第十七抗生素

第十七抗生素第1頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二病原性微生物細菌病毒支原體衣原體真菌寄生蟲第2頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二細菌的分類革蘭氏染色法分類革蘭氏試劑：結(jié)晶紫和碘革蘭氏陽性菌(G+)：可被革蘭氏試劑染為藍色革蘭氏陰性菌(G-)：不能被染色或呈粉紅色形態(tài)特征球菌：金黃色葡萄球菌，鏈球菌等桿菌：大腸桿菌，銅綠假單胞菌等螺菌/弧菌：霍亂弧菌，梅毒螺旋體等第3頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二G+與G-細胞壁差異革蘭氏陽性菌黏肽含量豐富特有磷壁酸組分革蘭氏陰性菌黏肽層較薄有外膜層（由脂多糖、脂蛋白、脂質(zhì)雙層構(gòu)成）#版權問題？第4頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二抗生素(Antibiotics)某些細菌、放線菌、真菌等微生物次級代謝產(chǎn)物，或用化學方法合成的相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物，在低濃度下對各種病原菌性微生物有選擇性殺滅、抑制作用而對宿主不產(chǎn)生嚴重毒性的藥物。第5頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二抗生素的作用機理抑制細菌細胞壁合成損傷細菌細胞膜破壞細菌蛋白質(zhì)合成抑制細菌核酸合成第6頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二抗生素的作用機理干擾細胞壁的合成胞漿內(nèi)磷霉素和環(huán)絲氨酸干擾胞漿內(nèi)黏肽前體N-乙酰胞壁酸形成胞漿膜萬古霉素、短桿霉素干擾胞漿膜階段的黏肽合成胞漿膜外β-內(nèi)酰胺抗生素阻斷胞漿膜外年太交聯(lián)，抑制轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)肽作用第7頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二抗生素的作用機理干擾細胞壁的合成第8頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二抗生素的作用機理損傷細菌細胞膜多黏菌素B作用在細胞膜上，引起細胞膜的損傷，通透性增加，細胞類物質(zhì)外流達托霉素干擾細菌細胞膜多種功能破壞細菌蛋白質(zhì)合成細菌核蛋白體為70s：30s亞基+50s亞基氯霉素、林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類結(jié)合50s亞基氨基糖苷類、四環(huán)素類結(jié)合30s亞基第9頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二抗生素的作用機理抑制細菌核酸形成利福平抑制DNA依賴的RNA聚合酶，影響RNA轉(zhuǎn)錄灰黃霉素為鳥嘌呤結(jié)構(gòu)類似物，進入DNA分子干擾DNA合成第10頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二細菌耐藥性細菌耐藥性定義細菌與藥物多次接觸后產(chǎn)生對藥物不敏感甚

至消失的現(xiàn)象分類突變產(chǎn)生的耐藥性（固有耐藥，IntrinsicResistance）種類有限，穩(wěn)定，次要質(zhì)粒介導的耐藥性（獲得性耐藥，AcquiredResistance）傳播，主要第11頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)

β-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-LactamAntibiotic)結(jié)構(gòu)特點、作用機制、耐藥性青霉素類(Penicillins)頭孢霉素類(Cephalosporins)其他β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑第12頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二母核基本結(jié)構(gòu)X=S青霉烷(Penam)X=O氧青霉烷(Oxapenam)X=SO2青霉烷砜(Sulbatam)X=S青霉烯(Penem)X=CH2碳青霉烯(Carbapenem)X＝S頭孢烯(Cephem)X＝O氧頭孢烯(Oxacephem)X＝CH2碳頭孢烯(Carbacephem)單環(huán)β-內(nèi)酰胺(Monobactam)第13頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二代表性藥物基本結(jié)構(gòu)#差結(jié)構(gòu)第14頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二結(jié)構(gòu)特點總結(jié)分子內(nèi)均有一個四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)除了單環(huán)β-內(nèi)酰胺外，該四元環(huán)通過N原子和鄰近的第三碳原子與另一個五元環(huán)或六元環(huán)相稠合除單環(huán)β-內(nèi)酰胺外，與β-內(nèi)酰胺環(huán)稠合的環(huán)上都有一個羧基大多數(shù)β-內(nèi)酰胺環(huán)羰基α-碳上有一個酰胺基側(cè)鏈第15頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二結(jié)構(gòu)特點總結(jié)β-內(nèi)酰胺環(huán)為一個平面結(jié)構(gòu)，但兩稠合環(huán)不共平面，青霉素沿N-1—C-5軸折疊，頭孢菌素沿N-1—C-6軸折疊β-內(nèi)酰胺類抗菌活性與母核的構(gòu)型及酰胺基上取代基的手性碳原子有關，旋光異構(gòu)體間的活性有很大的差異第16頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二作用機理β-內(nèi)酰胺類藥物的結(jié)構(gòu)與黏肽（D-丙氨酰-D-丙氨酸）的末端結(jié)構(gòu)類似，空間構(gòu)象也相似，使黏肽轉(zhuǎn)肽酶(PeptidoglycanTranspetidase)識別錯誤。第17頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二作用機理β-內(nèi)酰胺類抗生素通過抑制細菌細胞壁的合成，導致細菌不能定型及承受細胞內(nèi)高滲透壓，使細菌破裂死亡青霉素結(jié)合蛋白(Penicillin-BindingProteins，PBPs)：黏肽轉(zhuǎn)肽酶催化活性中心存在一些能與青霉素類或頭孢菌類相結(jié)合的特殊蛋白分子第18頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二作用機理第19頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二作用機理第20頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二耐藥機制細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶細菌細胞壁通透性發(fā)生改變，難以進入產(chǎn)生外排泵促使藥物排出青霉素結(jié)合蛋白結(jié)構(gòu)改變，使得藥物親和力降低第21頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二耐藥機制細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶酶活性部位都有一個絲氨酸殘基可以打開β-內(nèi)酰胺環(huán)β-內(nèi)酰胺酶能夠水解該酯鍵并將開環(huán)的青霉酸分子脫落第22頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二過敏反應過敏原為合成、生產(chǎn)過程中引入的雜質(zhì)，包括青霉噻唑蛋白、青霉噻唑多肽和青霉噻唑聚合物等，聚合程度越高過敏反應越強外源性過敏原：生物合成時帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質(zhì)內(nèi)源性過敏原：來自于生產(chǎn)、貯存和使用過程中β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合成高分子聚合物交叉過敏第23頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二過敏反應第24頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)

β-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)構(gòu)特點、作用機制、耐藥性青霉素類(Penicillins)頭孢霉素類(Cephalosporins)其他β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑第25頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二天然青霉素臨床應用耐酸廣譜第26頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二青霉素G(PenicillinG)G+較敏感，G-不敏感鈉鹽較常用水溶液在室溫下不穩(wěn)定，易分解，故使用粉針劑第27頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二青霉素酸不穩(wěn)定性第28頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二青霉素堿不穩(wěn)定性第29頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二半合成青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素青霉素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合物（略）構(gòu)效關系合成方法第30頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二耐酸青霉素苯氧甲基為吸電子基團，可降低羰基電子密度，阻止側(cè)鏈羰基電子向β-內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加酸穩(wěn)定性青霉素G（不耐酸）青霉素V（耐酸）第31頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二耐酸青霉素在酰胺基α位引入O、N、X等電負性原子的衍生物，降低羰基電子密度，達到抗酸目的第32頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二耐酶青霉素較大空間位阻，阻止酶與底物結(jié)合空間阻礙限制R與羧基間單鍵旋轉(zhuǎn)，降低了分子與酶活性中心作用適應性R基比較靠近β-內(nèi)酰胺環(huán)，可能有保護作用青霉素G（不耐酶）三苯甲基青霉素（耐酶）第33頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二耐酶青霉素側(cè)鏈體積較大的半合成青霉素耐藥問題出現(xiàn)第34頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二耐酶青霉素當將β-內(nèi)酰胺環(huán)上的氨基與具有含氮的七元環(huán)形成Schiff’s堿，將增加對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性第35頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二耐酸耐酶青霉素苯唑西林異惡唑基兼有吸電子與空間位阻作用在其苯環(huán)鄰位引入鹵素，可使耐酶、耐酸的性質(zhì)進一步提高，改善藥動性質(zhì)5位的甲基對其活性有較大的影響第36頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二廣譜青霉素青霉素N化學結(jié)構(gòu)與青霉素G的差別僅在側(cè)鏈部分，即含有D-α-氨基己二酰胺，這提示改變其側(cè)鏈可能擴大抗菌譜。青霉素G（抗G+較強）青霉素N（抗G-較強）第37頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二廣譜青霉素引入氨基改變了整個分子的極性，使其容易透過細胞膜，擴大抗菌譜引入羥基改善酸穩(wěn)定性及口服利用度第38頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二廣譜青霉素用羧基和磺酸基等代替氨基得到抗菌譜進一步擴大的青霉素，對綠膿桿菌和便感桿菌也有較強的抑制作用。第39頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二廣譜青霉素在氨芐西林氨基上引入雜環(huán)取代的酰胺基時，可迅速穿透多種G+細胞膜，作用強而迅速，對綠膿桿菌的作用增強更大，從而成為抗菌譜更廣的青霉素衍生物。第40頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二其他多效青霉素衍生物匹氨西林：前藥，羧基酯化替莫西林：6α位甲氧基加大空阻，耐酶改譜福米西林：6α位引入甲酰胺基，耐酶改譜第41頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二青霉素構(gòu)效關系第42頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二半合成青霉素合成方法獲得重要中間體6-氨基青霉烷酸(6-APA)酶解法、固定化酶法人工合成（不常用）、化學裂解法（淘汰）將6-APA與相應的側(cè)鏈酸進行縮合酰氯法酸酐法DCC法：步驟較短，收率較高，成本高固相酶法：工藝簡單，收率高，保證酶活成鹽第43頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二半合成青霉素合成方法酸酐法DCC法酰氯法第44頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)

β-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)構(gòu)特點、作用機制、耐藥性青霉素類(Penicillins)頭孢霉素類(Cephalosporins)其他β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑第45頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二β-內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻嗪環(huán)類抗生素頭孢菌素C、頭孢菌素P、頭孢菌素N基本母核：7-ACA天然頭孢菌素第46頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二頭孢霉素母核比青霉素母核更穩(wěn)定β-內(nèi)酰胺環(huán)中N上孤對電子與氫化噻唑環(huán)中的雙鍵形成共軛，故對酸穩(wěn)定頭孢菌素的β-內(nèi)酰胺環(huán)分子內(nèi)張力較小頭孢菌素穩(wěn)定性第47頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二頭孢菌素C-3位乙酰氧基的不穩(wěn)定性是頭孢霉素活性降低的最主要因素頭孢菌素穩(wěn)定性第48頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二常用母核第一代頭孢菌素第二代頭孢菌素第三代頭孢菌素第四代頭孢菌素構(gòu)效關系合成方法半合成頭孢菌素第49頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二常用母核第50頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二第一代頭孢菌素耐青霉素酶不耐許多G-所產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感G+球菌和某些敏感G-球菌第51頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二第二代頭孢菌素與一代頭孢菌素在化學結(jié)構(gòu)上沒有明顯區(qū)別對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定抗菌譜更廣；對G-抗菌效果比一代強，對G+抗菌效果比一代較低第52頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二第三代頭孢菌素7位側(cè)鏈以2-氨基噻唑-α-甲氧亞胺基乙酰基居多亞胺基雙鍵使其具有順反異構(gòu)。順式側(cè)鏈部分與β-內(nèi)酰胺環(huán)接近，因此耐多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶抗菌譜更廣；對G-抗菌效果更強，對G+抗菌效果比一代低，部分抗銅綠假單胞菌效果較好。第53頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二第四代頭孢菌素7位2-氨基噻唑-α-甲氧亞胺基乙?；鶄?cè)鏈；3位存在能與分子中羧基形成內(nèi)鹽的季銨基團較低的β-內(nèi)酰胺酶親和性與誘導性，對酶穩(wěn)定可通過革蘭氏陰性菌外膜孔道迅速擴散到細菌間質(zhì)并維持高濃度，對青霉素結(jié)合蛋白親和力強第54頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二構(gòu)效關系第55頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二合成方法7-ACA和7-ADCA制備亞硝酰氯法(ACA)硅酯法(ACA)青霉素擴環(huán)法(ADCA)7位或3位接不同的取代基同半合成青霉素相關合成方法第56頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二合成方法亞硝酰氯法硅酯法第57頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二合成方法青霉素擴環(huán)法第58頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)

β-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)構(gòu)特點、作用機制、耐藥性青霉素類(Penicillins)頭孢霉素類(Cephalosporins)其他β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑第59頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二碳青霉烯類抗生素廣譜、低毒、耐酶常需要與腎脫氫肽酶抑制劑如西司他丁聯(lián)用第60頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二構(gòu)效關系4位引入取代基，可增加空間位阻，從而增加藥物對腎脫氫肽酶的穩(wěn)定性，但抗菌活性明顯下降3位取代基與抗菌譜、抗菌活性、化學穩(wěn)定性等重要性質(zhì)相關第61頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐酸，耐堿，耐酶與青霉素類和頭孢菌素類抗生素都不發(fā)生交叉過敏反應氨曲南(Aztreonam)為第一個全合成的單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素第62頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)

β-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)構(gòu)特點、作用機制、耐藥性青霉素類(Penicillins)頭孢霉素類(Cephalosporins)其他β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑第63頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二氧青霉烷類——克拉維酸(ClavulanicAcid)在克拉維酸的結(jié)構(gòu)中3位側(cè)鏈的羥甲基與氫化異惡唑環(huán)中的氧處于同側(cè)環(huán)張力較大作為增效劑，與青霉素類藥物聯(lián)用氫化異惡唑環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)第64頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二作用機理第65頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二青霉烷砜類——舒巴坦(Sulbactam)化學結(jié)構(gòu)比克拉維酸穩(wěn)定可與氨芐西林連接成藥舒巴西林（前藥）3位甲基被取代后可以得到一系列活性更強的化合物砜結(jié)構(gòu)第66頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)

四環(huán)素類抗生素

(TetracyclineAntibiotics)臨床應用特點結(jié)構(gòu)特點、作用機制、耐藥性四環(huán)素鹽酸多西環(huán)素第67頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二臨床應用特點對G+、G-、立克次體、衣原體、支原體及某些原蟲等均有抑制活性可口服；毒性?。粯O少發(fā)生過敏反應四環(huán)素類抗生素固體在干燥條件下都比較穩(wěn)定，但遇日光可變色;在酸性及堿性條件都不夠穩(wěn)定，易發(fā)生水解與金屬離子螯合：四環(huán)素牙第68頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)

四環(huán)素類抗生素

(TetracyclineAntibiotics)臨床應用特點結(jié)構(gòu)特點、作用機制、耐藥性四環(huán)素鹽酸多西環(huán)素第69頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二基本結(jié)構(gòu)第70頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二構(gòu)效關系第71頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二作用機制及耐藥性作用機制四環(huán)素類抗生素與30s細菌核糖體亞單位結(jié)合，阻止了氨酰-tRNA與核糖體受體A位點的結(jié)合耐藥性外泵基因編碼外排泵，降低胞內(nèi)藥物濃度細胞質(zhì)中的核糖體保護蛋白與核糖體結(jié)合細菌產(chǎn)生滅活或鈍化酶第72頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)

四環(huán)素類抗生素

(TetracyclineAntibiotics)臨床應用特點結(jié)構(gòu)特點、作用機制、耐藥性四環(huán)素與鹽酸多西環(huán)素第73頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二四環(huán)素(Tetracycline)三個pKa

值，分別為2.8~3.4、7.2~7.8、9.1~9.7，pI=5在酸性和堿性條件下均不穩(wěn)定可與金屬離子共軛，與結(jié)構(gòu)中大量羥基、羰基有關第74頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二四環(huán)素酸堿不穩(wěn)定性差向異構(gòu)體毒性比四環(huán)素強2-4倍酸性堿性第75頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二鹽酸多西環(huán)素(DoxycyclineHydrochloride)第76頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)

氨基糖苷類抗生素

(AminoglycosideAntibiotics)結(jié)構(gòu)與臨床應用特點、作用機制、耐藥性鏈霉素卡那霉素及衍生物慶大霉素及衍生物新霉素類第77頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二結(jié)構(gòu)特點及臨床應用特點由1,3-二氨基肌醇部分（如鏈霉胺、2-脫氧鏈霉胺和放線菌胺）與特定的氨基糖通過糖苷鍵相連而成多為極性化合物，堿性，水溶性較高，脂溶性較低腎毒性，耳毒性部分對耐酸性結(jié)核分枝桿菌有抑制作用第78頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二作用機制與細菌核蛋白體30s亞基結(jié)合，使其不能形成30s始動復合物引起辨認三聯(lián)密碼錯誤抑制70s始動復合物的形成，從而抑制了蛋白質(zhì)合成的始動抑制肽鏈延長并使第1個tRNA脫落，肽鏈中氨基酸順序排錯，導致錯誤蛋白質(zhì)合成抑制70s復合物解離，阻止核蛋白循環(huán)第79頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二耐藥機制細菌產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶將氨基糖苷類結(jié)構(gòu)改變，使其失去抗菌活性（交叉耐藥）基因突變導致細菌膜的通透性降低或藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)缺損，從而減少了藥物的攝取細菌產(chǎn)生藥物外排系統(tǒng)，將藥物排出體外基因突變導致核糖體結(jié)合位點的改變，從而抑制蛋白質(zhì)的合成。第80頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)

氨基糖苷類抗生素

(AminoglycosideAntibiotics)結(jié)構(gòu)特點、作用機制、耐藥性鏈霉素卡那霉素及衍生物慶大霉素及衍生物新霉素類第81頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二鏈霉素(Streptomycin)由鏈霉胍、鏈霉糖和N-甲基葡萄糖胺組成鏈霉素對結(jié)核桿菌的抗菌作用很強結(jié)構(gòu)改造對其活性無多大改變易產(chǎn)生耐藥性，耳毒性與腎毒性第82頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)

氨基糖苷類抗生素

(AminoglycosideAntibiotics)結(jié)構(gòu)特點、作用機制、耐藥性鏈霉素卡那霉素及衍生物慶大霉素及衍生物新霉素類第83頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二卡那霉素類基本結(jié)構(gòu)第84頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二耐藥性及解決方案原因：耐藥質(zhì)粒(R因子)產(chǎn)生氨基糖苷鈍化酶解決方案：對脫氧鏈霉胺的1位氨基?；斐闪Ⅲw障礙，阻止酶侵襲（如阿米卡星，阿貝卡星），但需注意引入基團構(gòu)型第85頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)

氨基糖苷類抗生素

(AminoglycosideAntibiotics)結(jié)構(gòu)特點、作用機制、耐藥性鏈霉素卡那霉素及衍生物慶大霉素及衍生物新霉素類第86頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二慶大霉素類基本結(jié)構(gòu)第87頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二耐藥性及配伍禁忌耐藥性：被慶大霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ和慶大霉素腺苷轉(zhuǎn)移酶酰化而失去活性配伍禁忌：β-內(nèi)酰胺抗生素可以在慶大霉素的C-1上?；卯a(chǎn)物失去抗菌活性，所以兩者不能混合使用。第88頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)

氨基糖苷類抗生素

(AminoglycosideAntibiotics)結(jié)構(gòu)特點、作用機制、耐藥性鏈霉素卡那霉素及衍生物慶大霉素及衍生物新霉素類第89頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二新霉素類結(jié)構(gòu)第90頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二第四節(jié)

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

(MacrolideAntibiotics)結(jié)構(gòu)特點、作用機制、耐藥性紅霉素及衍生物麥迪霉素及衍生物螺旋霉素及衍生物第91頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二結(jié)構(gòu)特點12~20元內(nèi)酯環(huán)母核，大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上的羥基通過糖苷鍵與1~2個脫氧糖或脫氧氨基糖相連14元和16元環(huán)兩大系列含有脫氧氨基糖，pKa約為8，不溶于水，易溶于有機溶劑其化學性質(zhì)不穩(wěn)定，在酸性條件下易發(fā)生苷鍵的水解，遇堿其內(nèi)酯環(huán)易破裂第92頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二作用機制作用于敏感細菌的50s核糖體亞基，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA轉(zhuǎn)位抑制細菌的蛋白質(zhì)合成與細菌核糖體50s亞基的L22蛋白結(jié)合，在肽鏈延伸過程中促使肽酰tRNA從核糖體上解離，從而抑制肽鏈的延長第93頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二耐藥機制50s核糖體RNA的一個腺嘌呤殘基轉(zhuǎn)錄后被甲基化，導致核糖體結(jié)合位點改變，抑制蛋白質(zhì)的合成耐藥細菌產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶改變大環(huán)內(nèi)酯類結(jié)構(gòu)，使其失去抗菌活性細菌產(chǎn)生藥物外排系統(tǒng)，將藥物排出體外交叉耐藥第94頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二第四節(jié)

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

(MacrolideAntibiotics)結(jié)構(gòu)特點、作用機制、耐藥性紅霉素及衍生物麥迪霉素及衍生物螺旋霉素及衍生物第95頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二紅霉素(Erythromycin)A組分為有效成分耐藥金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起感染的首選藥物?？咕V窄，水溶性差，只能口服且對胃酸不穩(wěn)定第96頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二紅霉素酸不穩(wěn)定性半縮酮衍生物螺環(huán)酮紅霉胺第97頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二第一代紅霉素類抗生素增加紅霉素的穩(wěn)定性和水溶性將紅霉素制成各種酯類和鹽類的前體藥物第98頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二第二代紅霉素類抗生素增加紅霉素耐酸性C-6羥基、C-8氫、C-9羰基以及C-12羥基9位酮羰基的結(jié)構(gòu)改造比較成功：取代肟羥基第99頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二二代紅霉素類——阿奇霉素(Azithromycin)環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素廣泛的抗菌譜，抗菌后效應較長藥動學性質(zhì)好：吸收后，可被轉(zhuǎn)運到感染部位并達到高組織濃度對酸穩(wěn)定性好第100頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二第三代紅霉素類抗生素——酮內(nèi)酯類修飾原因：C-3位的克拉定糖引起細菌耐藥結(jié)構(gòu)特征：內(nèi)酯環(huán)的3位去克拉定糖，氧化為羰基；11、12位間形成環(huán)狀的氨基甲酸酯；6位羥基被烷基取代第101頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二第四節(jié)

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

(MacrolideAntibiotics)結(jié)構(gòu)特點、作用機制、耐藥性紅霉素及衍生物麥迪霉素及衍生物螺旋霉素及衍生物第102頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二麥迪霉素類特點介紹屬于16元環(huán)內(nèi)酯的母核結(jié)構(gòu)，與碳霉胺糖和碳霉糖結(jié)合成堿性苷，性狀比較穩(wěn)定第103頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二第四節(jié)

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

(MacrolideAntibiotics)結(jié)構(gòu)特點、作用機制、耐藥性紅霉素及衍生物麥迪霉素及衍生物螺旋霉素及衍生物第104頁，共115頁，2023年，2月20日，星期二主要特點介紹含有雙烯結(jié)構(gòu)的16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯抗生素，在其內(nèi)酯環(huán)的9位與去氧氨基糖縮合成堿性苷。R1R2R3螺旋霉素I