第四十三章四環(huán)素類及氯霉素類抗生素

第四十三章四環(huán)素類及氯霉素類抗生素第1頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二抗菌譜廣（舊稱廣譜抗生素）大多數(shù)G+、G-菌四體（立克次體、衣原體、支原體、螺旋體)某些原蟲（阿米巴）第2頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二

四環(huán)素類基本結(jié)構(gòu)：1.氫化駢四苯（四個環(huán)）

2.不同品種為環(huán)上5、6、7

位上取代基團不同

第3頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二第4頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二第5頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二分類

天然:

四環(huán)素（tetracycline）4次/d

土霉素（terramycin）4次/d

金霉素（aureomycin）外用地美環(huán)素（demeclocycline，去甲金霉素）4次/d

半合成:

多西環(huán)素（doxycycline，強力霉素）1~2次/d

米諾環(huán)素（minocycline，二甲胺四環(huán)素）2次/d

美他環(huán)素（metacycline，甲烯土霉素）2次/d第6頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二

抗菌作用抗菌譜（廣譜）

G+

菌：鏈球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破傷風(fēng)、產(chǎn)氣桿菌

G-

菌：腦膜炎球、大腸桿、痢疾桿、肺炎桿、流感桿、布氏桿四體：支、衣、立克次體、螺旋體某些原蟲：阿米巴無效：綠膿、傷寒、結(jié)核、真菌、病毒抗菌活性：米諾環(huán)素>多西環(huán)素>美他>地美>四>土第7頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二2.抗菌機制（快效抑菌藥）

抑制蛋白質(zhì)合成：30s亞基抑制藥，抑制始動復(fù)合物形成，阻止aa-tRNA進入A位。

細胞膜通透性增加第8頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二耐藥性

耐藥株較多，特別是G+球菌、腸道菌天然四環(huán)素有完全交叉耐藥性天然與半合成四環(huán)素有部分交叉（如四環(huán)素耐藥株對米諾、美他仍敏感）第9頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二

藥動學(xué)吸收：天然四環(huán)素類吸收好，但不完全每次>0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血濃度降低50%。金屬離子Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等在腸道與其絡(luò)合，減少其吸收。分布：均勻四環(huán)素Vd=1.5L/kg

腦脊液濃度低，僅為血濃度10%~25%，腦膜炎時必須靜滴以提高血濃度（25~50%血濃）

代謝、排泄：部分肝代謝，部分原型腎排，55%

（四環(huán)素）尿路排泄，膽汁濃度高．

第10頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二

臨床應(yīng)用

四體感染（多為首選）

立克次體：斑疹傷寒、恙蟲病衣原體：鸚鵡熱，衣原體肺炎，沙眼衣原體引起的非淋菌性尿道炎、子宮頸炎、性病淋巴肉芽腫、沙眼支原體：支原體肺炎、盆腔炎螺旋體：回歸熱第11頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二2.細菌性感染

G-菌：布魯、霍亂、痢疾、百日咳、急性前列腺炎（大腸桿、衣原體）、膽道感染（混合）

G+菌：不及青霉素;痤瘡

3.阿米巴（腸內(nèi)）：土霉素（抑共生菌）第12頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)刺激所致。惡心、嘔吐、腹部不適等。飯后服減輕（但減少吸收）

二重感染長期應(yīng)用廣譜抗生素時，敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖，造成新的感染，稱作二重感染或菌群交替癥。真菌感染：念珠菌所致鵝口瘡、呼吸道炎、腸炎、陰道炎、尿路感染等偽膜性腸炎（難辨梭菌）：脫水、腸壁壞死、休克、可致死第13頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二a.停廣譜b.抗菌真菌：制霉菌素、二性霉素難辨梭菌性腸炎：萬古、替考拉寧、甲硝唑治療第14頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二對骨、牙生長的影響

沉積于骨、牙，與Ca2+結(jié)合變黃發(fā)育不全畸形、齲齒發(fā)育障礙禁用于妊娠４月以上的婦女8歲以內(nèi)的兒童第15頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二肝、腎毒性

為長期口服或大劑量靜脈給藥所致，可致肝脂肪性壞死，加重腎功能不全，易發(fā)生于孕婦過敏反應(yīng)

藥熱、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剝脫性皮炎6.

維生素缺乏

制造維生素B、K細菌受抑，致口角炎、舌炎、出血第16頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二

半合成四環(huán)素

（多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素）特點（與天然者比較）：抗菌作用強且對天然類耐藥者仍敏感應(yīng)用敏感菌及四體所致尿路、胃腸道、膽道、呼吸道感染，五官科感染。米諾穿透性好，特別適于痤瘡、酒渣鼻。預(yù)防流腦良好口服基本不受食物及金屬離子影響t?長，多西20h，米諾14h不良反應(yīng)基本同四環(huán)素，但米諾環(huán)素可引起可逆性前庭反應(yīng)（惡心、頭暈、平衡失調(diào)），與劑量大小有關(guān)（300~400mg/d時易發(fā)生）第17頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二氯霉素

（chloramphenicol，chloromycetin）

1949

為左旋光學(xué)活性（左旋有效），合霉素為消旋，已停用第18頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二抗菌譜（廣譜，偏重于G-菌）G+菌：不及青霉素、頭孢菌素G-菌：大多腸桿菌科高度敏感

傷寒、副傷寒—首選其他G-菌：百日咳、肺炎、變形、布氏、痢疾桿菌等，腦膜炎球菌，淋球菌均敏感—不首選

四體：立克次體、衣原體作用強；支原體、螺旋體有效

第19頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二第20頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二第21頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二抗菌機制—抑制蛋白質(zhì)合成與核蛋白體50s亞基結(jié)合，抑肽?；D(zhuǎn)移酶，使P位肽鏈不能移向A位，阻止肽鏈延伸。

作用位點與紅霉素、克林霉素的作用位點相近，可能產(chǎn)生競爭拮抗作用第22頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二藥動學(xué)吸收：口服吸收迅速、完全，維持6~8h，4次/d分布：均勻，易通過血腦屏障，腦脊液濃度可達血濃度的35%~65%，可用于細菌性腦膜炎。代謝：90%在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合。當(dāng)肝功能降低時，可蓄積中毒。排泄：約10%原型腎排，尿路感染有效。第23頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二臨床應(yīng)用傷寒、副傷寒：（首選氨芐、阿莫西林、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星）但氯霉素價格低廉G-耐藥菌為主的重癥感染：細菌性腦膜炎、腦膿腫、泌尿道感染、沙門菌腸炎合并敗血癥，脆弱類桿菌所致腹、盆腔感染立克次體感染（斑疹傷寒、Q熱、恙蟲?。┘耙略w沙眼眼內(nèi)炎及全眼球炎（穿透力強）第24頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二

不良反應(yīng)（本品毒性大，嚴格控制使用）1.抑制骨髓造血機能1）可逆性血細胞減少（粒細胞、血小板、網(wǎng)織紅C），與劑量和療程有關(guān)2）再障—與劑量和療程無關(guān)，少見，但死亡率高。前者可能與抑制造血細胞線粒體中核蛋白體70s亞基有關(guān)后者可能患者有遺傳性代謝缺陷，對氯霉素結(jié)構(gòu)中“硝基苯”基團特別敏感，可能為變態(tài)反應(yīng)。死亡率可達50%第25頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二2.灰嬰綜合征

新生兒、早產(chǎn)兒其肝代謝（葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶缺乏）及腎排泄功能不完善氯霉素蓄積呼吸、循環(huán)衰竭，BP，蒼白，稱灰嬰綜合征。出現(xiàn)癥狀后約40%患者在2-3天內(nèi)死亡。新生兒、早產(chǎn)兒禁用。第26頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二3.其他二重感染：比四環(huán)素少見；亦可致腸道菌受抑而引起維生素缺乏過敏反應(yīng)：皮疹、血管性水腫、結(jié)膜水腫神經(jīng)系統(tǒng)：視神經(jīng)炎、周圍神經(jīng)炎、失眠、幻視、中毒性精神病（大劑量）第27頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二甲砜霉素（thiamphenicol）抗菌譜抗菌機制不良反應(yīng)同氯霉素但未見致死的再障、灰嬰綜合征的報道臨床應(yīng)用：呼吸、尿路、膽道、腸道感染傷寒、副傷寒及其他沙門菌感染第28頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二顯微鏡下引起斑疹傷寒的立克次體尼科爾(1866～1936)法國細菌學(xué)家、病理學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)斑疹傷寒疾病的病原體及其傳播方式和發(fā)病規(guī)律，于1928年獲諾貝爾獎。該成果為防治斑疹傷寒提供了理論依據(jù)和具體途徑。第29頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二衣原體和立克次氏體衣原體（Chlamydia）很小，直徑200nm-500nm，能通過細菌濾膜。立克次氏體（Rickettsia）略大，大多不能通過濾菌膜。它們都有DNA和RNA，有革蘭氏陰性細菌特征的含肽聚糖的細胞壁，但酶系統(tǒng)不完全，必須在寄主細胞內(nèi)生活，有攝能寄生物(energeparasite)之稱。砂眼是衣原體引起的，由于能形成包含體，起初被認為是大型病毒，1956年，我國著名微生物學(xué)家湯飛凡及其助手張曉樓等人首次分離到沙眼的病原體。衣原體生活史特殊，具有感染力的個體稱為原體(elementorybody)，體積小，有堅韌的細胞壁（圖3-18）。在宿主細胞內(nèi)，原體逐漸伸長，形成無感染力的個體，稱作始體(initialbody)，是一種薄壁的球狀細胞，體積較大，通過二等分裂的方式在宿主細胞內(nèi)形成一個微菌落，隨后大量的子細胞有分化為具有感染能力的原體。第30頁，共32頁，2023年，2月20日，星期二圖3-18衣原體Chlamydiapneumoniae

梨子形的原體（EBs），