核苷類似物療效新標(biāo)準(zhǔn)

核苷類似物療效新標(biāo)準(zhǔn)第1頁/共31頁理想的抗病毒藥物標(biāo)準(zhǔn)抑制病毒力強(qiáng)1HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高2可預(yù)測(cè)臨床療效3安全性良好1HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高停藥后持續(xù)應(yīng)答率高可顯著改善肝臟組織學(xué)4病毒耐藥發(fā)生率低1使用方便性價(jià)比高1.EASLJury.JHepatol2003;38:533-540;2.CoreWorkingPartyforAsia-PacificConsensusonHepatitisB,C.JGastroenterolHepatol2000;15:825-841;3.DiBisceglieetal.AASLD2006.4.LiawYFetal.JGastroenterolHepatol2003;18:239-245.第2頁/共31頁強(qiáng)效的病毒抑制第3頁/共31頁國際的1年臨床研究：

替比夫定能強(qiáng)效抑制乙肝病毒數(shù)據(jù)源于不同的研究(不同的人群,基線值,HBVDNA檢測(cè)方法)，非直接對(duì)照1.

HEPSERA?

PrescribingInformation2.

ENTECAVIR?

PrescribingInformation3.

TELBIVUDINEe?PrescribingInformation4.

Lauetal.NEnglJMed.2005;352:2682-2695

5.

Marcellinetal.NEnglJMed.2004;351:1206-17.亞洲人群的比例（%）：59305739573982658760分析的病例數(shù)：171123355313354325458222271177HBVDNA下降log10值12234,５-3.6-5.4-6.9-6.5-4.5-3.7-4.5-5-5.2-4.1-8-7-6-5-4-3-2-10阿德福韋酯拉米夫定恩替卡韋替比夫定PegIFNHBeAg-陽性HBeAg-陰性第4頁/共31頁中國的1年臨床研究：

替比夫定能強(qiáng)效抑制乙肝病毒*包含HBeAg陽性和陰性患者1.ZengMD,MaoYM,YaoGB,etal.Hepatology.2006;44:108-116.2.HouJ-L,etal.Presentedat:Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster1803.博路定說明書（中國的臨床試驗(yàn)結(jié)果）.HBeAg陽性(87%)和陰性(13%)數(shù)據(jù)源于不同的研究(不同的人群,基線值,HBVDNA檢測(cè)方法)，非直接對(duì)照HBVDNA下降的值Log10123*2-6.3-5.5-4.5-5.5-5.9-4.8-7-6-5-4-3-2-10阿德福韋酯拉米夫定恩替卡韋替比夫定HBeAg-陽性HBeAg-陰性第5頁/共31頁頭對(duì)頭研究顯示:替比夫定病毒抑制

顯著強(qiáng)于拉米夫定LaiCL,etal.NEnglJMed2007;357:2576-2588.基線HBVDNA平均值(log10)：替比夫定=9.5,拉米夫定=9.5*替比夫定vs拉米夫定:第12周時(shí)

p<0.05,第24周和52周時(shí)的p<0.0001p

=0.0154第12周時(shí)

GLOBE研究:隨機(jī)雙盲多中心研究，1367例患者隨機(jī)予LdT600mg/d（n＝680）和LAM100mg/d（n＝687）治療2年，其中HBeAg（＋）患者中458例接受LdT治療.-6-5-4-3-2-100481216202428323640444852周HBVDNA較基線變化的平均對(duì)數(shù)值（copies/ml）基線HBVDNA(log10)平均值，替比夫定=7.7,拉米夫定=7.4P=0.0255第8周時(shí)p<0.0001-8-7-6-5-4-3-2-100481216202428323640444852周

HBVDNA較基線變化的平均對(duì)數(shù)值(copies/ml)p<0.0001HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者GLOBE研究第6頁/共31頁20-2-4-6-8-10020406080100(天)LdTETVHBVDNA從基線下降的均值log10(copies/ml)觀察天數(shù)隨著治療時(shí)間延長HBVDNA從基線下降的均值(SD)(ITT人群)韓國進(jìn)行的隨機(jī)多中心對(duì)照研究,44例HBeAg陽性慢乙肝隨機(jī)予恩替卡韋(ETV)0.5mg/d(n=21)和替比夫定(LdT)600mg/d(n=23)治療12周。SuhDJ,etal.Hepatology2008;48:719A-720A.

頭對(duì)頭病毒動(dòng)力學(xué)研究顯示:

替比夫定與恩替卡韋抑制病毒同樣快速強(qiáng)效第7頁/共31頁替比夫定治療3年療效進(jìn)一步提高,

85%的患者HBVDNA檢測(cè)不到

*HBVDNA檢測(cè)下限為300copies/mL（COBAS?Amplicor）HsuCW,etal.EASL2009.Poster911.

HBeAg陰性患者第8頁/共31頁更高的血清學(xué)轉(zhuǎn)換第9頁/共31頁中國1年注冊(cè)臨床研究：

替比夫定提供了核苷（酸）類似物迄今為止的高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率HBeAg血清轉(zhuǎn)換,%12,3231.ZengMDetal.Hepatology.2006;44:108-1162.YaoGBetal.JGastroenterolHepatol.2006;21(suppl2):A126.Abstract174.

43.HouJ-L,etal.Presentedat:Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster180們數(shù)據(jù)源于不同的研究(不同的人群,基線值,HBVDNA檢測(cè)方法)，非直接對(duì)照25%15%18%8%051015202530阿德福韋酯拉米夫定恩替卡韋替比夫定第10頁/共31頁中國1年臨床研究顯示:替比夫定

能同時(shí)提供強(qiáng)病毒抑制與高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg血清轉(zhuǎn)換(1年)%LAMLAMETVLDTLAMETVLDTHBeAg陽性患者LdT:隨機(jī)雙盲多中心研究，332例HBeAg（＋）或HBeAg（－）CHB患者，隨機(jī)給予LdT600mg/d（n＝167)或LAM100mg/d（n＝165）共2年ETV;隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，519例CHB患者隨機(jī)（1:1）給予ETV0.5mg/d（n＝258）或LAM100mg/d（n＝261)治療2年第11頁/共31頁替比夫定治療104周,患者可取得

更高的HBeAg轉(zhuǎn)陰與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換

P<0.05

P<0.05HBeAg轉(zhuǎn)陰率HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率GLOBE研究中基線ALT≥2xULN的HBeAg+患者GLOBE研究:隨機(jī)雙盲多中心研究，1367例慢乙肝患者隨機(jī)予LdT600mg/d（n＝680）和LAM100mg/d（n＝687）治療2年，其中接受LdT治療的HBeAg（＋）患者458例.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-495.第12頁/共31頁替比夫定治療3年

累積HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為54%

81/293122/293157/293累計(jì)血清學(xué)轉(zhuǎn)換率計(jì)算方法:累計(jì)計(jì)算所有GLOBE與015研究中納入2303研究的實(shí)驗(yàn)組患者在3年期間出現(xiàn)

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換均計(jì)算入內(nèi).缺失數(shù)據(jù)患者視為未出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換.患者比率(%)HsuCW,etal.EASL2009.Poster911.

納入2303研究的HBeAg陽性患者第13頁/共31頁替比夫定停止治療后

1年持久應(yīng)答率：86%

1211例HBeAg（＋）患者，接受LdT600mg/d或LAM100mg/d至少1年，治療時(shí)HBVDNA<5Log，HBeAg轉(zhuǎn)陰至少24周，停止治療后常規(guī)隨訪至52周HBeAg(+)患者PoynardT,etal.2008EASL.Abstract#706.第14頁/共31頁可預(yù)測(cè)的臨床療效機(jī)及卓越的安全性第15頁/共31頁早期強(qiáng)效的病毒抑制可減少遠(yuǎn)期耐藥風(fēng)險(xiǎn)8%13%32%64%020406080100≤200≤3log10≤4log10>4log1024周時(shí)HBVDNA水平

(copies/mL)YuenMFetal.Hepatology.2001;34:785-791.159名拉米夫定治療的HBeAg陽性患者中位隨訪29月的耐藥率（%）48周時(shí)HBVDNA水平(n=114)4%26%67%阿德福韋治療的HBeAg陰性患者144周時(shí)的耐藥率(%)LocarniniS,etal.JHepatology2005;42(Suppl2):16,Abstract36.第16頁/共31頁積極的預(yù)測(cè)管理：替比夫定24周時(shí)早期強(qiáng)效的病毒抑制使2年的耐藥率更低24周血清HBVDNA水平（copies/ml）HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者DiBisceglieA,LaiCL,GaneE,etal.Hepatology,2006,44(4,Suppl1):230A.Abstract112.第17頁/共31頁加用無交叉耐藥的藥物每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次換用/加用藥物或繼續(xù)治療每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次繼續(xù)治療，每6個(gè)月監(jiān)測(cè)一次治療管理路線圖：

根據(jù)應(yīng)答調(diào)整治療方案提高患者療效不充分應(yīng)答HBVDNA>4log10copies/mL

or>2000IU/mL完全應(yīng)答HBVDNA<300copies/mLor<60IU/mL部分應(yīng)答HBVDNA300?4log10copies/mL

or60–2000IU/mL

24周:早期療效預(yù)測(cè)KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.2007;5:890-97.12周:原發(fā)性無應(yīng)答評(píng)估初始治療第18頁/共31頁

87%

DNA檢測(cè)不到（3年）

4%耐藥

（3年）55%24周HBVDNA檢測(cè)不到(<300copies/mL)65%累計(jì)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（3年）

治療24周早期強(qiáng)效抑制病毒優(yōu)化3年療效2303研究中HBeAg陽性患者中治療24周HBVDNA陰轉(zhuǎn)患者(n=162/293).HBVDNA檢測(cè)下限為300copies/mL（COBAS?Amplicor).*耐藥定義為治療3年出現(xiàn)病毒學(xué)突破并經(jīng)測(cè)序證實(shí)出現(xiàn)耐藥相關(guān)變異.HsuCW,etal.EASL2009.Poster911.

86%ALT復(fù)常（3年）替比夫定治療HBeAg+患者HBeAg陽性患者第19頁/共31頁小結(jié):替比夫定基于患者基線及24周HBVDNA的療效預(yù)測(cè)將進(jìn)一步提高療效縮短療程提高療效降低費(fèi)用提高依從性療效預(yù)測(cè)預(yù)防耐藥第20頁/共31頁各核苷類似物臨床前安全性比較拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定遺傳毒性+++-致癌性--+-腎毒性-+--妊娠分類CCCB第21頁/共31頁

總結(jié)第22頁/共31頁強(qiáng)效快速抑制病毒，減少疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)閃光點(diǎn)一第23頁/共31頁國際的1年臨床研究：

替比夫定能強(qiáng)效抑制乙肝病毒數(shù)據(jù)源于不同的研究(不同的人群,基線值,HBVDNA檢測(cè)方法)，非直接對(duì)照1.

HEPSERA?

PrescribingInformation2.

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PrescribingInformation3.

TELBIVUDINEe?PrescribingInformation4.

Lauetal.NEnglJMed.2005;352:2682-2695

5.

Marcellinetal.NEnglJMed.2004;351:1206-17.亞洲人群的比例（%）：59305739573982658760分析的病例數(shù)：171123355313354325458222271177HBVDNA下降log10值12234,５-3.6-5.4-6.9-6.5-4.5-3.7-4.5-5-5.2-4.1-8-7