正確評價阿奇霉素在臨床中的地位

正確評價阿奇霉素在臨床中的地位第1頁/共35頁各國肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥率地區(qū)年度耐藥率全球11998-200024.6%美國21992\200127.9%(4.7倍于1992年）挪威319972.7%荷蘭、瑞典、丹麥3\4.1-5.2%比利時、意大利、西班牙41999-2000均>35％全國9個地區(qū)13家醫(yī)院51998-199942.5%2000-200373.3%北京、杭州、沈陽、上海和武漢62002-2003＞75%(阿奇霉素）北京、沈陽等7個城市12所醫(yī)院72003-200475.4%(阿奇霉素）TheAlexanderProjectGroup.JAntimicrobChemother.2003,52(2):229-246.MeraRM,etal.DiagnMicrobiolInfectDis,2005,51(3):95-200.LittauerP,etal.JClinMicrobiol,2005,43(5):2125-2132.FelminghamD,etal.JInfec,2004,48(1):39-55.李家泰等.中華醫(yī)學雜志,2OO3,83(12):1035-1045.王輝等.中華結(jié)核和呼吸雜志,2004,27(3):155-160.劉又寧等.中華結(jié)核和呼吸雜志,2006,29(1):3-8.第2頁/共35頁3各指南對阿奇霉素（希舒美?）的評價所有下呼吸道感染患者：作為替代阿莫西林和四環(huán)素的推薦用藥CAP住院患者：一線藥物（聯(lián)合β內(nèi)酰胺類）Sanford抗微生物治療指南(2008)2美國ASCAP專家組共識報告(2005)3CAP門診患者：一線藥物對于非ICU和ICU的CAP住院患者：一線藥物（聯(lián)合頭孢曲松）美國胸科協(xié)會/美國感染病學會(ATS/IDSA2007)1CAP門診患者*：一線藥物（強烈推薦，證據(jù)級別I級）

非ICU和ICU的CAP住院患者：一線藥物（聯(lián)合β內(nèi)酰胺類）（強烈推薦，證據(jù)級別分別為I、II級**）

1ClinInfectDis.2007;44:S27-S72

；2TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy.2008:34-35；3ASCAP.2005:1-86；4EurRespirJ2005;26:1138–1180;5全科醫(yī)生臨床與教育。2007；5（5）：358-360歐洲呼吸學會(ERS2005)4CAP門診患者：一線藥物非ICU的CAP住院患者：一線藥物（聯(lián)合頭孢曲松）*既往健康無耐藥肺鏈（DRSP）危險因素患者**證據(jù)I級：來源于多個完成良好的隨機對照試驗；證據(jù)II級：來源于多個設(shè)計良好的非隨機對照試驗青壯年、無基礎(chǔ)疾病患者：推薦用藥老年人或有基礎(chǔ)疾病患者：推薦用藥（聯(lián)合β內(nèi)酰胺類）需住院但非ICU患者：推薦用藥（聯(lián)合β內(nèi)酰胺類）需入住ICU患者（無銅綠假單胞菌感染危險因素）：推薦用藥（聯(lián)合β內(nèi)酰胺類）中國CAP指南（中華醫(yī)學會呼吸病學分會2007)5第3頁/共35頁希舒美在兒童上呼吸道感染指南中的地位1Pediatrics.2004;113(5):1451-14652AmFamPhysician2007;76:1650-8,1659-603Pediatrics.2001;108(3):798-8084W.J.Fokkens,V.J.Lund,J.Mulloletal.Rhinology2007;45(suppl20):1-139.5Pediatrics2006;117;1871-1878疾病指南名稱希舒美在指南中的地位急性中耳炎2004年美國兒科學會（AAP）和2007年美國家庭醫(yī)生（AFP）1-2阿奇霉素20mg/kg，連續(xù)3天或10mg/kg第1天，繼以5mg/kg×4天，總療程為5天（對青霉素過敏的患兒）1-2急性鼻竇炎2001年美國兒科學會（AAP）指南3歐洲鼻-鼻竇炎和鼻息肉治療指南（EPOS）4青霉素過敏的患兒：阿奇霉素10mg/kg第1天，繼以5mg/kg×4天，總療程為5天3青霉素過敏的病人，必須更換合適的抗生素，如阿奇霉素或克拉霉素，它們都可以作為一線治療用藥4急性鏈球菌性咽炎2006年美國兒科學會（AAP）指南5一線藥物（青霉素不過敏）

大環(huán)內(nèi)酯類，如阿奇霉素等一線藥物（青霉素過敏）

大環(huán)內(nèi)酯類，如阿奇霉素等第4頁/共35頁王愛霞主編?？咕幬锱R床合理應用。人民衛(wèi)生出版社。2008；P121-126我國《抗菌藥物臨床合理使用》

——小兒急性下呼吸道感染的推薦用藥

疾病推薦用藥急性氣管支氣管炎病原菌明確為百日咳桿菌或肺炎支原體、衣原體者選用大環(huán)內(nèi)酯類，如紅霉素、阿奇霉素等急性毛細支氣管病原明確為肺炎支原體、衣原體者選用大環(huán)內(nèi)酯類，包括紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素等肺炎1～3月齡患者，可以首選大環(huán)內(nèi)酯類，如紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等4月齡～5歲患者，阿奇霉素作為替代選擇>5歲～18歲患者，首選大環(huán)內(nèi)酯類口服第5頁/共35頁InterMed48:527-535,2009第6頁/共35頁研究對象CAP78例，59例數(shù)據(jù)齊全，用于療效分析第7頁/共35頁病原菌結(jié)構(gòu)第8頁/共35頁肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌藥敏結(jié)果：對阿奇霉素耐藥率：85.7%（12/14），ermB

50%（7/14）分離出耐藥肺炎鏈球菌者：7例MICs＞256μg/mL（攜帶ermB基因）有6例有效InterMed48:527-535,2009第9頁/共35頁Azithromycinkeepgoodefficacy

forthetreatmentofCAP

tenyearslater78例CAP,納入評價59例臨床有效率83.1%(49/59)細菌清除率73.1%17例培養(yǎng)出肺炎鏈球菌的CAP患者臨床有效率76.5%細菌清除率64.3%InterMed2009,48:527-535第10頁/共35頁阿奇霉素治療耐藥肺炎鏈球菌感染共有7例患者分離出的肺炎鏈球菌高度耐藥病原菌高度耐藥（MICs>256μg/mL且攜帶ermB基因），其中6位獲得良好臨床療效第11頁/共35頁InterMed48:527-535,2009阿奇霉素在主要病原體感染CAP患者中的療效第12頁/共35頁結(jié)論

大多數(shù)患者對阿奇霉素反應良好，顯示阿奇霉素對于治療耐大環(huán)內(nèi)酯肺炎鏈球菌引起的CAP臨床是有效的。InterMed48:527-535,2009阿奇霉素治療CAP患者的療效（包含耐大環(huán)內(nèi)酯肺炎鏈球菌感染的患者）第13頁/共35頁體外耐藥=?=體內(nèi)無效是否存在實驗室與臨床的不和諧？WHY?!IdoitaccordingtoSOP第14頁/共35頁細菌耐藥性體內(nèi)體外的異同

檢驗報告 臨床結(jié)果評述敏感 成功 正確的預測耐藥 失敗 正確的預測敏感 失敗 錯誤的預測（假敏感）

耐藥 成功 錯誤的預測（假耐藥）第15頁/共35頁體外藥敏試驗測定抗菌藥物在體外抑制病原微生物生長的效力，稱抗菌藥物對細菌的抑菌試驗，或稱細菌對藥物的敏感性試驗。方法稀釋法（檢測MIC）擴散法（紙片法）

KB法（檢測抑菌圈直徑）E--Test（檢測MIC）結(jié)果根據(jù)CLSI標準進行判斷：R、I、S細菌的藥敏報告的認識第16頁/共35頁

以不同藥物進入體內(nèi)后血液中最高濃度(Cmax)與該藥物體

外最低抑菌濃度（MIC）間的關(guān)系所制定：

Cmx高于待檢菌MIC4-8倍:敏感（S）Cmx/MIC=1-2倍:中介度(I);Cmx/MIC<1:耐藥(R)。CLSI還沒有對局部感染部位的藥敏判斷標準。如果在上述高藥物濃度部位感染時，按CLSI制定的標準判斷敏感性就不能獲得體外藥敏和體內(nèi)療效一致的結(jié)果。CLSI(NCCLs)的藥敏標準:第17頁/共35頁體外藥敏試驗的局限性CLSI藥敏標準制定中的局限性體外藥敏試驗不能反應病原菌和藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化體外藥敏判斷標準未考慮藥代學因素藥物本身的特性(PK/PD)體外耐藥以血藥濃度作為判斷標準不適合細胞內(nèi)濃度高的抗生素第18頁/共35頁克林霉素林可霉素磷霉素氟喹諾酮類血濃度的0.3～2倍氟喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類SMZTMP四環(huán)素類哌拉西林10～15頭孢曲松10頭孢哌酮8～12亞胺培南0.04幾種組織濃度較高的藥物骨前列腺膽汁第19頁/共35頁特洛伊木馬第20頁/共35頁SchentagJJ:AmJMed1991;91:5s-11s希舒美吸收后再分布吞噬細胞趨化作用感染灶血液循環(huán)吞噬細胞攝取藥物在感染部位釋放出希舒美?AAAA希舒美?在吞噬細胞中濃集AAAAAAA吞噬細胞攜帶希舒美?并向感染部位運送...A=希舒美?感染的組織病原菌第21頁/共35頁細胞內(nèi)外藥物濃度比較給藥1小時后人多型核中性粒細胞對抗生素攝取率比較多型核中性粒細胞希舒美攝取率遠高于其他抗生素HandWL,etal.IntJAntimicrobAgents2001,18:419HandWL,etal.AntimicrobAgentsChemother1993,37:25571小時抗生素的攝取率C:E第22頁/共35頁(N=6)Valuesaremeansstandarddeviations希舒美每天500mg/天，連續(xù)3天志愿者Day3Day5Day6Day7Day14濃度(mg/L)150130110907050301036812244896120288hafterlastdose72多形核白細胞單核細胞紅血球血清A.Wildfeueretal.AntimicrobAgentsChemother.1996;40:75-79希舒美在血液中各細胞中的濃度第23頁/共35頁希舒美的釋放因感染的存在而增加0204060801001.5小時后希舒美釋放的百分比無感染金黃色葡萄球菌感染23%82%TheAmericanJournalofMedicineVolume91(suppl3A)第24頁/共35頁希舒美在中耳液中濃度高，

確保發(fā)揮高效抗菌活性Adaptedfrom:

PukanderJetal.JAntimicrobChemother.1996;37(supplC):53-61.BaidwinDR,etal.EurRespirJ1990;3:886-90MICmg/L金黃色葡萄球菌1.56流感嗜血桿菌0.78嗜肺軍團菌0.5肺炎衣原體0.12化膿性鏈球菌0.1肺炎鏈球菌0.05卡他莫拉菌0.03肺炎支原體0.011086421.51.050042448第一次給藥后時間（小時）中耳滲液藥物濃度（mg/L）9.438.61希舒美10mg/kg，第1天，5mg/kg，第2-5天，急性中耳炎兒童（n=5）第25頁/共35頁希舒美在鼻竇液中濃度高，

確保發(fā)揮高效抗菌活性希舒美500mg第1天，250mg第2-5天，用于急性鼻竇炎患者（n=5）KarmaP,etalEurJClinMicrobiolInfectDis.1991;10(10):856-9BaidwinDR,etal.EurRespirJ1990;3:886-90MICmg/L金黃色葡萄球菌1.56流感嗜血桿菌0.78嗜肺軍團菌0.5肺炎衣原體0.12化膿性鏈球菌0.1肺炎鏈球菌0.05卡他莫拉菌0.03肺炎支原體0.012.521.51.050藥物濃度（mg/ml首次給藥后24小時末次給藥后24小時1.302.33第26頁/共35頁希舒美在扁桃體組織中濃度高，

確保發(fā)揮高效抗菌活性BlandizziC,etalAntimicrobAgentsChemother.2002May;46(5):1594-6BaidwinDR,etal.EurRespirJ1990;3:886-90MICmg/L金黃色葡萄球菌1.56流感嗜血桿菌0.78嗜肺軍團菌0.5肺炎衣原體0.12化膿性鏈球菌0.1肺炎鏈球菌0.05卡他莫拉菌0.03肺炎支原體0.012520151051.51.050希舒美在扁桃體中濃度（mg/kg）末次給藥后時間（天）0246810希舒美10mg/kg,每天一次，連服三天第27頁/共35頁282520151051.51.050

1224487296小時MICmg/L金黃色葡萄球菌1.56流感嗜血桿菌0.78嗜肺軍團菌0.5化膿性鏈球菌0.1肺炎衣原體0.12肺炎鏈球菌0.05卡他莫拉菌0.03肺炎支原體0.01阿奇霉素濃度（mg/L）肺泡巨噬細胞支氣管粘膜痰液血清希舒美?在肺部各組織中濃度高，持續(xù)時間長達96小時，且高于主要致病菌MIC值SchentagJJ,etal.AmJMed.1991;91(3A):5S-11SBaidwinDR,etal.EurRespirJ1990;3:886-9022例行纖維支氣管鏡診斷的患者，單次口服希舒美?

500mg后，在不同時間內(nèi)檢測希舒美?在痰和肺部各成分中的濃度第28頁/共35頁29

β內(nèi)酰胺類和希舒美?的組織穿透性（組織/血清比例）感染組織

β內(nèi)酰胺類希舒美?扁桃體、鼻竇組織0.24～0.16＞100肺0.31＞100中耳滲液0.15＞300皮膚35FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.Omnicef[packageinsert].NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.希舒美?與其他抗菌藥物相比，—組織穿透性更高第29頁/共35頁

以不同藥物進入體內(nèi)后血液中最高濃度(Cmx)與該藥物體

外最低抑菌濃度（MIC）間的關(guān)系所制定：