中藥藥理毒理要求與問題

中藥藥理毒理要求與問題09現(xiàn)在是1頁\一共有127頁\編輯于星期一

一、概述

現(xiàn)在是2頁\一共有127頁\編輯于星期一

為藥學研究提供生物學支持

為臨床研究提供參考依據(jù)決定進入臨床研究的重要條件之一現(xiàn)在是3頁\一共有127頁\編輯于星期一

約70%毒性可預測30%毒性不可預（科學+多種動物）種屬差異主/客觀原因參考性局限性

臨床風險依存科學的動物試驗現(xiàn)在是4頁\一共有127頁\編輯于星期一

二、技術(shù)要求與問題

重點：1、5、6、7、8、9藥理

毒理現(xiàn)在是5頁\一共有127頁\編輯于星期一關(guān)注技術(shù)評價的核心內(nèi)容保證技術(shù)評價的基本試驗結(jié)合藥物的特點參考指南

基本原則權(quán)衡利弊降低研發(fā)的風險現(xiàn)在是6頁\一共有127頁\編輯于星期一

注冊分類與技術(shù)要求主要常見問題現(xiàn)在是7頁\一共有127頁\編輯于星期一

<<藥品注冊管理辦法>>20071.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。2.新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3.新的中藥材代用品。4.藥材新的藥用部位及其制劑。5.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6.未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑。7.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。9.仿制藥?，F(xiàn)在是8頁\一共有127頁\編輯于星期一

注冊分類1

未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。

指國家藥品標準中未收載的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取得到的天然的單一成份及其制劑，其單一成份的含量應(yīng)當占總提取物的90%以上。

藥理:

藥效、藥代

毒理:

急毒、一般藥理、長毒、三致現(xiàn)在是9頁\一共有127頁\編輯于星期一

注冊分類1當有效成份或其代謝產(chǎn)物與已知致癌物質(zhì)有關(guān)或相似，或預期連續(xù)用藥6個月以上，或治療慢性反復發(fā)作性疾病而需經(jīng)常間歇使用時，必須提供致癌性試驗資料。如有由同類成份組成的已在國內(nèi)上市銷售的從單一植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑，則應(yīng)當與該有效部位進行藥效學及其他方面的比較，以證明其優(yōu)勢和特點?，F(xiàn)在是10頁\一共有127頁\編輯于星期一

主要失敗的原因重視創(chuàng)新藥的研發(fā)風險有效性評價適應(yīng)證針對性差：治療/輔助/預防動物模型選擇針對性不強選擇陽性對照藥未說明依據(jù)方法學文獻依據(jù)不足或描述不清現(xiàn)在是11頁\一共有127頁\編輯于星期一

注射用XXX（1）

適應(yīng)癥較寬(發(fā)病機制?)-休克:未明確類型(感染?創(chuàng)傷?...)-腦缺血(缺血性腦病):未明確哪類型/期

-心肌缺血(缺血性心肌病)藥效學不支持

-休克模型:指標單一未重點對主要臟器，如心、腦、腎的重要指標

-危急重癥:起效不迅速、作用不強

治療/輔助治療?未進行作用機制研究失敗的主要原因有效性現(xiàn)在是12頁\一共有127頁\編輯于星期一

注射用XXX（1）

目的：輔助放/化療，提高抗癌療效藥效：

-體內(nèi)抑瘤試驗:2－3次有效性:邊緣療效量效關(guān)系:不明顯-原因？生命延長率:計算公式有誤

-放療增效:未見明顯的增效

-化療增效:未見明顯的增效

結(jié)果：無明顯的增效作用失敗的主要原因有效性現(xiàn)在是13頁\一共有127頁\編輯于星期一

主要失敗的原因重視創(chuàng)新藥的研究風險安全性評價

安全窗窄，難以保證臨床安全缺乏專業(yè)的利弊評價現(xiàn)在是14頁\一共有127頁\編輯于星期一XXX注射液（1）

-心血管疾病

一般藥理：影響協(xié)調(diào)功能、CNS毒性急毒：抽搐、呼吸急促、大小便失禁死亡在給藥后5min內(nèi)長毒：安全窗窄，毒性與藥效劑量接近大鼠：2倍犬：1.5倍生殖毒：生長緩慢，生殖器系數(shù)顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加

失敗的主要原因安全性現(xiàn)在是15頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXX注射液

-抗腫瘤藥效與中毒劑量接近毒性強度大

-死亡發(fā)生快

-CNS毒性

-嚴重的肺水腫/出血

-嚴重的局部刺激性毒性作用機制不清無解救措施

失敗的主要原因安全性現(xiàn)在是16頁\一共有127頁\編輯于星期一

促凝血藥

長毒：

中/高劑量：抽搐、嘔吐流涎、軟癱

安全范圍（2倍）評價：安全保證？-利弊權(quán)衡臨床同類藥

失敗的主要原因安全性現(xiàn)在是17頁\一共有127頁\編輯于星期一

注冊分類2

新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。指未被國家藥品標準或省、自治區(qū)、直轄市地方藥材規(guī)范（統(tǒng)稱“法定標準”）收載的藥材及其制劑。

藥理毒理同分類1（除外藥代）現(xiàn)在是18頁\一共有127頁\編輯于星期一

注冊分類3

新的中藥材代用品指替代國家藥品標準中藥成方制劑處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)藥材的未被法定標準收載的藥用物質(zhì)。藥理毒理要求同注冊分類2

與被替代藥材對比研究：藥效

遺傳毒性：無法定標準的須提供

單一組分：要求藥代

現(xiàn)在是19頁\一共有127頁\編輯于星期一

新的中藥材代用品獲得批準后，申請使用該代用品的制劑應(yīng)當按補充申請辦理，但應(yīng)嚴格限定在被批準的可替代的功能范圍內(nèi)?，F(xiàn)在是20頁\一共有127頁\編輯于星期一

注冊分類4

藥材新的藥用部位及其制劑。指具有法定標準藥材的原動、植物新的藥用部位及其制劑。

藥理:

藥效

毒理:

急毒、一般藥理、長毒遺傳毒性現(xiàn)在是21頁\一共有127頁\編輯于星期一

注冊分類5

未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。

指國家藥品標準中未收載的從單一植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的一類或數(shù)類成份組成的有效部位及其制劑，其有效部位含量應(yīng)占提取物的50％以上。

現(xiàn)在是22頁\一共有127頁\編輯于星期一

注冊分類5藥理毒理試驗要求現(xiàn)在是23頁\一共有127頁\編輯于星期一

存在的主要問題

法規(guī)理解藥效試驗

針對適應(yīng)證的研究基礎(chǔ)差選擇動物模型針對性不強毒理試驗

安全性試驗項目不全提交試驗的周期不足現(xiàn)在是24頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXX膠囊（5）單一藥材：有效部位問題：申報/文獻資料：該藥材不經(jīng)提取，其有效部位含量>50%新的有效部位？現(xiàn)在是25頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXX止咳合劑（5）臨床：止咳有效部位：皂苷、黃酮、多糖資料：多糖為抗真菌作用不支持申報的適應(yīng)證分析：多糖可能是苷類結(jié)構(gòu)中的糖基，因此有效部位含量低于50%，不符合注冊分類5

現(xiàn)在是26頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXXX軟膠囊（5）有效部位：不明確臨床：立題依據(jù)不足，缺乏有效基礎(chǔ)藥效：基礎(chǔ)研究較薄弱毒性試驗：

急毒：補充另一動物/另一途徑

一般藥理：部分重做長毒：重做大鼠，補充犬

現(xiàn)在是27頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXX膠囊（5）臨床：高血壓藥效：項目較少，分組/動物數(shù)不足一般藥理：未提供機能協(xié)調(diào)試驗。小鼠劑量偏?。淮笫?、犬動物數(shù)、分組/動物數(shù)不足急毒：有動物死亡-LD50測定？大鼠長毒：未提供臟器系數(shù)、病理檢查照片犬長毒：2個劑量組，未提供病理檢查和照片，檢測指標偏少。申報資料尚不支持臨床前的安全性和有效性

現(xiàn)在是28頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXXX膠囊（5）臨床治療：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松資料：

-預防性給藥

-模型與臨床適應(yīng)證相關(guān)性差問題：治療有效性？評價：試驗周期較長-重新申報

現(xiàn)在是29頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXX注射液（5）未與非注射給藥途徑比較藥效學（劑量選擇、觀察時間）與含同類成分的注射液比較未見明顯優(yōu)勢新的中藥注射劑

-未進行主要成分藥代探索研究

-遺傳毒、生殖毒性現(xiàn)在是30頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXXX滴丸（5）臨床：腦栓塞毒性：僅進行了3個月試驗未找到毒性劑量和毒性靶器官臨床需長期反復用藥臨床期間補充比格犬試驗

現(xiàn)在是31頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXXX軟膠囊（5）大鼠和犬長毒劑量過低（<藥效學）安全性無法評價需重新進行長毒在規(guī)定補充時間內(nèi)無法完成現(xiàn)在是32頁\一共有127頁\編輯于星期一

注冊分類6

未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑6.1中藥復方制劑—應(yīng)在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導下組方。主要包括：來源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑、治療證候或癥狀的中藥復方制劑、主治為病證結(jié)合的中藥復方制劑等。《中藥注冊管理補充規(guī)定》有詳細說明6.2天然藥物復方制劑—應(yīng)在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導下組方，其適應(yīng)癥用現(xiàn)代醫(yī)學術(shù)語表述。6.3中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑—包括中藥和化學藥品，天然藥物和化學藥品，以及中藥、天然藥物和化學藥品三者組成的復方制劑。

現(xiàn)在是33頁\一共有127頁\編輯于星期一6(1)類藥理毒理試驗要求現(xiàn)在是34頁\一共有127頁\編輯于星期一

6(2)類藥理毒理試驗要求現(xiàn)在是35頁\一共有127頁\編輯于星期一

6(3)類藥理毒理試驗要求現(xiàn)在是36頁\一共有127頁\編輯于星期一

復方制劑長毒動物試驗要求現(xiàn)在是37頁\一共有127頁\編輯于星期一

復方制劑長毒試驗指南要求現(xiàn)在是38頁\一共有127頁\編輯于星期一

復方制劑的安全性評價現(xiàn)在是39頁\一共有127頁\編輯于星期一

注冊分類的安全性試驗現(xiàn)在是40頁\一共有127頁\編輯于星期一

存在的主要問題

法規(guī)理解藥效試驗

針對適應(yīng)證的研究基礎(chǔ)差選擇動物模型針對性不強毒理試驗

安全性試驗項目不全提交試驗的周期不足現(xiàn)在是41頁\一共有127頁\編輯于星期一專利授權(quán)處方制劑工藝

中藥專利現(xiàn)在是42頁\一共有127頁\編輯于星期一

中藥專利現(xiàn)在是43頁\一共有127頁\編輯于星期一

廣撒網(wǎng)適應(yīng)證/功能主治

規(guī)避

現(xiàn)在是44頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXX膠囊

（6）功能主治女性精血虧虛，內(nèi)分泌失調(diào)引起的機能衰退綜合癥、骨質(zhì)疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多夢、頭痛、消渴、夜尿頻多…結(jié)論臨床定位過于寬泛，定位不明確因定位過寬，藥效過于簡單，缺乏針對性,無法支持有效性現(xiàn)在是45頁\一共有127頁\編輯于星期一

治療外感熱證中藥治宜根據(jù)不同證候-祛邪、清熱…1、祛邪-抗病毒模型流感病毒…①體內(nèi)

②體外-復方制劑？2、清熱–發(fā)熱模型3、抗炎–急性炎癥模型4、針對繼發(fā)細菌感染？

-風熱型-痰黃稠、咽紅腫抗菌試驗-臨床分離菌/祛痰/抗炎？

現(xiàn)在是46頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXX丸（6）

功能主治：心臟病（心跳、氣喘）之緩和作用，心悸亢進，痙攣，發(fā)顫，眩暈，腹痛，驚風，虛汗…藥效-針對性不強提供的臨床資料多為科普性描述丸劑-心臟??？蟾酥-僅大鼠長毒現(xiàn)在是47頁\一共有127頁\編輯于星期一

忽視中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)

規(guī)避

現(xiàn)在是48頁\一共有127頁\編輯于星期一

牡丹皮含牡丹皮原苷（酶解后生成丹皮酚和丹皮酚苷）、芍藥苷、芍藥酚、揮發(fā)油、甾醇生物堿以及植物甾醇等。丹皮酚-牡丹皮主要活性成分研究顯示：丹皮酚可影響脂質(zhì)代謝、抑制動物在體子宮自發(fā)運動、抗菌消炎、抗驚厥、抗腫瘤、抗動脈粥樣硬化、抗早孕、降血壓、心肌細胞保護、降血糖、保肝等

為進一步開發(fā)提供了實驗依據(jù)

中藥分類6現(xiàn)在是49頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXX膏（6）祛腐生肌臨床基礎(chǔ)處方缺乏祛腐生肌藥味試驗基礎(chǔ)高溫后麻油具祛腐生肌作用-但是無與單用麻油的對比試驗（麻油在高溫下產(chǎn)生酸、醛等有害物，對粘膜可能產(chǎn)生毒性及刺激性）未進行相關(guān)研究，有效、安全依據(jù)不足

現(xiàn)在是50頁\一共有127頁\編輯于星期一

試驗依據(jù)不充分

規(guī)避

現(xiàn)在是51頁\一共有127頁\編輯于星期一

偏方醫(yī)院制劑經(jīng)驗方

抗炎鎮(zhèn)痛+激素+利尿+中藥

中藥分類6現(xiàn)在是52頁\一共有127頁\編輯于星期一

XX口服液（6）

針對放、化療的肝臟損傷藥效學：僅針對化學損傷模型未提供放、化療模型多數(shù)無統(tǒng)計學差異或療效趨勢

作為保健藥的臨床試驗：130例試驗設(shè)計問題：具體的化療方案骨髓指標的觀察？藥前白細胞基線水平？優(yōu)于陽性對照的結(jié)論？現(xiàn)在是53頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXXX膠囊（6

）-肝癌

藥效學：移植性S180肉瘤有一定抑制肝癌腹水瘤無明顯抑制生命延長率過低腫癌評價指標少抑瘤作用？裸鼠試驗？問題：藥效支持肝癌治療？抗腫瘤藥的開發(fā)風險？臨床倫理問題？

現(xiàn)在是54頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXXX膠囊（6）治療糖尿病大鼠3月長毒-僅支持臨床1個月

-補充最長給藥周期6個月長毒

-大鼠長毒不規(guī)范，未觀察中、低劑量組動物恢復期血液學、血液生化學、臟器系數(shù)、病理等指標現(xiàn)在是55頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXXX散（6）-抗腫瘤含蟾酥、山慈菇僅進行了大鼠長毒-補充犬最長周期毒性

現(xiàn)在是56頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXX片（6）鎮(zhèn)痛大鼠長毒僅45天周期偏短，不支持>15天臨床可能反復使用補充更長周期長毒現(xiàn)在是57頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXX膠囊（6）研究目的-治療或輔助治療艾滋?。克幮У拇_定？CD4值CD4/CD8比值體外是否具有抗HIV-1作用？臨床背景：未達有效評價指標-病毒學-免疫學現(xiàn)在是58頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXX膠囊（6.3）功能主治：平喘、止咳、祛痰。用于喘急氣短、咳嗽、痰阻、支氣管哮喘、急慢性支氣管炎見上述癥狀者。按文號管理原料藥+某藥材資料稱:治療呼吸系統(tǒng)疾病的喘、咳、痰三方面優(yōu)勢互補，有協(xié)同作用，但未提供拆方試驗-合理性？經(jīng)查原料為化藥管理，屬中藥、化藥復方制劑，應(yīng)當提供中藥、天然藥物和化學藥品間藥效、毒理相互影響（增

效、減毒或互補作用）的比較試驗及中藥、天然藥物對化學藥品生物利用度影響。僅進行了平喘、化痰、止咳試

驗，無支氣管炎模型試驗問題：處方來源不明且無方解處方配伍配比無試驗依據(jù)現(xiàn)在是59頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXX膠囊(6.2)

臨床：高脂血癥中醫(yī)理論闡述不清，雖為臨床經(jīng)驗方，但既往的臨床試驗中的適應(yīng)證、用法用量、藥材比例與制劑有較大的差距，臨床中醫(yī)理論的支持力度不足。長毒：肝、腎病理改變的原始記錄與申報資料不一致，申報資料的病理改變動物數(shù)/病變程度少于/輕于原始記錄病理：未結(jié)合動物的肝、腎異常病理對每只動物的相關(guān)指標和臟器系數(shù)進行個體綜合分析。

現(xiàn)在是60頁\一共有127頁\編輯于星期一

6

XXX噴霧劑6主治風熱外襲或濕熱內(nèi)蘊所致的鼻癢、噴嚏、大量流涕、鼻塞等癥，及變態(tài)反應(yīng)性鼻炎和急慢性鼻炎見上述癥候者。長毒

-3個劑量給藥濃度較擬臨床給藥濃度低

-給藥次數(shù)少于臨床給藥次數(shù)

-與藥效劑量比，高劑量組僅與藥效濃度相當局部毒性

-藥效有效濃度已觀察到對鼻纖毛的損傷

-全身的毒性反應(yīng)也有表現(xiàn)開發(fā)前景？現(xiàn)在是61頁\一共有127頁\編輯于星期一XXX膠囊6（1）功能主治：辛涼透表、清熱解毒、宣肺止咳。用于風溫初起，肺熱咳喘之癥。對以發(fā)熱、咳嗽為主要癥狀的上呼吸道感染，具有退熱、鎮(zhèn)咳、抗炎作用藥效

-主要試驗均僅做了一

種模型

-未進行抗病毒試驗

-某些試驗采用預防給藥

-體內(nèi)試驗均未設(shè)輔料對照組現(xiàn)在是62頁\一共有127頁\編輯于星期一

忽視結(jié)果的利弊評價

規(guī)避

現(xiàn)在是63頁\一共有127頁\編輯于星期一XXX片-不育癥生殖毒性一般生殖毒

+

致畸敏感期+

圍產(chǎn)期+擬定的適應(yīng)證？現(xiàn)在是64頁\一共有127頁\編輯于星期一

改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑指不同給藥途徑或吸收部位之間相互改變的制劑。

中藥分類7現(xiàn)在是65頁\一共有127頁\編輯于星期一

藥理毒理方面的要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。第二部分改變給藥途徑的中藥、天然藥物注射劑

藥理毒理方面的要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。中藥分類7現(xiàn)在是66頁\一共有127頁\編輯于星期一

可能的獲益？

-藥物理化性質(zhì)

-生物利用度

-安全性中藥分類7立題依據(jù)現(xiàn)在是67頁\一共有127頁\編輯于星期一

與原給藥途徑的比較研究與同類注射劑的比較

-主要藥效學

-毒理試驗

-藥代試驗（注射劑/純度高）中藥分類7研究側(cè)重

優(yōu)勢？現(xiàn)在是68頁\一共有127頁\編輯于星期一

7類藥理毒理試驗要求現(xiàn)在是69頁\一共有127頁\編輯于星期一

存在的主要問題

法規(guī)理解藥效試驗

針對適應(yīng)證的研究基礎(chǔ)差選擇動物模型針對性不強毒理試驗

安全性試驗項目不全提交試驗的周期不足現(xiàn)在是70頁\一共有127頁\編輯于星期一關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求的通知（國食藥監(jiān)注[2007]743號）

改變給藥途徑

要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。非臨床藥代動力學研究有效成份:全面研究其藥代動力學參數(shù)多成份:探索藥代動力學特征必要時研究主要成份之間的相互影響。非臨床有效性研究

全面考察藥理作用及其量效關(guān)系。

應(yīng)增加口服或其他非注射途徑進行對照現(xiàn)在是71頁\一共有127頁\編輯于星期一非臨床安全性研究：必須在GLP實驗室進行。輔料超過常規(guī)用量-非臨床安全性未經(jīng)SFDA按注射途徑批準生產(chǎn)或進口輔料，應(yīng)提供依據(jù)，必要時提供非臨床安全性新的中藥、天然藥物注射劑，應(yīng)進行一般藥理、急毒、長毒、制劑安全性試驗。如處方組成中含有首次用于注射給藥途徑的原料，還應(yīng)提供遺傳毒性、生殖毒性等，必要時提供致癌試驗。急毒、長毒均用嚙齒/非嚙齒類兩種動物……現(xiàn)在是72頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXX注射液（7）單味藥由片劑改注射液立題依據(jù)不充分

-未提供與口服途徑對比的藥效學研究

-未提供與口服途徑對比的藥代研究難以說明靜注的合理性和必要性藥效學和毒理學試驗中均未設(shè)置口服給藥途徑的對照組，也無法客觀反映以靜脈注射在藥效和安全性方面的優(yōu)勢或特點。安全性項目不完整：未進行PK探索三致試驗現(xiàn)在是73頁\一共有127頁\編輯于星期一

注射液改口服（7）藥物性質(zhì)：水不溶口服吸收：生物利用度低試驗：未提供相關(guān)的動物試驗未提供與注射液比較生物利用度結(jié)論：無法對本品進行評價

現(xiàn)在是74頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXX注射液（7）口服院內(nèi)制劑開發(fā)為注射劑，與已上市的化學藥品物質(zhì)基礎(chǔ)相似，但純度低-立題依據(jù)？體內(nèi)抑瘤：250、125mg/kg作用與

上市同類產(chǎn)品10mg/kg作用相當有效性方面，本品擬用于治療癌癥，腎病水腫，小便不利，但僅針對腫瘤進行了試驗，不支持用于腎病水腫、小便不利。如抗腫瘤，應(yīng)進行裸鼠人癌異種移植模型抑瘤試驗研究毒理未進行對比試驗一般藥理：未采用Bealge犬，出現(xiàn)較明顯毒性急毒：未進行犬試驗長毒：明顯的肝、腎毒性，未進行骨髓像檢查多成份（注冊分類2－6）制成的注射劑需要進行藥代探索性研究現(xiàn)在是75頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXX葡萄糖注射液（7）國家局已發(fā)布了嚴重不良反應(yīng)報道：急性腎功能損害，多為聯(lián)合用藥。還有皮疹、頭暈、胃腸道反應(yīng)、過敏樣反應(yīng)等。據(jù)文獻報道，其中主要成分可使大鼠精子數(shù)減少，精子運動降低。

二次開發(fā)的充分研究數(shù)據(jù)的支持？現(xiàn)在是76頁\一共有127頁\編輯于星期一XXX片（7）肌注-口服：治療慢性肝炎藥效學：預防給藥無慢性肝損傷模型的治療試驗長毒劑量低、周期短

需補充或重新試驗內(nèi)容較多難以在規(guī)定時間內(nèi)完成現(xiàn)在是77頁\一共有127頁\編輯于星期一

藥效試驗（7）-體內(nèi)抗腫瘤作用未進行裸鼠人癌異種移植模型抑瘤試驗-擬定適應(yīng)證包括：腎病水腫，小便不利，但未進行相關(guān)試驗-增效試驗僅采用一個

劑量、一種瘤株的一次試驗。劑量組、瘤株、試驗次數(shù)均偏少-未進行口服給藥與注射給藥的對比研究，劑型

合理性？現(xiàn)在是78頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXX注射液（7）幾十年注射劑生產(chǎn)史，安全有效肌注-靜注或滴注風濕性關(guān)節(jié)炎慢性病的長期給藥靜脈給藥的依從性現(xiàn)在是79頁\一共有127頁\編輯于星期一XXX注射劑（7）功能主治：腦中風藥效：銀杏葉加入兩味藥，但其作用與單用銀杏葉制劑比較無明顯優(yōu)勢。丙二醇量大-安全擔憂藥理毒理缺乏拆方研究組方合理性？-處方組成各組分比例…現(xiàn)在是80頁\一共有127頁\編輯于星期一XXX注射劑（7）

獨一味注射液功能主治：活血止痛，化瘀止血。用于多種外科手術(shù)后的刀口疼痛、出血，外傷骨折，筋骨扭傷，風濕痹痛以及崩漏、痛經(jīng)、牙齦腫痛、出血等。擬定的臨床適應(yīng)癥過于寬泛未提供詳細的藥理毒理比較及藥代探索性研究口服改為注射液目的：止血、止痛屬急癥

外傷骨折，筋骨扭傷，風濕痹痛及崩漏、痛經(jīng)、牙齦腫痛等？藥效和毒理試驗未設(shè)原劑型口服對照組比較藥代探索研究溶血試驗：未采用制劑進行，而且未設(shè)置擬臨床濃度現(xiàn)在是81頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXX注射劑（7）用于氣虛證肝癌、肺癌的輔助治療。藥效：無直接抑瘤作用與化療（環(huán)磷酰胺）或與放療（X射線）合用同劑量組水平下本品與原劑型作用相當被動皮膚過敏試驗

試驗方法：抗血清制備時均采用卵蛋白加百日咳，而未采用相應(yīng)受試藥物制備。

局部刺激：未進行肌肉刺激性試驗制劑安全性試驗均用生理鹽水配制臨床：用5%葡萄糖配制現(xiàn)在是82頁\一共有127頁\編輯于星期一益腎蠲痹丸（水泛丸）

去毒性藥材加改工藝目的：提高安全性工藝：原全粉入藥的有毒藥材采用了超微粉碎長毒：未設(shè)計原藥對照動物體重、AST和CK、及臟器系數(shù)改變-毒性改變？未設(shè)原品種對照，但病理報告及照片卻出現(xiàn)了原品種的結(jié)果？現(xiàn)在是83頁\一共有127頁\編輯于星期一注射用醒腦靜凍干粉（7）藥效：未明確所用劑量是生藥量、制劑量、還是未加輔料的提取物量

靜脈途徑與臨床肌內(nèi)途徑不一致安全性方面一般藥理學、急毒、長毒和制劑安全性試驗均為靜脈未與口服給藥途徑進行比較，未提供藥代動力學探索性研究資料，未根據(jù)臨床給藥途徑進行安全性研究，未提供遺傳毒、生殖毒性研究資料現(xiàn)在是84頁\一共有127頁\編輯于星期一

改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。藥理:

藥效±

毒理:急毒±

長毒±

中藥分類8現(xiàn)在是85頁\一共有127頁\編輯于星期一

注冊分類8

對于“注冊分類8”改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑，應(yīng)當說明新制劑的優(yōu)勢和特點。新制劑的功能主治或適應(yīng)癥原則上應(yīng)與原制劑相同，其中無法通過藥效或臨床試驗證實的，應(yīng)當提供相應(yīng)的資料。現(xiàn)在是86頁\一共有127頁\編輯于星期一

關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求的通知國食藥監(jiān)注[2007]743號改劑型的中藥、天然藥物注射劑改劑型后與原劑型相比，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒有改變，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑；若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變，要求同新的中藥、天然藥物注射劑。

現(xiàn)在是87頁\一共有127頁\編輯于星期一成份占總固體>90%

過敏性溶血性刺激性

一般藥理急性毒性長期毒性過敏性溶血性刺激性

成份占總固體<90%

中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求申請仿制的中藥、天然藥物注射劑，如結(jié)構(gòu)明確的成份占總固體90%以上的有效成分現(xiàn)在是88頁\一共有127頁\編輯于星期一

8類藥理毒理試驗要求現(xiàn)在是89頁\一共有127頁\編輯于星期一

存在的主要問題

法規(guī)理解藥效試驗

針對適應(yīng)證的研究基礎(chǔ)差選擇動物模型針對性不強毒理試驗

安全性試驗項目不全提交試驗的周期不足現(xiàn)在是90頁\一共有127頁\編輯于星期一

《藥品注冊管理辦法》附件1中藥、天然藥物制劑應(yīng)當提供處方來源和選題依據(jù)，國內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)、使用情況的綜述，以及對該品種創(chuàng)新性、可行性、劑型的合理性和臨床使用的必要性等的分析，包括和已有國家標準的同類品種的比較對于“注冊分類8”改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑，應(yīng)當說明新制劑的優(yōu)勢和特點現(xiàn)在是91頁\一共有127頁\編輯于星期一

中藥注冊管理補充規(guī)定

國食藥監(jiān)注[2008]3號

,1/08

第十條對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)提供充分依據(jù)說明其科學合理性。應(yīng)當采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。

（一）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有所改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化不大，劑型改變對藥物的吸收利用影響較小，可根據(jù)需要提供藥理毒理研究資料…

現(xiàn)在是92頁\一共有127頁\編輯于星期一

中藥注冊管理補充規(guī)定

（二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有較大改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化較大，或劑型改變對藥物的吸收利用影響較大的，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理研究…現(xiàn)在是93頁\一共有127頁\編輯于星期一

中藥注冊管理補充規(guī)定

（三）緩釋、控釋制劑應(yīng)根據(jù)普通制劑的人體藥代動力學參數(shù)及臨床實際需要作為其立題依據(jù)，臨床前研究應(yīng)當包括緩釋、控釋制劑與其普通制劑在藥學、生物學的對比研究試驗資料…

考慮中藥的特殊情況：純度高、有明確指標成分-PK

成分復雜的：藥效比較毒性比較現(xiàn)在是94頁\一共有127頁\編輯于星期一

中藥注冊管理補充規(guī)定

第十四條需進行藥理研究的改變已上市藥品劑型、改變生產(chǎn)工藝以及改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)以原劑型、原生產(chǎn)工藝或原給藥途徑為對照進行藥效學試驗（對照可僅設(shè)一個高劑量組）。

現(xiàn)在是95頁\一共有127頁\編輯于星期一關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求的通知（國食藥監(jiān)注[2007]743號）改劑型的中藥、天然藥物注射劑

改劑型與原劑型比，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒有改變，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑；

若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變，要求同新的中藥、天然藥物注射劑。

現(xiàn)在是96頁\一共有127頁\編輯于星期一

關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等5個藥品審評技術(shù)標準的通知

國食藥監(jiān)注[2008]287號

為做好過渡期品種集中審評工作，按照《過渡期品種集中審評工作方案》和公開、公平、公正的原則，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》和有關(guān)技術(shù)指導原則，國家局組織制定了《中藥工藝相關(guān)問題的處理原則》、《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》、《中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求》、《中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則》和《中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的處理原則》。現(xiàn)予印發(fā)，自印發(fā)之日起執(zhí)行。

二○○八年六月十二日一現(xiàn)在是97頁\一共有127頁\編輯于星期一

附件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求

一、改劑型品種劑型選擇的一般原則改劑型后，與原劑型相比，應(yīng)不會增加用藥安全性方面的風險；不會降低藥品的有效性；不會對臨床用藥的順應(yīng)性產(chǎn)生不良影響。二、改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求（一）含有生藥粉的制劑（除含極少量礦物藥、貴細藥粉末外），如不經(jīng)提取，一般不宜制成分散片、泡騰片、軟膠囊、滴丸等劑型。此外，藥材全部粉碎入藥的制劑（如丸劑）不宜改為中藥顆粒劑?，F(xiàn)在是98頁\一共有127頁\編輯于星期一

附件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求

（二）水溶性成分為主的制劑，一般不宜改為采用油溶性基質(zhì)制成的軟膠囊。（三）由口服制劑改為含片的，可認為藥物的吸收部位發(fā)生改變，應(yīng)按照“改變給藥途徑”的要求進行相應(yīng)的研究。（四）略（五）應(yīng)重視改劑型后的服用劑量、臨床用藥的順應(yīng)性等問題，合理選擇輔料種類及用量。如片劑、膠囊劑、軟膠囊劑等，一般一次服用不宜超過6片（粒），且服用劑量不超過3.0g。現(xiàn)在是99頁\一共有127頁\編輯于星期一

三、關(guān)于幾個特殊劑型的技術(shù)要求（一）口服凝膠劑

口服凝膠劑作為口服途徑給藥的新劑型，應(yīng)提供充分的研究資料說明由其他劑型改為口服凝膠劑的合理性。由于口服凝膠劑采用高分子材料為基質(zhì)，與原劑型相比，藥物成分從基質(zhì)中的釋放行為可能發(fā)生明顯改變，故應(yīng)提供充分的研究資料，以說明改劑型品種與原劑型在安全性及有效性方面的一致。

（二）泡騰制劑

由其他劑型改為泡騰制劑的，應(yīng)重點考察輔料對藥物成分的影響。應(yīng)根據(jù)藥物所含成分的性質(zhì)，考慮選擇泡騰制劑的合理性。如含有酸堿性條件下不穩(wěn)定的成分，不宜制成泡騰制劑。

現(xiàn)在是100頁\一共有127頁\編輯于星期一

三、關(guān)于幾個特殊劑型的技術(shù)要求

口腔崩解片是一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑。該類制劑的名稱以“口腔崩解片”為宜。

1．用量：每次服用量以1片為宜，一般<2片

2．性狀：口腔崩解片應(yīng)“在口腔內(nèi)迅速崩解、口感良好、無砂礫感，容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性”…。

3．崩解時限：…4．口腔刺激性：由于口腔崩解片在口腔內(nèi)有一定的停留時間，應(yīng)進行粘膜刺激性試驗。

5．用法：放入口中，不需用水（或僅用少量水），不需咀嚼，在口腔迅速崩解溶化，并隨唾液吞咽入胃。

現(xiàn)在是101頁\一共有127頁\編輯于星期一

附件4：

中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則

中藥外用制劑主要是指通過皮膚、粘膜、腔道等途徑給藥的中藥制劑。與口服給藥的中藥制劑相比，中藥外用制劑有其自身的特點。如制劑工藝較為特殊、輔料變化對藥物的吸收利用影響較大、藥物多發(fā)揮局部作用、對用藥劑量的精確性要求相對較低、用藥的安全性相對較大等。在相關(guān)藥品的研究與評價中，需充分考慮到中藥外用制劑的特點。

二、中藥外用制劑安全性、有效性的一般原則

（一）處方中含有國務(wù)院《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》中頒布的28種毒性藥材和法定標準記載為大（劇）毒藥材的制劑，在仿制和減免臨床試驗的改劑型時，應(yīng)提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性方面的一致性。

現(xiàn)在是102頁\一共有127頁\編輯于星期一附件4：

中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則（二）處方中含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴重毒性的藥材，如含有馬兜鈴酸成分藥材的制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時，應(yīng)提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性方面的一致性。（三）處方中含有化學藥物（維生素等除外）或單一中藥有效成分的中藥外用制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時，應(yīng)注重輔料改變對藥物吸收利用的影響，應(yīng)提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性和有效性方面的一致性?，F(xiàn)在是103頁\一共有127頁\編輯于星期一附件4：

中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則（五）改劑型的中藥外用制劑，若所用輔料發(fā)生改變，一般應(yīng)進行用藥局部的刺激試驗、過敏試驗及藥學方面等的研究，并且研究方法、研究結(jié)果應(yīng)符合要求，以保證臨床用藥的安全性。在非臨床研究符合要求的基礎(chǔ)上，還需要進行臨床試驗。現(xiàn)在是104頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXX注射液（復方）

8大輸液改小針目的：增效或減毒作用藥效與原注射劑型比較無明顯優(yōu)勢與口服途徑比較？毒理：

-結(jié)構(gòu)明確的成份<90%，系統(tǒng)安全試驗？

-毒理試驗未進行比較，優(yōu)勢？藥代：中藥復方注射劑：探索研究？結(jié)論:

立題依據(jù):必要性、合理性？增效或減毒？現(xiàn)在是105頁\一共有127頁\編輯于星期一XXX含片（8）顆粒-含片加入薄荷腦0.02442－0.03256g/日>藥典（芳香、驅(qū)風）0.02/日低限具藥效作用，應(yīng)視為處方藥味藥味與原劑型不一致

現(xiàn)在是106頁\一共有127頁\編輯于星期一XXXX膠囊（8）銀屑病雄黃用量：0.18g－0.54g/日

>藥典用量0.05－0.1g/日主要成分As2S2可溶性砷毒性明確，具蓄積性成型工藝對可溶性砷的影響？砷的吸收、利用？毒性變化？不能評價改劑型的安全性

現(xiàn)在是107頁\一共有127頁\編輯于星期一XXX泡騰顆粒（8）

顆粒-泡騰顆粒泡騰顆粒屬顆粒劑的一種規(guī)格改劑型申報X

中藥保護品種已有國家標準藥品注冊?現(xiàn)在是108頁\一共有127頁\編輯于星期一XXX顆粒（8）片-顆粒；兒科用藥含有朱砂小兒發(fā)育特點：器官、機能排泄、代謝能力安全性？現(xiàn)在是109頁\一共有127頁\編輯于星期一

XXX緩釋膠囊（8）中西藥復方片劑（2中藥+3化藥）未提供片劑的人體藥代-開發(fā)依據(jù)？動物藥代：僅提示復方中某一成分有一定的緩釋效果-相互影響？處方：與原劑型處方比例不同動物口服生物利用度明顯提高未提供長期毒性試驗現(xiàn)在是110頁\一共有127頁\編輯于星期一

蟾酥氯化鈉注射液（8）

小針劑改為大容量注射劑藥效：與原劑型比較，抑瘤率相近，無優(yōu)勢和特點增效試驗選擇瘤種針對性不強未觀察人移植瘤非臨床安全性研究未設(shè)原劑型對照組小鼠LD50測定組數(shù)過少（3），誤差大

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動靶器官無毒性反應(yīng)劑量有效劑量物

（mg/kg）（mg/kg）

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大鼠心臟0.50.038-0.15

犬心臟0.050.038-0.15---------------------------------------------------------------現(xiàn)在是111頁\一共有127頁\編輯于星期一

通脈軟膠囊（8）功能主治：活血通脈。用于缺血性心腦血管疾病，動脈硬化，腦血栓，腦缺血，冠心病，心絞痛。原劑型：口服液采用大孔樹脂等現(xiàn)代提取工藝，有較大改變對阻斷大腦中動脈所致大鼠腦缺血試驗未觀察對腦組織生化指標以及腦血流量的影響。

-補做治療給藥對腦缺血再灌注損傷的影響，注意指標的