深入探討伊伐布雷定從機制到臨床

深入探討伊伐布雷定從機制到臨床第1頁/共50頁

適用于竇性心律且心率≥75次/分鐘、伴有心臟收縮功能障礙的NYHAⅡ～Ⅳ級慢性心力衰竭患者，與標準治療包括β-受體阻滯劑聯(lián)合用藥，或者用于禁忌或不能耐受β-受體阻滯劑治療時。伊伐布雷定2015年4月29日獲批在中國上市第2頁/共50頁可蘭特?（伊伐布雷定）伊伐布雷定2017年3月進入國家醫(yī)保目錄第3頁/共50頁主要內(nèi)容伊伐布雷定：作用機制與藥效學(xué)特點伊伐布雷定臨床應(yīng)用證據(jù)伊伐布雷定優(yōu)化心衰治療第4頁/共50頁通用名

鹽酸伊伐布雷定片商品名

可蘭特?/CORLENTOR?規(guī)格5mgx

14片用法口服5mgBid起始根據(jù)心率在2.5mg-7.5mgBid之間調(diào)整藥代口服給藥后1小時血漿藥物濃度達到峰值連續(xù)口服給藥，4～7天后藥效達到穩(wěn)態(tài)通過肝臟和腸道CYP3A4酶代謝

血漿清除半衰期為11小時研究藥物（伊伐布雷定）基本信息第5頁/共50頁伊伐布雷定選擇性阻滯f通道減慢竇性心率細胞外細胞內(nèi)關(guān)閉抑制f通道伊伐布雷定單純減慢心率Na+K+竇房結(jié)細胞伊伐布雷定降低竇房結(jié)4期

動作電位自發(fā)除極曲線的斜率開放BucchiA,etal.JGenPhysiol.2002Jul;120(1):1-13.ThollonC,etal.BrJPharmacol.1994May;112(1):37-42IfIca,LIKIca,T第6頁/共50頁心臟起搏的分子機制起搏電流（If）延遲整流性鉀電流（Ik）內(nèi)向鈣電流（ICa）參與竇房結(jié)細胞動作電位4相自動除極的離子電流包括：動作電位4相除極早期的主要電流目前If電流（If通道）是控制竇房結(jié)節(jié)律最主要的電流，因此又稱為“起搏”電流第7頁/共50頁伊伐布雷定減慢心率的機制有別于β受體阻滯劑竇房結(jié)細胞毒蕈堿受體cAMPIK兒茶酚胺乙酰膽堿+-ICa,LICa,T-受體If副交感神經(jīng)興奮交感神經(jīng)興奮伊伐布雷定離子通道心臟電生理效應(yīng)離子通道阻滯劑

If自律性（早期）伊伐布雷定β受體阻滯劑ICa2+自律性（晚期）、傳導(dǎo)性、收縮性維拉帕米地爾硫卓第8頁/共50頁伊伐布雷定5mgBid

減慢心率幅度約為基線心率的10-13%研究名稱發(fā)表

年代樣本量基線心率

(bpm)劑量

(mg)心率降幅

(bpm)降低百分比

(以5mgBid計)200593980.17.514.311.9%20081091712.4%200988972.37.512.211.2%2010655879.76.410.910.7%20141910213.0%計算公式：心率降幅÷基線心率÷劑量x5x100%EurJ

HeartFail.2010;12:75-81.INITIATIVEEurHeartJ.2005;26:2529–2536.EurHeartJ.2009;30:540-548.TheLancet,2008;372:807-816.NEnglJMed2014;371:1091–1099.第9頁/共50頁伊伐布雷定減慢心率

有助于心衰患者心肌收縮力改善對正常供體心臟和擴張型心肌病伴嚴重心力衰竭患者的離體乳頭肌組織進行不同頻率的刺激，以模擬不同心率水平，觀察心肌收縮力與刺激頻率之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)隨著刺激頻率（即心率增快）增加，正常心肌收縮力逐漸增加，而嚴重心衰心肌收縮力逐漸下降。B?hmM,etal.ClinInvest.1992;70:421-5.心率加快可使健康人心肌收縮力增加，以代償應(yīng)激狀態(tài)下的心輸出量需求心率加快可使心衰患者心肌收縮力下降，促進心功能惡化對于衰竭的心臟，單純減慢心率有助于間接提高心肌收縮力，改善心臟功能第10頁/共50頁伊伐布雷定對心衰患者的心輸出量不存在影響EurJHeartFail.2008;10:550-555心率（bpm）和心搏出量

（ml）心臟指數(shù)（l/min/m2）心率每博輸出量伊伐布雷定心臟指數(shù)4小時后：心率： -27%每搏舒出量：+51%心臟指數(shù)

n=10，

慢性心力衰竭患者(NYHA心功能III級；左心室射血分數(shù)21±7%）進行24小時血流動力學(xué)監(jiān)測第11頁/共50頁伊伐布雷定延長心臟舒張期時間，改善冠脈灌注ColinP,etal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2003;284:H676-H682.舒張期時間是冠狀動脈灌注和左心室充盈的主要決定因素改善冠脈

灌注水平增加每搏

輸出量動物試驗(n=8)，交叉設(shè)計，隨機注射生理鹽水、阿替洛爾或伊伐布雷定，接受相同強度的運動平板試驗，進行血流動力學(xué)參數(shù)測量。組別心率(bpm)生理鹽水222±5阿替洛爾152±4*伊伐布雷定151±5*伊伐布雷定第12頁/共50頁伊伐布雷定聯(lián)合β受體阻滯劑優(yōu)化心衰治療1,2“β受體阻滯劑治療心衰的生物學(xué)效應(yīng)需持續(xù)用藥2-3個月才逐漸產(chǎn)生，初始用藥主要產(chǎn)生的藥理作用是抑制心肌收縮力，可能誘發(fā)和加重心衰?！?---中國心力衰竭診斷和治療指南2014Pereira-BarrettoAC.AdvTher.2015Oct;32(10):906-19.可蘭特說明書

第13頁/共50頁伊伐布雷定：作用機制與藥理學(xué)特點伊伐布雷定臨床應(yīng)用證據(jù)主要內(nèi)容伊伐布雷定優(yōu)化心衰治療第14頁/共50頁SystolicHeartFailuretreatmentwiththeIfInhibitorProcoralanTrialIf抑制劑伊伐布雷定治療收縮性心力衰竭臨床研究國際、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗6558例左室射血分數(shù)降低的中至重度慢性心力衰竭患者首例患者于2006年10月入組中國范圍內(nèi)有47家中心，341例患者入選研究結(jié)果公布于ESC2010（斯德哥爾摩）研究結(jié)果發(fā)表于Lancet2010;376:875-885SwedbergK,etal.EurJ

HeartFail.2010;12:75-81.第15頁/共50頁SHIFT研究入選標準年齡18歲竇性心律心率

70bpm

有心力衰竭癥狀，NYHA心功能II－IV級左心室收縮功能不全（EF35%）缺血/非缺血性病因

過去12個月內(nèi)因心力衰竭惡化而入院治療SwedbergK,etal.EurJ

HeartFail.2010;12:75-81.第16頁/共50頁伊伐布雷定5mgbid基于心率與耐受性伊伐布雷定2.5,5或7.5mgbidSwedbergK,etal.EurJ

HeartFail.2010;12:75-81.SHIFT研究試驗設(shè)計心血管死亡或

因心衰惡化入院主要復(fù)合終點導(dǎo)入期7-30天D0D14D28M4每4個月隨訪一次同等劑量安慰劑，bidSHIFT試驗是一項隨機、雙盲研究設(shè)計。入組6558例竇性心律HR≥70bpm，LVEF≤35%的慢性心力衰竭患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，隨機分為安慰劑組及伊伐布雷定組，中位隨訪22.9個月。主要復(fù)合終點為心血管死亡或因心衰惡化入院；次要終點包括全因死亡、心血管死亡、心衰死亡及全因入院/心血管疾病入院。第17頁/共50頁隨訪時間（月）403020100061218243018%累積發(fā)生率（%）安慰劑伊伐布雷定HR=0.82,95%CI:0.75~0.90p<0.00010第2周148121620242832908070605067757564隨訪時間（月）伊伐布雷定安慰劑心率（bpm）心源性死亡/心衰入院聯(lián)合伊伐布雷定控制心率有助于心衰預(yù)后改善常規(guī)治療+安慰劑常規(guī)治療+伊伐布雷定SHIFT：隨機雙盲安慰劑平行對照研究。入組6558例竇性心律HR≥70bpm，LVEF≤35%的慢性心力衰竭患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，隨機分為安慰劑組及伊伐布雷定組，中位隨訪22.9個月SHIFTInvestigators.Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.3個月18第18頁/共50頁年齡

<65歲

≥65歲

性別

男性

女性

β受體阻滯劑

否

是心衰原因

非缺血性

缺血性心功能NYHA分級

NYHAII級NYHAIII或IV級糖尿病

否

是高血壓

否

是基線心率

<77bpm≥77bpm1.51.00.5HR伊伐布雷定組更佳安慰劑組更佳伊伐布雷定在預(yù)先指定亞組中的治療作用SwedbergK,etal.Lancet.2010;第19頁/共50頁基線心率≥75bpm亞組

全因死亡/心血管死亡均顯著降低17%1.00主要終點心血管死亡因心衰惡化住院心衰死亡全因死亡全因住院所有心血管原因住院0.760.68-0.850.830.71-0.970.700.61-0.800.610.46-0.810.830.72-0.960.820.75-0.900.790.71-0.880.20<0.00010.0166<0.00010.00060.0109<0.0001<0.00011.200.400.600.80有利于伊伐布雷定有利于安慰劑HR95%CIB?hmM,etal.ClinResCardiol.2013Jan;102(1):11-22.n=4150，shift研究≥75bpm亞組，慢性心力衰竭患者，竇性心律，EF≤35%，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，隨機分為安慰劑及伊伐布雷定兩組，中位數(shù)隨訪22.9個月P第20頁/共50頁伊伐布雷定通過逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)改善心衰預(yù)后-1.97.0伊伐布雷定0-2-4-6-8p<0.0001LVESVImL/m2p=0.002LVEDVI安慰劑EuropeanHeartJournal(2011)32,2507–2515.超聲亞組分析n=6505，慢性心衰患者，竇性心率≥70bpm，在標準治療基礎(chǔ)上隨機予伊伐布雷定或安慰劑治療3.5年-7.9-0.9-7.0第21頁/共50頁SHIFT中國亞組研究結(jié)果：

伊伐布雷定顯著降低主要復(fù)合終點44%n=225，慢性心力衰竭，HR≥75bpm，竇性心律，EF≤35%，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，隨機分為安慰劑及伊伐布雷定兩組，平均隨訪15.9個月SHIFTChinesesubgroupanalysis,acceptedbyChinJCardiol.第22頁/共50頁2014中國心衰指南推薦伊伐布雷定第23頁/共50頁ESC2016心衰指南上調(diào)對伊伐布雷定的推薦級別2016版指南推薦2012版指南推薦EuropeanHeartJournal.2016;doi:10.1093/eurheartj/ehw128經(jīng)循證劑量或最大耐受量的β受體阻滯劑、ACEI（或ARB）和MRA（或ARB）充分治療后，患者仍有癥狀，且LVEF≤35%、竇性心率≥70次/分，應(yīng)考慮使用伊伐布雷定降低心衰再住院與心血管死亡風(fēng)險對不能耐受β受體阻滯劑或存在禁忌證的有癥狀患者，且LVEF≤35%、竇性心率≥70次/分，應(yīng)考慮伊伐布雷定降低心衰再住院與心血管死亡風(fēng)險，此類患者應(yīng)同時接受ACEI（或ARB）和MRA（或ARB）治療經(jīng)目標劑量或最大耐受量的β受體阻滯劑、ACEI（或ARB）和MRA（或ARB）充分治療后，患者仍有癥狀（NYHAII-IV級），且射血分數(shù)<35%、竇性心率≥70次/min，應(yīng)考慮使用伊伐布雷定降低心衰再住院風(fēng)險對不能耐受β受體阻滯劑或存在該藥禁忌證的有癥狀患者，且射血分數(shù)<35%、竇性心率≥70次/min，可以考慮伊伐布雷定降低心衰再住院風(fēng)險，此類患者應(yīng)繼續(xù)接受ACEI（或ARB）和MRA（或ARB）治療第24頁/共50頁ACC/AHA2016心衰指南推薦伊伐布雷定YancyCW,etal.JCardFail.2016;22(9):659-69.對于經(jīng)常規(guī)治療的NYHAⅡ～Ⅲ級且LVEF≤35%的有癥狀慢性HFrEF患者，在應(yīng)用最大耐受劑量的β受體阻滯劑后靜息竇性心率≥70次/分，推薦應(yīng)用伊伐布雷定以降低其心衰住院風(fēng)險。++第25頁/共50頁伊伐布雷定：作用機制與藥理學(xué)特點伊伐布雷定臨床應(yīng)用證據(jù)主要內(nèi)容伊伐布雷定優(yōu)化心衰治療第26頁/共50頁心衰患者出院早期死亡風(fēng)險最高SolomonSetal.Circulation2007;116:1482-1487CHARM研究事后分析，7599例因心衰住院治療的患者，出院后不同時間因各種原因死亡的危險比。第27頁/共50頁NatRevCardiol.2015Apr;12(4):220-9.出院后不同階段再入院率，紅色區(qū)域代表再入院最高危期，黃色區(qū)域代表再入院危險度相對較低的階段，綠色區(qū)域代表假設(shè)的不可避免的再入院基線值。易損期（出院后早期）平臺期臨終前期心衰住院患者出院后前3個月內(nèi)死亡率和再入院率分別達15%和30%。這一出院后早期階段被定義為“易損期”。心衰患者出院后3個月內(nèi)被稱為“易損期”第28頁/共50頁心率增快導(dǎo)致易損期心衰患者死亡風(fēng)險升高EVEREST研究：回顧性分析，納入4133例因心衰惡化入院的患者，LVEF≤40%，平均隨訪9.9個月。研究按照存活時間分為三組：存活<3個月，存活3-12個月，存活超過1年。觀察到出院后三個月內(nèi)死亡患者多表現(xiàn)為心率增快。GheorghiadeM,etal.HeartFailRev.2012May;17(3):485-509.第29頁/共50頁OFICA研究顯示

易損期心率水平?jīng)Q定心衰患者遠期預(yù)后法國多中心前瞻性觀察研究。1658例因急性心衰入院的患者，記錄出院時心率，隨訪觀察一年，記錄死亡率。LogeartD,etal.EurHeartJ.2012;33(AbstractSuppl)485.第30頁/共50頁我國心衰患者易損期內(nèi)

β受體阻滯劑使用和心率控制仍不滿意張健,等.中國循環(huán)雜志,2015,(30)5:413-6中國心力衰竭注冊登記研究20152012-2014年年底，提交至數(shù)據(jù)中心的數(shù)據(jù)共計來自88家醫(yī)院的8516例心衰患者出院入院出院第31頁/共50頁伊伐布雷定易損期內(nèi)臨床應(yīng)用隨機對照研究出院時D028D024-48小時

M004AHF篩選隨機化對照組n=38(單用BB)聯(lián)合治療組n=33(BB+伊伐布雷定)HidalgoFranciscoJ.,etal.InternationalJournalofCardiology,2016;217:7-11.ETHIC-AHF研究：前瞻性隨機對照研究，入選71例因急性心衰接受入院治療的患者，竇性心律HR>70bpm，EF<40%，經(jīng)入院治療24-48小時病情穩(wěn)定后，隨機分為β受體阻滯劑常規(guī)治療組和β受體阻滯劑+伊伐布雷定聯(lián)合治療組。第32頁/共50頁住院期間β受體阻滯劑入院前已服用β受體阻滯劑的患者:入院后不必停止服用，如果需要可減少劑量（基于患者臨床和血流動力學(xué)的條件）。兩組每48小時上調(diào)一次β受體阻滯劑的劑量。入院前未服用β受體阻滯劑的患者：兩組一旦患者穩(wěn)定后就可以從起始低劑量(卡維地洛:3125mg/12小時或6.25mg/12小時,比索洛爾:1.25到2.5mg/天)服用。伊伐布雷定:基于基線心率，在β受體阻滯劑上加用起始劑量5mgbid及每48小時上調(diào)滴定一次直到7.5mgbid出院后β受體阻滯劑:兩組在出院第14天及28天隨訪時繼續(xù)上調(diào)滴定伊伐布雷定:

在出院后第14天滴定到靶劑量7.5mgbidHidalgoFJetal.IntJCardiol.2016;217:7-11ETHIC-AHF研究第33頁/共50頁β受體阻滯劑伊伐布雷定+β受體阻滯劑易損期聯(lián)合伊伐布雷定有益于心衰患者心率控制伊伐布雷定平均劑量5.95mgBidETHIC-AHF研究：前瞻性隨機對照研究，入選71例因急性心衰接受入院治療的患者，竇性心律HR>70bpm，EF<40%，經(jīng)入院治療24-48小時病情穩(wěn)定后，隨機分為β受體阻滯劑常規(guī)治療組和β受體阻滯劑+伊伐布雷定聯(lián)合治療組。HidalgoFranciscoJ.,etal.InternationalJournalofCardiology,2016;217:7-11.第34頁/共50頁易損期聯(lián)合伊伐布雷定有益于心衰患者心功能改善P=0.02左室射血分數(shù)(%)BNP(ng/ml)P=0.039出院后4個月出院后4個月β受體阻滯劑伊伐布雷定+β受體阻滯劑HidalgoFranciscoJ.,etal.InternationalJournalofCardiology,2016;217:7-11.第35頁/共50頁早期心率控制幫助改善心衰預(yù)后“DischargeistheSTARTofthejourney”75第36頁/共50頁2016.Nov～2019.Oct:伊伐布雷定上市后有效性與安全性重點監(jiān)測研究謝謝第37頁/共50頁血藥濃度呈劑量依賴性，且不存在種族差異38tmax0.6-1.0ht1/23.4-6.6h心率降幅達峰時間

4h伊伐布雷定連續(xù)口服給藥血藥濃度與高加索人不存在差異IvabradinephaseIstudyinChinesepopulation,dataendorsedbyCFDA伊伐布雷定單次口服給藥血藥濃度曲線呈劑量依賴性