感音神經(jīng)性耳聾，耳聾呈進行性，嬰兒早期正常，但多在30歲前出現(xiàn)4COL4A4或COL4A5基因突變5、免疫熒光檢查顯示腎小球和（或）皮膚基底膜完全或部分不表達Alport抗原決定簇6、腎小球基底膜的超微結(jié)構(gòu)廣泛異常，尤其是增厚、薄和分裂7眼部病變，包括前圓錐形晶狀體、后囊下白內(nèi)障和視網(wǎng)膜斑點等8先證者或至少兩名家系成員逐漸發(fā)展至終末期‘腎病9巨血小板減少癥，或白細胞包涵體10食管和（或）女．性生殖道的彌漫性平滑肌瘤表11-3-2Alport綜合征診斷標準征性的GBM增厚和分層；③進行性、高頻區(qū)、感音神經(jīng)性耳聾；④前圓錐形晶狀體和黃斑周圍斑點；⑤Ⅳ型膠原a3、a4和a5鏈在基底膜表達異常；⑥編碼Ⅳ型膠原a3、a4和a5鏈基因突變。精選ppt

診斷標準包括臨床病理和基因兩個水平的診斷。臨床病理方面的診斷要點：(1)陽性家族史；(2)臨床上存在腎臟病(血尿、進行性腎功能不全)耳病、眼?。?3)腎組織病理電鏡檢查示GBM廣泛變厚、撕裂，并常與變薄的GBM共存；(4)免疫熒光法檢查Ⅳ膠原表現(xiàn)為陰性或節(jié)段淺染。

精選ppt治療1．藥物干預(yù)盡管目前關(guān)于藥物干預(yù)尚無理想結(jié)論，但初步研究顯示有一定的效果。已用于Alport綜合征試驗性治療的藥物有環(huán)孢素A(CsA)和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)。CsA在治療Alport綜合征患者大量蛋白尿方面有積極而持久的作用，并且能延緩腎小球纖維變性，從而延緩發(fā)展到終末期腎病的進程，且未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用。少許臨床實驗研究和動物模型研究都顯示ACEI對Alport綜合有一定的治療作用：能減少尿蛋白的分泌、保護腎小球濾過功能、延緩腎臟病變的進展。精選ppt2.腎移植

腎移植對于Alport綜合征進展至終末期腎病的患者，腎移植是有效的治療措施。然而國外報道3%～5%接受腎移植的Alport綜合征患者移植后體內(nèi)對被移植腎的正常GBM產(chǎn)生抗體，進而發(fā)生抗GBM腎炎，致使移植腎失敗。此外，還有報道因移植后發(fā)生抗GBM腎炎、移植失敗者再次移植仍可再次發(fā)生抗GBM腎炎。我國尚未見報道Alport綜合征患者移植后發(fā)生抗GBM腎炎的病例。

精選ppt3.基因治療各種遺傳型Alport綜合征突變基因的確定及基因治療Alport綜合征動物模型的的研究取得了一定的結(jié)果，為基因治療的臨床應(yīng)用奠定了一定基礎(chǔ)，但目前基因治療仍存在一系列問題，如基因轉(zhuǎn)染效率不高、靶基因的導(dǎo)人途徑和時機的選擇、體內(nèi)生存時間、病毒等載體的安全性及靶基因?qū)牒蟮恼{(diào)控等問題都未能很好解決，因此Alport綜合征的基因治療用于臨床尚需待以時日。

精選ppt薄基底膜腎?。╢amilialrecurrenthematuriasyndrome）又稱家族性再發(fā)性血尿、良性家族性血尿、家族性血尿綜合征、家族性復(fù)發(fā)性血尿綜合征，以反復(fù)血尿、腎功能正常和陽性家族史為臨床特點，病理特點為腎小球基底膜變薄。本病常為家族性,可能是常染色體顯性遺傳病變.其唯一的組織病理學發(fā)現(xiàn)是腎小球基底膜彌漫性變薄.正?；啄挾葹?00~400nm,而在本病僅為150~225nm.精選ppt流行病學本病是近年始被注意到的家族性遺傳性疾病