第十二心血管系統(tǒng)藥物

第十二心血管系統(tǒng)藥物MedicinalChemistry

第1頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

概述心臟及心腦血管疾病是發(fā)達國家人群的第一死因，也是中國人病死的首位原因。心血管系統(tǒng)種類多：主要疾病：冠心病、腦栓塞、中風(fēng)、冠脈痙攣等主要癥狀：高血壓、心律不齊、心衰、心絞痛、血栓等

主要病因：動脈粥樣硬化、高血脂藥物：治療與防治第2頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

心血管系統(tǒng)藥物分類

按治療疾病的類型分為：降血脂藥抗心絞痛藥抗心律失常藥抗高血壓藥強心藥第3頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

本章目標(biāo)1.了解心血管系統(tǒng)藥物的分類、發(fā)展。2.熟悉降血脂藥的結(jié)構(gòu)類型，非諾貝特和洛伐他汀的名稱、結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)。3.熟悉鈣拮抗劑的結(jié)構(gòu)類型，掌握硝酸異山梨酯和硝苯地平的名稱、結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)。4.了解抗高血壓藥的分類，掌握利血平和卡托普利的名稱、結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)。5.了解抗心律失常藥的分類，理解鹽酸普羅帕酮、阿替洛爾的名稱、結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)。6.理解典型藥物的化學(xué)性質(zhì)在分析、制備及貯存中的應(yīng)用。第4頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

第一節(jié)降血脂藥又稱抗動脈粥樣硬化藥。血脂來源有兩個：外源性：是機體從食物攝取的脂類經(jīng)消化吸收進入血液。內(nèi)源性：是由肝、脂肪細胞及其他組織合成后釋放進入血液。臨床上把血漿膽固醇高于230mg/100ml和三酰甘油高于140mg/100ml作為高脂血癥的界限指標(biāo)。

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降血脂藥物的作用

1.主要是阻滯膽固醇的合成和降低血中三酰甘油的含量。2.減少膽固醇及脂類的合成、吸收，促進脂質(zhì)的代謝，防治動脈粥樣硬化和冠心病。第6頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

血漿脂質(zhì)代謝紊亂

是動脈粥樣形成的重要危險因素

血漿中總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）水平升高；高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）下降，會使冠心病的危險性增加。

調(diào)整和控制血脂水平是降低動脈粥樣硬化發(fā)病率和死亡率的重要手段。第7頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

苯氧乙酸類羥基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑類(HMG-CoA)

根據(jù)作用效果分類第8頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

一.苯氧乙酸類最早應(yīng)用于臨床的是氯貝丁脂，結(jié)構(gòu)由苯環(huán)和脂肪酸脂兩部分構(gòu)成。第9頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

非諾貝特

又名苯酰降脂丙酯、普魯脂芬。為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，無味。在氯仿中極易溶解，在丙酮或乙醚中易溶，在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。熔點78-82oC。第10頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

結(jié)構(gòu)特點及應(yīng)用

結(jié)構(gòu)特點：分子中有酯結(jié)構(gòu)但較穩(wěn)定，在醇制氫氧化鉀中加熱，水解。（供定量）應(yīng)用：高血脂癥。藥效較強，毒副作用小。第11頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

二.羥基戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶抑制劑類結(jié)構(gòu)特點：二羥基庚酸結(jié)構(gòu)

療效：抑制HMG-COA還原酶，阻止內(nèi)源性膽固醇的合成，降低膽固醇水平。第12頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

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洛伐他汀結(jié)構(gòu)特點：分子中的內(nèi)脂環(huán)在酸性或堿性水溶液中能發(fā)生水解，生成較穩(wěn)定的羥基酸。第14頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

洛伐他汀

貯存：遮光密封。

應(yīng)用：降低血中的膽固醇，用于高膽固醇血癥為主的高脂血癥。第15頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

第二節(jié)抗心絞痛藥

心絞痛原因多為冠狀動脈粥樣硬化引起的心肌缺血的短暫發(fā)作。

病理生理基礎(chǔ)為

氧的供需平衡失調(diào)，心肌耗氧量增加、冠脈供氧不足或血攜氧能力降低等。

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治療心絞痛的合理途徑

增加心肌的供血和供氧降低心肌耗氧量減輕心臟的工作負荷第17頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

抗心絞痛藥物分類硝酸酯及亞硝酸酯類；鈣拮抗劑；β受體拮抗劑。第18頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

一.硝酸酯及亞硝酸酯類硝酸異山梨酯名稱：硝異梨醇、消心痛理化性質(zhì)：為白色結(jié)晶性粉末，無臭，熔點68-72oC。是醇或多元醇與硝酸或亞硝酸而成的酯。第19頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

硝酸異山梨酯第20頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

特征反應(yīng)1.遇強熱或撞擊會發(fā)生爆炸。在酸或堿溶液中酯鍵易水解，生成脫水山梨醇及亞硝酸。2.加新制的兒茶酚溶液搖勻，加硫酸后顯暗綠色。第21頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

3.經(jīng)硫酸破壞后生成硝酸，加入硫酸亞鐵試液在兩液接界面處生成亞硝酰硫酸亞鐵呈棕色。第22頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

硝酸酯類藥物起效時間、最大有效時間和作用時程的關(guān)系

藥物起效時間(min)最大有效時間(min)作用時程(min)亞硝酸異戊醇0.250.51硝酸甘油2830硝酸異山梨醇酯31560四硝酸赤蘚醇酯1532180硝酸異戊四醇酯2070330第23頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

合成方法：以山梨醇為原料，在二甲苯中，用濃硫酸脫水，生成的脫水山梨醇，用混酸或發(fā)煙硝酸進行硝化。精品經(jīng)95%乙醇精致即得。

臨床應(yīng)用：緩解和預(yù)防心絞痛，用于充血性心力衰竭。第24頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

二.鈣拮抗劑原理:通過抑制鈣離子通道,擴張血管,減弱心肌收縮力,減慢心率,降低心肌耗氧量。適用:各類心絞痛、高血壓及心律失常。

分類:按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為四類：

二氫吡啶類：特異性高、應(yīng)用最廣、作用最強。如：硝苯地平、尼群地平等。

苯烷基胺類

苯并硫氮卓類

二苯哌嗪類第25頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

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硝苯地平在光照和氧化劑存在條件下能被分解，產(chǎn)生硝基苯吡啶衍生物和對人體極為有害的亞硝基苯吡啶衍生物。

主要用于預(yù)防和治療心絞痛、冠心病及治療高血壓。鑒別方法：溶于丙酮，加氫氧化鈉試液搖勻，溶液顯橙紅色。第27頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

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第三節(jié)抗高血壓藥標(biāo)準(zhǔn)為：超過140/90mmHg。（動脈血壓升高超過正常值）

種類：原發(fā)性高血壓：約90%，由多種因素的影響，如神經(jīng)、激素、電解質(zhì)、血管壁以及遺傳等，使血壓調(diào)節(jié)功能失調(diào)所致。繼發(fā)性高血壓：約占5%-10%，其病因與腎蛋白水解酶、神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌以及某些心血管因子有關(guān)。第29頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

病理基礎(chǔ)和分類共同的病理基礎(chǔ)：小動脈痙攣性收縮，周圍血管阻力增加，從而導(dǎo)致血壓升高。

按作用部位和作用方式分類：

中樞性降壓藥如：可樂定

腎上腺素能神經(jīng)末梢阻斷藥，如：利血平、胍乙啶

腎上腺素ａ1-受體阻斷藥如：哌唑嗪

血管平滑肌擴張藥如：地巴唑

腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥如：卡托普利、依那普利第30頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

按作用機理分類為：抗交感神經(jīng)藥物血管擴張藥物作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的藥物鈣離子通道拮抗劑利尿藥等第31頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

一.腎上腺素能神經(jīng)末梢阻斷藥

結(jié)構(gòu)特點：分子中有氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，具有弱堿性，可溶于醋酸或無機酸。第32頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

利血平（蛇根堿）

水溶性：在酸堿水溶液中酯結(jié)構(gòu)易發(fā)生水解，生成無效的利血平酸（I）氧化性（藥典規(guī)定檢查其中的氧化產(chǎn)物）：在光照和有氧存在時，極易被氧化，先氧化為黃綠色熒光，繼續(xù)氧化為藍色熒光，最后氧化為無熒光的黃色和褐色聚合物。酸性條件下氧化加速，氧化是使利血平失效的主要原因。遮光密封保存，配制注射液添加抗氧劑并充氮氣。第33頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

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鑒別方法（吲哚環(huán)反應(yīng)）法1．加新制的香草醛試液顯玫瑰紅色。法2．加對二甲氨基苯甲醛及少量的冰醋酸和硫酸呈綠色，再加冰醋酸變?yōu)榧t色。

臨床應(yīng)用：用于治療輕、中度高血壓；用于難治性躁狂癥。第35頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

二.腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥

(新型的抗高血壓藥)

種類：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACE血管緊張素II受體拮抗劑。

ACE制劑是目前抗高血壓的主要藥物。分子中分別具有巰基、羧基或磷酰基結(jié)構(gòu)，有利于血管擴張，血容量減少，使血壓下降。第36頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

卡托普利（巰甲丙輔酸）有羧基顯酸性，巰基顯極弱的酸性，可溶于稀堿液。氧化性：二硫化合物（I）。

溶液的濃度、PH與重金屬離子影響氧化。第37頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

卡托普利（巰甲丙輔酸）

鑒別方法：遇亞硝酸發(fā)生酯化反應(yīng)，生成亞硝酰硫醇酯（II），顯紅色。

臨床應(yīng)用：治療不同類型的高血壓，用于充血性心力衰竭的治療。

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第四節(jié)抗心律失常藥

心律失常即心動節(jié)律和頻率異常，可表現(xiàn)為心動過緩、心動過速或傳導(dǎo)阻滯等。按作用機制分為：

鈉通道阻滯劑

-受體阻滯劑

延長動作電位時程的藥物（鉀通道阻滯劑）

鈣通道阻滯劑第39頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

一.鈉通道阻滯劑

按其對鈉通道的阻滯強度分為:Ia：適度如：普魯卡因胺

Ib：輕度如：利多卡因

Ic：重度如：普羅帕酮第40頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

鹽酸普魯帕酮（心律平）結(jié)構(gòu)特點（供鑒別）：分子結(jié)構(gòu)中有羰基，與2，4-二硝基苯肼合成黃色的2，4-二硝基苯腙沉淀。第41頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

臨床應(yīng)用

為廣譜抗心律失常藥。用于防治室性心動過速及室上性心律失常等。第42頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

二.-受體阻滯劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：苯乙醇胺和芳氧丙醇胺兩類。臨床應(yīng)用：抗心律失常；緩解心絞痛、降低血壓等。第43頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

-受體阻滯劑-受體阻滯劑能選擇性阻斷交感神經(jīng)，減少心肌耗氧量。分類非選擇性-受體阻滯劑：普萘洛爾選擇性1-受體阻滯劑：美托洛爾非典型-受體阻滯劑：拉貝洛爾第44頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

阿替洛爾（氨酰心安）物理性質(zhì)：為白色粉末，無臭或微臭。在乙醇中溶解，在氯仿或水中微溶，在乙醚中幾乎不溶。熔點為151-155℃。臨床應(yīng)用：心律失常、高血壓、心絞痛等的治療，對伴有心律偏快的冠心病有效。第45頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

常用抗心律失常藥

分類典型藥物作用IA、奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺降低去極化最大速率，延長動作電位時間IB利多卡因、妥卡尼、美西律降低去極化最大通量，縮短動作電位時間IC氟尼卡降低去極化最大速率，對動作電位時間無影響Ⅱ普萘洛爾抑制交感神經(jīng)活性III胺碘酮、托西溴芐胺、索他洛爾抑制鉀離子外流，延長心肌動脈電位時程Ⅳ維拉帕米抑制鈣離子緩慢內(nèi)流第46頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

第五節(jié)強心藥強心藥是一類能加強心肌收縮力，改善心臟泵血功能，增加心排血量，治療心力衰竭的藥物。第47頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

一.強心苷類臨床用于治療急慢性心力衰竭，心房顫動，心房撲動及陣發(fā)性室上性心動過速等。第48頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

地高辛治療血藥濃度為0.5ng/ml~1.5ng/ml，而中毒血藥濃度為2ng/ml。第49頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

二.磷酸二酯酶抑制劑（PDEI）

新型抗心力衰竭藥。如：米力農(nóng)，氨力濃。用于強心苷類不顯效的心衰患者。第50頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

第六節(jié)抗血栓藥血管血栓形成是產(chǎn)生冠心病和腦血栓等嚴重危害人類健康的血管病的主要原因。血栓形成的主因：血管壁改變血液成分改變血流改變第51頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

分類抗血小板藥抑制血小板花生四烯酸代謝：阿司匹林增加血小板內(nèi)環(huán)核苷酸含量：前列環(huán)素--抑制血小板膜纖維蛋白原受體：替羅非班抗凝血藥凝血酶間接抑制劑：肝素凝血酶直接抑制劑：水蛭素維生素K拮抗劑：華法林鈉溶栓藥纖溶酶原激活劑：鏈激酶第52頁，共57頁，2023年，2月20日，星期二MedicinalChemistry

思考題1.心血管系統(tǒng)藥物主要分成哪幾類?。2.洛伐他汀為什么需遮光、密封保存？3.抗高血壓藥可分成哪幾類?4.哪些原因能導(dǎo)致利血平分解失效?5.寫出卡托普利的結(jié)構(gòu)，并根據(jù)結(jié)構(gòu)推測可能有哪些理化性質(zhì)?6.抗心律失常藥可分成哪幾類?并舉例。7.新型的心血管