時間藥理學和臨床合理用藥

時間藥理學和臨床合理用藥第1頁/共35頁2嗎啡15：00時給藥鎮(zhèn)痛作用最弱，21：00時給藥鎮(zhèn)痛作用最強。賽賡定的抗組織胺作用在7：00時給藥，療效可持續(xù)15～17h，而19：00時給藥則只能維持6～8h。給藥時間與療效有密切關系。第2頁/共35頁3度冷丁早晨6：00時肌注，比晚上18：00時～23：00時肌注的藥物吸收率高出3.5倍。6：00時肌注藥物的半衰期為6.46h±1.97h、總清除率為605±236ml/min。18:00時～23:00時肌注藥物的半衰期為3.46h±0.8h、總清除率為1029±226ml/min。藥物動力學也隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。第3頁/共35頁4消炎痛19：00時服藥的達峰時間比7：00時服藥的達峰時間延長40％。青霉素皮試每日節(jié)律為，陽性反應率在7：00時～11：00時最低，23：00時最高。糖尿病病人對胰島素的敏感時間在4：00時左右，若此時給于最低用量，可獲得滿意的療效。心臟病人對強心甙的敏感性以4：00時為最高，比其他時用藥高出40倍。藥物的感受性隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。

第4頁/共35頁5第1節(jié)時間藥理學的研究對象與內容時間藥理學（chronopharmacology，時辰藥理學）生物周期性（bioperiodicity

）近日節(jié)律性（晝夜節(jié)律）、近年節(jié)律性幾個概念第5頁/共35頁6口服藥物→藥物臨床效果：藥劑學相藥動學相藥效學相藥物治療學相第6頁/共35頁7有形制劑(如片劑、顆粒劑等)崩解，溶解成溶液的過程(藥劑學相)。成為溶液狀態(tài)的藥物吸收人血，分布到作用部位的過程(藥動學相)。到達作用部位的藥物與受體結合，出現(xiàn)藥理作用的過程(藥效學相)。藥理作用出現(xiàn)后，與其他各習素相互影響，產生臨床效果的過程(藥物治療學相)。第7頁/共35頁8研究藥物動態(tài)周期變化的領域稱為時間藥動學。研究機體對藥物反應性的周期變化稱為時間藥效學。應用時間藥理學知識設計最佳給藥方案就不能局限于籠統(tǒng)的“劑量反應關系”，應將“劑量反應關系”分解為“劑量濃度關系”和“濃度反應關系”來討論。第8頁/共35頁9機體節(jié)律性對藥代動力學的影響第9頁/共35頁10機體節(jié)律性對藥物吸收的影響

一些藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時間的不同而發(fā)生相應的變化。

茶堿阿米替林第10頁/共35頁11機體晝夜節(jié)律性對藥物分布、蛋白結合的影響

血漿中蛋白具有晝夜節(jié)律性，因而對于血漿蛋白結合率高的藥物，藥物動態(tài)、藥效也有可能產生晝夜節(jié)律性。地西泮口服給藥靜脈注射給藥第11頁/共35頁第12頁/共35頁13機體節(jié)律性對藥物代謝的影響動物實驗已報告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性。環(huán)己巴比妥(依維本)引起的睡眠持續(xù)時間在肝臟代謝酶活性最低的時間段(明期)最長，酶活性最高時間段(暗期)最短，與人睡眠持續(xù)時間和藥物動態(tài)結果相一致。此外，此類藥物代謝活性的晝夜節(jié)律性大概與腎上腺皮質激素的節(jié)律性相關聯(lián)。第13頁/共35頁14某些抗腫瘤藥的血藥濃度，即使以一定的速度持續(xù)靜注，也表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性。由于這類藥物的代謝主要在肝臟，故推測血藥濃度的節(jié)律性變化與肝臟代謝的晝夜節(jié)律性有關。第14頁/共35頁15機體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響

尿的pH有晝夜節(jié)律性。水楊酸、阿司匹林等依賴尿的pH從尿排泄的藥物，其排泄也存在晝夜節(jié)律。慶大霉素的排泄也存在晝夜節(jié)律。第15頁/共35頁16機體節(jié)律性對反復給藥時藥物動態(tài)的影響一次給藥時機體節(jié)律性對藥物動態(tài)產生的影響在反復給藥、血藥濃度已達坪時同樣表現(xiàn)出來。例：丙戊酸鈉第16頁/共35頁17第2節(jié)機體節(jié)律性對藥效學的影響機體節(jié)律性不只對藥動學方面有影響，對藥物的效果、毒性也有影響HMG-CoA還原酶抑制劑茶堿第17頁/共35頁18第3節(jié)時間藥理學的實際應用在實際藥物治療中應用時間藥理學的知識來提高療效，減少不良反應的治療方法稱為時間治療這個研究領域叫時間治療學。近年的研究表明人體的一些病理現(xiàn)象也呈晝夜節(jié)律性變化，藥物如果能影響這種晝夜節(jié)律，就可以減輕疾病的發(fā)病率，因此具有重要的臨床意義。第18頁/共35頁19心血管藥物

硝苯地平對心肌缺血晝夜節(jié)律的影響阿司匹林對心肌梗死晝夜節(jié)律的影響抗高血壓藥對血壓晝夜節(jié)律的影響第19頁/共35頁20心力衰竭病人對洋地黃、地高辛和西地蘭等強心苷類藥物的敏感性以凌晨4時最高，比其他時間給藥的療效約高40倍。還發(fā)現(xiàn)暴風雨和氣壓低時，人體對強心苷的敏感性顯著增強。如在早晨或遇有暴風雨時注射強心苷應減少劑量，否則易出現(xiàn)毒性反應。第20頁/共35頁21人的血壓在24h內起伏不定，呈“二高一低”的狀態(tài)波動。即上午9一10時，下午16-19時最高，從晚上18時起呈緩慢下降趨勢，至次日凌晨2一3時最低。一般降壓藥的作用是在服藥后0.5h出現(xiàn)，2-3h達峰。高血壓病人應將服藥時間由傳統(tǒng)的每日3次改為上午7時和下午14時兩次為宜，使藥物作用達峰時間正好與血壓波動的兩個高峰期同步化，產生最好的降壓效應。第21頁/共35頁22抗哮喘藥物β2受體激動劑可采取晨低夜高的給藥方法，有利于藥物在清晨呼吸道阻力增加時達到較高血藥濃度。茶堿類藥物白天吸收較快，而晚間吸收較慢。根據(jù)這一特點，也可采取日低夜高的給藥劑量。第22頁/共35頁糖皮質激素在血漿中皮質激素的自然峰值時(早晨7～8時)一次給藥對下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統(tǒng)的影響比通常的平均分為3～4次的給藥方法輕得多。如果在遠離峰值時的夜間給藥，則嚴重抑制促皮質激素的釋放。而使其在第二天仍處于很低的水平。如皮質激素用量過大，對促皮質激素釋放的抑制可持續(xù)2d，至第三個周期方能恢復正常節(jié)律。第23頁/共35頁24糖尿病人在空腹時的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人則無此節(jié)律性。胰島素的降血糖作用，不論對健康人或糖尿病人都有晝夜節(jié)律性，即在凌晨4時對胰島素最敏感，低劑量給藥可獲效果。胰島素第24頁/共35頁25胰島素的降血糖作用，對于正常人或糖尿病人來說，上午10時降血糖作用較下午強。盡管如此，糖尿病人在早晨的用量還需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量試驗最差)，而且其作用增強的程度較胰島素更大。第25頁/共35頁26正常組織的細胞周期存在著日周期節(jié)律性。人骨髓細胞的DNA合成在8-20時最多，0一4時最少。人的直腸上皮細胞DNA合成在白天較多，夜間較少?？鼓[瘤藥物第26頁/共35頁27不同類型的腫瘤對化學藥物有特定的時間敏感性，即在一天中的某一時刻相同劑量的藥物可以殺滅的腫瘤細胞數(shù)要比其他時刻更多。正常人體組織對化學藥物毒性的耐受程度也存在著時間差異性。掌握和利用腫瘤與機體對藥物反映的時間規(guī)律，可以獲得最優(yōu)化的治療方案。第27頁/共35頁28抗結核藥結核桿菌需靠高藥物濃度來殺滅或抑制其繁殖生長，而并非長期維持某以血液濃度。所以異煙肼、利福平和乙胺丁醇等抗結核藥物,應以上午一次頓服為佳,此即“沖擊療法”。

第28頁/共35頁29抗貧血藥富馬酸亞鐵、硫酸亞鐵等含鐵補血劑,于晚8時服用最佳,因此時的吸收率比早晨8時要高一倍左右,且可延長療效達3～4倍。第29頁/共35頁30第4節(jié)藥物毒性的晝夜節(jié)律茶堿對小鼠的毒性，在夜間最小而在白晝(12～16時)最大。毒毛旋花子素K對豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨時最大。書中一般記載的普萘洛爾半數(shù)致死量的數(shù)值(小鼠腹腔注射為125mg／b)，只有在11時進行才是正確的，而偏離此時間用藥，毒性都較大。第30頁/共35頁31晝夜節(jié)律的毒性改變還受近年節(jié)律的影響。E600對氧磷)的毒性在六月份最大而在九月份最小。在作半數(shù)致死量測定時，應注明何年何月何日何時所作，不同的數(shù)值可能毒性相同，相同的數(shù)值可能毒性并不相同。第31頁/共35頁32時間藥理學與新藥研發(fā)脈沖給藥及脈沖控釋制劑用自動微量脈沖輸液泵(如GrasebyMS16泵)進行定時定量給藥脈沖控釋制劑定時塞脈沖膠囊智能給藥系統(tǒng)血糖敏感給藥系統(tǒng)pH敏感給藥系統(tǒng)電敏給藥系統(tǒng)第