第十四抗癲癇藥和抗驚厥藥

第十四抗癲癇藥和抗驚厥藥第1頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)抗癲癇藥

Antiepilepticdrugs

☆癲癇：癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的一種慢性發(fā)作性疾病，其發(fā)作特點(diǎn)是突然性、暫短性和反復(fù)性。

☆病因：癲癇的發(fā)病原因并不清楚，可能與腦內(nèi)占位性病變，寄生蟲(chóng)感染，腦結(jié)核病，腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常，腦內(nèi)微量元素異常等有關(guān)。第2頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第3頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第4頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二☆臨床特征：腦內(nèi)病變區(qū)神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻率放電并向周圍擴(kuò)散，導(dǎo)致暫時(shí)性腦功能失調(diào)。由于異常放電神經(jīng)元所在部位（病灶）和擴(kuò)散范圍不同，臨床就表現(xiàn)為不同的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、意識(shí)和植物神經(jīng)功能紊亂的癥狀。

☆癲癇分型：見(jiàn)表14-1

精神運(yùn)動(dòng)型發(fā)作：病變多在大腦的顳葉，除有部分發(fā)作的表現(xiàn)外，還有意識(shí)障礙和自動(dòng)癥；

第5頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二○癲癇大發(fā)作：異常放電涉及全腦，導(dǎo)致突然意識(shí)喪失。先出現(xiàn)全身肌肉強(qiáng)直性痙攣，約20秒鐘后轉(zhuǎn)人陣攣，持續(xù)數(shù)分鐘。大發(fā)作連續(xù)發(fā)生，患者持續(xù)昏迷，則稱為癲痛持續(xù)狀態(tài)，為危重急癥?！鸢d癇小發(fā)作：又稱失神發(fā)作，以突然神志喪失為主要表現(xiàn)，伴有腦電圖特征性3Hz棘波-慢性發(fā)放，持續(xù)5～20秒，無(wú)運(yùn)動(dòng)紊亂。第6頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二☆癲癇動(dòng)物模型常用兩個(gè)經(jīng)典的動(dòng)物模型篩選藥物○最大電刺激休克模型（MES）○戊四唑陣發(fā)性驚厥模型（Met）☆抗癲癇藥物的作用機(jī)制：

○制病灶神經(jīng)元過(guò)度放電，或作用于病灶周圍正常神經(jīng)組織，以遏制異常放電的擴(kuò)散；

○可能與干擾Na+、Ca2+、K+等陽(yáng)離子通道有關(guān)。第7頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二☆常用藥物

○發(fā)展過(guò)程：

1912年—苯巴比妥

1938年—苯妥英鈉

1964年—丙戊酸鈉

到目前為止，并未發(fā)現(xiàn)比上述藥物更好的藥物。第8頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二○根據(jù)臨床用途藥物分為：

治療局限性發(fā)作和大發(fā)作的藥物；

治療失神性發(fā)作的藥物；

廣譜抗癲癇藥物；

發(fā)展階段中的藥物。第9頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

一乙內(nèi)酰尿類

苯妥英鈉

苯妥英鈉為二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽。

【藥理作用機(jī)制】

◎細(xì)胞膜穩(wěn)定作用：

⊙阻斷電壓依賴性鈉通道

⊙阻斷電壓依賴性鈣通道第10頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二⊙具有使用-依賴性，對(duì)高頻異常放電的神經(jīng)元的Na+通道阻滯作用明顯；

⊙較大濃度時(shí)，苯妥英鈉能抑制K+外流，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程和不應(yīng)期。

◎選擇性阻斷強(qiáng)直后增強(qiáng)（posttetanicpotentiation,PTP）的形成；

◎高濃度苯妥英鈉能抑制神經(jīng)末梢對(duì)GABA的攝取，誘導(dǎo)GABA受體增生，間接增強(qiáng)GABA的作用，使Clˉ內(nèi)流增加而出現(xiàn)超極化，而抑制異常高頻放電的發(fā)生和擴(kuò)散。第11頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二【體內(nèi)過(guò)程】

◎口服吸收慢而不規(guī)則，達(dá)峰濃度時(shí)間可早于3小時(shí)，也可遲于12小時(shí)。

◎不同制劑的生物利用度顯著不同，且有明顯的個(gè)體差異。

◎本品呈強(qiáng)堿性（Ph=10.4），刺激性大，故不宜肌內(nèi)注射。

◎血漿蛋白結(jié)合率約90%。

◎肝臟代謝，具有“飽和代謝動(dòng)力學(xué)”的特點(diǎn)；原形或代謝物由腎臟排出。第12頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二【作用特點(diǎn)】

◎?qū)ψ畲箅姶碳ば菘四Ｐ陀行?，而表現(xiàn)明顯的抗強(qiáng)直—陣攣性發(fā)作，而對(duì)戊四唑陣發(fā)性驚厥模型無(wú)效，因此，對(duì)小發(fā)作無(wú)效。

◎無(wú)鎮(zhèn)靜催眠作用，中毒量反而引起中樞興奮，甚至去大腦強(qiáng)直。第13頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二【臨床應(yīng)用】

◎抗癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥。

◎治療中樞疼痛綜合征包括三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛等。

◎抗心律失常見(jiàn)第二十二章。第14頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二【不良反應(yīng)】

1胃腸道有刺激；

2牙齦增生；

3隨血藥濃度增高，可出現(xiàn)眩暈、共濟(jì)失調(diào)、頭痛和眼球震顫；精神錯(cuò)亂；嚴(yán)重昏睡以至昏迷；

4巨幼細(xì)胞性貧血；

5過(guò)敏反應(yīng)；

6妊娠用藥，偶致畸胎，如腭裂等。靜注過(guò)快，可致心律失常、心臟抑制和血壓下降。第15頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二【藥物相互作用】

苯妥英鈉為肝藥海誘導(dǎo)劑，能加速多種藥物的代謝而降低藥效。第16頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

三、亞芪胺類

卡馬西平

卡馬西平（carbamazepine）又稱酰胺咪嗪

【作用及應(yīng)用】

◎?qū)Χ喾N癲癇模型有效，如對(duì)MES和點(diǎn)燃大鼠杏仁核引起的放電；

◎抑制癲癇病灶內(nèi)高頻放電向外周神經(jīng)原的擴(kuò)散，但對(duì)病灶內(nèi)高頻放電的形成抑制作用較弱；

◎作用機(jī)制同苯妥英鈉；第17頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二◎臨床用于精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、大發(fā)作和部分性發(fā)作；對(duì)癲癇并發(fā)的精神癥狀，以及鋰鹽無(wú)效的躁狂、抑郁癥也有效；

◎用于中樞性痛癥（三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛）。

【體內(nèi)過(guò)程】

◎口服吸收良好；

◎血漿蛋白結(jié)合率為80%；

◎在肝中代謝，因本品為藥酶誘導(dǎo)劑，連續(xù)用藥3～4周后，半衰期可縮短50％。第18頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二【不良反應(yīng)】

頭昏、眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)等，亦可有皮疹和心血管反應(yīng)；骨髓抑制（再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少和血小板減少）、肝損害和心血管虛脫。第19頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

二、巴比妥類

苯巴比妥和撲米酮

【藥理作用】

◎苯巴比妥：

＊鎮(zhèn)靜催眠作用；

＊抑制Na+內(nèi)流和K+外流，但需較高濃度；

＊對(duì)異常神經(jīng)元有抑制作用，抑制其異常放電和沖動(dòng)擴(kuò)散；

＊可能與增強(qiáng)GABA作用有關(guān)，增加Cl-通道開(kāi)放時(shí)間。第20頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二◎撲米酮（primidone，撲癇酮）：

＊體內(nèi)代謝成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺，此二代謝產(chǎn)物是其抗癲癇作用的基礎(chǔ)；

＊可能有獨(dú)立的抗癲癇作用。

【臨床應(yīng)用】

◎苯巴比妥：

＊除失神小發(fā)作以外的各型癲癇，包括癲癇持續(xù)狀態(tài)；

＊癲癇持續(xù)狀態(tài)，可用戊巴比妥鈉靜脈注射以控制癲癇持續(xù)狀態(tài)。第21頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二◎撲米酮：對(duì)部分性發(fā)作和大發(fā)作的療效優(yōu)于苯巴比妥；但對(duì)復(fù)雜部分發(fā)作的療效不及卡巴西平和苯妥英鈉。

【不良反應(yīng)】

常見(jiàn)的不良反應(yīng)力鎮(zhèn)靜、嗜睡、眩暈和共濟(jì)失調(diào)等。偶可發(fā)生巨幼細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞減少和血小板減少。第22頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二四、琥珀酰亞胺

乙琥胺（ethosuximide）

◎選擇性對(duì)抗Met，而對(duì)MES無(wú)對(duì)抗作用；

◎作用機(jī)制不清楚，可能對(duì)T型Ca2+通道有選擇性阻斷作用；

◎?qū)κ裥“l(fā)作有效，對(duì)其他型癲癇無(wú)效。

◎副作用有嗜睡、眩暈、呃逆、食欲不振和惡心、嘔吐等偶見(jiàn)嗜酸性白細(xì)胞增多癥和粒細(xì)胞缺乏癥。嚴(yán)重者可發(fā)生再生障礙性貧血。第23頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二五、側(cè)鏈脂肪酸類

丙戊酸鈉（sodiumvalproate）

【作用及機(jī)理】

◎?qū)Χ喾N實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ途胁煌潭鹊膶?duì)抗作用，但對(duì)士的寧和可卡因引起的無(wú)效；

◎增加腦內(nèi)GABA含量，可能是其抗驚厥的作用基礎(chǔ)：

◎?qū)笹ABA受體拮抗劑印防己毒素和荷包牡丹堿引起的動(dòng)物驚厥發(fā)作；第24頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二◎抑制GABA降解酶γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶和瑚珀酸半醛脫羧酶。

◎抑制電壓敏感性Na+通道有關(guān)；

【臨床應(yīng)用】

◎?qū)Ω鞣N類型的癲癇發(fā)作有效；

◎?qū)κ裥“l(fā)作的療效優(yōu)于乙琥胺；

◎?qū)θ硇约?qiáng)直性-陣孿性發(fā)作有效，但不及苯妥英鈉和卡馬西平；

◎?qū)Ψ堑湫托“l(fā)作的療效不及氯硝西泮。對(duì)復(fù)雜部分性發(fā)作的療效近似卡馬西平。第25頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二【不良反應(yīng)】

丙戊酸鈉的不良反應(yīng)較輕。偶見(jiàn)肝損害（萬(wàn)分之一），個(gè)別可因肝功能衰竭而死亡。2歲以下兒童，多藥合用時(shí)特別容易發(fā)生致死性肝損害。10歲以上兒童耐受性較好。對(duì)胎兒有致畸作用，常見(jiàn)脊椎裂。第26頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

六、苯二氮卓類

◎適用于癲癇治療的藥物有地西泮、氯硝西泮（clonazepam）、硝西泮（nitrazepam）和氯巴占（clobazam），

◎地西泮是控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥之一。靜脈注射見(jiàn)效快，安全性較大。但偶可引起呼吸抑制，宜緩慢注射（lmg／分）。

◎硝西泮對(duì)肌陣攣性癲癇、不典型小發(fā)作和嬰兒痙攣有較好療效。第27頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

◎氯硝西泮和氯巴占對(duì)各型癲癇都有效，尤以對(duì)失神小發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和不典型小發(fā)作為佳。

◎常見(jiàn)的副作用是中樞抑制作用明顯，甚至發(fā)生共濟(jì)失調(diào)。久用可產(chǎn)生耐受性，驟然停藥時(shí)發(fā)生癥狀反跳和戒斷癥狀，原有發(fā)作加劇。第28頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二七、發(fā)展階段中的藥物

◎桂皮酰胺類

△新諾麥（cinromide）：失神性發(fā)作和大發(fā)作有不同程度的預(yù)防作用。

△抗癇靈（antiepilepsirine）：對(duì)大發(fā)作有效，對(duì)其他類型效果差。

◎作用近似DPH的藥物

△福洛納拉嗪（flunarazine）：

對(duì)各型癲癇療效不同，對(duì)局限性發(fā)作，大發(fā)作效果好。第29頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二△拉莫三嗪（lamotrigine）：

對(duì)其他藥物不能控制的局限性發(fā)作、大發(fā)作、非典型失神性發(fā)作以及兒童肌陣攣性發(fā)作有不同程度的療效。第30頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二◎作用與GABA能有關(guān)的藥物

△加巴噴丁（gabapentin）：

主要用作成人難治性部分發(fā)作型癲癇的輔助治療藥。尤其是對(duì)復(fù)雜性部分發(fā)作和繼發(fā)性擴(kuò)散的部分發(fā)作，能使部分患者發(fā)作頻率降低50％。其優(yōu)點(diǎn)是毒性小，不良反應(yīng)少。第31頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二△托吡酯（topiramate）：

用于伴有和不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的部分原病發(fā)作，尤其是難治性癲癇，作為輔助治療藥物。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的癥狀。

△普洛格柏（progabide）：

對(duì)局限性發(fā)作、大發(fā)作和肌陣攣性發(fā)作均有效，但對(duì)肝臟毒性大，主要用于其他藥物不能控制的病人。第32頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期二用藥原則

1優(yōu)選用藥。

2增量或合并用藥：從小劑量逐漸增加劑量；

3交替