蛋白質(zhì)分選膜泡運(yùn)輸

蛋白質(zhì)分選膜泡運(yùn)輸?shù)?頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)的涵義與功能第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)及其功能內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高爾基復(fù)合體溶酶體與過氧化物酶體第三節(jié)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的分選與膜泡運(yùn)輸本章內(nèi)容提要第2頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二細(xì)胞內(nèi)的區(qū)室化(compartmentation)三類結(jié)構(gòu)：1.細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)(cytoplasmicmatrix)2.細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)(endomembranesystem)3.其他由膜包被的細(xì)胞器(如線粒體，葉綠體，過氧化物酶體和細(xì)胞核)第3頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二Intracellularcompartment%oftotalcellvolumeCytomatrix/Cytosol54Mitochondria22RoughERcisternae9SmoothERcisternaeplusGolgicisternae6Nucleus6Peroxisome1Lysosomes1Endosomes1RelativevolumesoccupiedbythemajorintracellularcompartmentsinLiverCell第4頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)(cytomatrix,cytosol)

細(xì)胞液、透明質(zhì)、胞質(zhì)溶膠、基質(zhì)

1、涵義：在細(xì)胞質(zhì)中，除去可辨認(rèn)細(xì)胞器以外的膠狀物質(zhì)。（蛋白20－30％）2、功能：

許多代謝過程的場(chǎng)所（糖酵解、糖原合成）；與細(xì)胞骨架的選擇性結(jié)合（細(xì)胞內(nèi)功能的區(qū)域化）；蛋白質(zhì)修飾（糖基化、去/磷酸化、?；?、甲基化、共價(jià)結(jié)合）；控制蛋白質(zhì)的壽命（由N端第一個(gè)氨基酸決定穩(wěn)定性，泛素水解）；降解變性和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)；幫助變性和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)重新折疊，形成正確的分子構(gòu)象。細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)的涵義與功能第5頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)(cytomatrix,cytosol)

細(xì)胞液、透明質(zhì)、胞質(zhì)溶膠、基質(zhì)

1、涵義：在細(xì)胞質(zhì)中，除去可辨認(rèn)細(xì)胞器以外的膠狀物質(zhì)。（蛋白20－30％）

2、功能：

許多代謝過程的場(chǎng)所（糖酵解、糖原合成）；與細(xì)胞骨架的選擇性結(jié)合（細(xì)胞內(nèi)功能的區(qū)域化）；蛋白質(zhì)修飾（糖基化、去/磷酸化、?；⒓谆?、共價(jià)結(jié)合）；控制蛋白質(zhì)的壽命（由N端第一個(gè)氨基酸決定穩(wěn)定性，泛素水解）；降解變性和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)；幫助變性和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)重新折疊，形成正確的分子構(gòu)象。細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)的涵義與功能第6頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二容易降解的蛋白質(zhì)的特征：決定蛋白質(zhì)壽命的信號(hào)是N端第一個(gè)氨基酸殘基。若N-端的第一個(gè)氨基酸為Met，Thr，Ser，Val，Gly，Pro，Ala，Cys，則穩(wěn)定；除此之外的12種氨基酸，則是不穩(wěn)定的。第7頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二真核細(xì)胞中，蛋白質(zhì)降解途徑有兩條：一是不依賴于ATP的溶酶體途徑；二是依賴ATP的泛素途徑降解短壽命蛋白。依賴泛素化降解蛋白質(zhì)途徑，在20世紀(jì)70年~80年代由美國(guó)、以色列三位科學(xué)家提出，2004年這三位科學(xué)家獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。第8頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二AaronCiechanover

AvramHershko

IrwinRose

TheNobelPrizeinChemistry2004"forthediscoveryofubiquitin-mediatedproteindegradation"Ciechanover,A.,Hod,Y.,andHershko,A.(1978).Aheat-stablepolypeptidecomponentofanATP-dependentproteolyticsystemfromreticulocytes.Biochem.Biophys.Res.Commun.81,1100–1105.Hershko,A.,Ciechanover,A.,andRose,I.A.(1979)ResolutionoftheATP-dependentproteolyticsystemfromreticulocytes:acomponentthatinteractswithATP.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.76,3107–3110第9頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二UbiquitinLysine27Lysine6Lysine29Lysine33Lysine1176aminoacids7Lysines:K6,K11,K27,K29,K33,K48,K63第10頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二第11頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二E1E2E1E2E3Ubiquitin-ProteasomePathwaySubstrateSubstrate26SProteasomeSUbUbUbSUbUbUbUbUbUbUbUb第12頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二E3determinesthespecificityofproteindegradationE1:1E2:~20E3:~400第13頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二ClassesofE3ligasesRINGfamilyUbiquitinLigasescontainaRING(ReallyInterestingNewGene)fingerdomaininwhichCys&Hisresiduesareligandsto2Zn++ions.ARINGfingerisnotinherentlycatalytic.ItstabilizesacharacteristicglobulardomainconformationthatservesasamolecularscaffoldforresiduesthatinteractwithE2.

N-endRuleE3Skp/Cullin/F-box(SCF)AnaphasePromotingComplex(APC)

U-BoxfamilyUbiquitinligasescontainaU-boxdomain,whichisamodifiedRINGmotifwithoutthefullcomplementofZn++bindingligands.HECTfamily

UbiquitinligaseshaveaHECT(HomologoustoE6-associatedproteinC-Terminus)domaincontainingaconservedCysresiduethatparticipatesintransferofactivatedubiquitinfromE2toatargetprotein.

ITCHNedd4

Smurf第14頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二DifferentmechanismsbetweenHECTandRing-fingerDomainMechanismStepsHECTSequentialUbistransferredfromUb-E2totheCysofHECTsite→targetproteinRING-fingerConcertedComplexwithUb-E2→Ubdirectlytransferredtotargetprotein第15頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二Deubiquitination

ThiolproteasesUbiquitinprocessing(UBP)enzymes

RemovesUbfrompolyubiquinatedproteinsUbiquitincarboxyterminalhydrolases(UBH)RegeneratesmonomericUb第16頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二EukaryoticProteasome26S(200kD)complex

20S(673kD)proteasomeormulticatalyticproteasecomplex(MCP)asthekeyproteolyticcomponent19ScomplexcontainingseveralATPasesandabindingsiteforubiquitinchains.19Sparticle"caps"eachextremityofthe20SproteasomeUnfoldstheproteinsubstratesControlsentryintothe20SproteasomeStimulatesproteolyticactivityInyeast,only3outof7subunitsareproteolyticallyactive第17頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二TheproteasomeAlfredGoldberg&MartinRechsteinerin1980'sSimilarinstructuretoGroELchaperoneUnfoldingandproteolysis第18頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二MoPetal.,JBC2010第19頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二第20頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)的涵義與功能第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)及其功能內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高爾基復(fù)合體溶酶體與過氧化物酶體第三節(jié)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的分選與膜泡運(yùn)輸本章內(nèi)容提要第21頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)1、糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（rER）多扁平囊狀，膜表面有大量核糖體附著2、光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（sER）

常為分支管狀，形成較為復(fù)雜的立體結(jié)構(gòu)，表面沒有核糖體附著一、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的類型粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上有20種以上蛋白與光滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不同（占細(xì)胞膜系統(tǒng)的一半，細(xì)胞體積的10％）第22頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的形態(tài)第23頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的形態(tài)第24頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二內(nèi)質(zhì)網(wǎng)第25頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二①蛋白質(zhì)合成(糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))；②脂質(zhì)合成(光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))；③蛋白質(zhì)的修飾加工；④新生多肽的折疊與裝配；⑤內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的其他功能。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能第26頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二①蛋白質(zhì)合成：蛋白質(zhì)合成始于細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)，但部分蛋白在合成起始后很快轉(zhuǎn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上合成的蛋白質(zhì)包括：1、向細(xì)胞外分泌的蛋白質(zhì)2、膜整合蛋白3、構(gòu)成細(xì)胞器中的可溶性駐留蛋白4、需要進(jìn)行修飾的蛋白質(zhì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能第27頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二②脂質(zhì)合成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成構(gòu)成細(xì)胞所需要的包括磷脂和膽固醇在內(nèi)的全部膜脂。

合成的磷脂由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向其它膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式：a,通過出芽方式轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體，溶酶體和細(xì)胞膜上;b,通過水溶性載體蛋白磷脂轉(zhuǎn)換蛋白(phospholipidexhangeprotein,PEP)在膜之間轉(zhuǎn)移磷脂。從磷脂合成部位轉(zhuǎn)移到線粒體或過氧化物酶體膜上。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能第28頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二

在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的腔面，寡糖鏈連接在插入膜內(nèi)的磷酸多萜醇上，當(dāng)與糖基化有關(guān)的氨基酸殘基出現(xiàn)后，通過膜上的糖基轉(zhuǎn)移酶，將寡糖基由磷酸多萜醇轉(zhuǎn)移到相應(yīng)的天冬酰胺殘基上。糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的N-連接的糖基化第29頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二③蛋白質(zhì)的修飾加工：進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的蛋白質(zhì)發(fā)生的主要化學(xué)修飾作用有：糖基化、羥基化、?；?、二硫鍵形成。糖基化是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中最常見的蛋白修飾。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能第30頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二N-連接的糖基化：糖:N-乙酰葡萄糖胺氨基酸：天冬酰胺發(fā)生部位：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(rER)O-連接的糖基化：糖：N-乙酰半乳糖胺氨基酸：絲氨酸、蘇氨酸、羥賴氨酸、羥脯氨酸

發(fā)生部位：高爾基體（主要）細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中只發(fā)現(xiàn)少數(shù)幾種簡(jiǎn)單的糖基化。蛋白質(zhì)的糖基化第31頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二④新生多肽的折疊與裝配:主動(dòng)機(jī)制1、蛋白二硫鍵異構(gòu)酶(proteindisulfideisomerase,PDI)：切斷二硫鍵，幫助其重新形成二硫鍵，并處于正確的狀態(tài)。2、結(jié)合蛋白(bindingprotein,Bip)：能識(shí)別不正確的蛋白或未裝配好的蛋白亞單位，并促進(jìn)其重新折疊與組裝。3、四肽信號(hào)：滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)的信號(hào)(-Lys-Asp-Glu-Leu-COO－,KDEL或HDEL)。如蛋白二硫鍵異構(gòu)酶和結(jié)合蛋白(Bip)都有四肽信號(hào)保證它們滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，并維持很高的濃度。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能第32頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二④新生多肽的折疊與裝配折疊錯(cuò)誤、畸形肽鏈、未裝配等胞質(zhì)通過Sec61p復(fù)合體離開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔被蛋白酶體降解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能第33頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二⑤內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的其他功能1）合成脂蛋白（外輸性）：肝細(xì)胞中的sER2）解毒功能：肝細(xì)胞中的sER

如：細(xì)胞色素P450家族酶系（又稱加單氧酶系、羥化酶系）由一些氧化還原酶構(gòu)成，是電子傳遞系統(tǒng)，但不與

ATP合成相藕連。不溶于水的廢物、代謝產(chǎn)物由細(xì)胞色素P450家族酶系

羥基化而完全溶于水，并由尿液排出。3）合成固醇類激素：睪丸間質(zhì)細(xì)胞的sER4）儲(chǔ)存Ca2+：肌細(xì)胞中的sER5）為細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中的Pr、酶提供附著點(diǎn)6）儲(chǔ)存、運(yùn)輸物質(zhì)，能量與信息傳遞，細(xì)胞的支持和運(yùn)動(dòng)等作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能第34頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二高爾基復(fù)合體(Golgiapparatus)一、形態(tài)結(jié)構(gòu)：1，一般由4－8個(gè)扁平膜囊堆疊成，中間窄，周緣呈泡狀。2，有極性：形成面(formingface)或順面(cisface)

成熟面(matureface)或反面(transface)

順面膜囊；中間膜囊；反面膜囊；囊泡細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)：高爾基復(fù)合體第35頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二高爾基體的三個(gè)功能區(qū)域第36頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二

順面膜囊(formingface,cisGolgi)和順面管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(cisGolginetwork,CGN):接受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)新合成的物質(zhì)，分類后轉(zhuǎn)入中間膜囊，小部分返回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(駐留蛋白)。CGN區(qū)域其它活性：絲氨酸O-連接的糖基化，跨膜蛋白胞質(zhì)一側(cè)結(jié)構(gòu)域的?；?。中間膜囊(medialGolgi):多數(shù)糖基化修飾，膜脂的形成，多糖合成。反面膜囊(transGolgi)和反面管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(transGolginetwork,TGN):管網(wǎng)狀，連接囊泡。參與蛋白質(zhì)的分類與包裝，最后輸出。囊泡運(yùn)輸。第37頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二高爾基體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)第38頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二高爾基體的功能高爾基體的主要功能:是將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成的蛋白質(zhì)進(jìn)行加工、分類、與包裝，然后分門別類地送到細(xì)胞特定的部位或分泌到細(xì)胞外。1、參與細(xì)胞分泌活動(dòng);2、蛋白質(zhì)的糖基化及其修飾;3、進(jìn)行膜的轉(zhuǎn)化功能;4、將蛋白水解為活性物質(zhì);5、參與形成溶酶體;6、參與植物細(xì)胞壁的形成,合成植物細(xì)胞壁中的纖維素和果膠質(zhì)。第39頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二

負(fù)責(zé)對(duì)細(xì)胞合成的蛋白質(zhì)進(jìn)行加工，分類，并運(yùn)出，其過程是:rER上合成蛋白質(zhì)→進(jìn)入ER腔→COPII運(yùn)輸泡→進(jìn)入順面→在medialGolgi中加工→在反面形成運(yùn)輸泡/囊泡→囊泡運(yùn)輸，囊泡與質(zhì)膜融合、排出。高爾基體對(duì)蛋白質(zhì)的分類，依據(jù)的是蛋白質(zhì)上的信號(hào)肽或信號(hào)斑。分選：每一類蛋白質(zhì)都有特異的標(biāo)識(shí)（溶酶體中的酶帶有M6P,甘露糖-6-磷酸）。高爾基體對(duì)各種蛋白自身所攜帶的分選信號(hào)的識(shí)別，進(jìn)而對(duì)其分類，包裝與運(yùn)送的機(jī)制，目前還不很清楚。高爾基體的功能:參與細(xì)胞分泌活動(dòng)第40頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二高爾基體的功能:參與細(xì)胞分泌活動(dòng)第41頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二高爾基體的功能:蛋白質(zhì)的糖基化及其修飾在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中發(fā)生的蛋白質(zhì)的糖基化主要有兩種：N-連接的糖基化（N-linkedglycosylation）:N-連接的糖鏈合成起始于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，完成于高爾基體。發(fā)生在天冬酰胺(Asn)殘基上。通常第一個(gè)連接上去的糖單元是N-乙酰葡糖胺。O-連接的糖基化（O-linkedglycosylation）:O-連接的糖基化主要在高爾基體中進(jìn)行。發(fā)生在絲氨酸(Ser),蘇氨酸(Thr),羥賴氨酸或羥脯氨酸殘基上。通常第一個(gè)連接上去的糖單元是N-乙酰半乳糖胺。[其過程尚不完全了解]許多糖蛋白同時(shí)具有N-連接的糖鏈和O-連接的糖鏈。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中與糖基化和寡糖加工有關(guān)的酶都是整合膜蛋白。它們固定在細(xì)胞的不同間隔中。第42頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二第43頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二復(fù)雜的N-連接寡糖在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中的加工過程N(yùn)-乙酰葡糖胺甘露糖葡萄糖半乳糖N-乙酰神經(jīng)氨酸葡糖苷酶I葡糖苷酶IIER甘露糖苷酶Golgi甘露糖苷酶IN-乙酰葡糖胺轉(zhuǎn)移酶Golgi甘露糖苷酶II天冬酰胺高甘露糖N-連接寡糖復(fù)雜寡糖N-連接寡糖的核心糖基是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)組裝的，N-連接寡糖的進(jìn)一步修飾在Golgi體中完成。第44頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二蛋白質(zhì)的糖基化的功能和生物學(xué)意義蛋白質(zhì)糖基化的作用：糖基化的結(jié)果使不同的蛋白質(zhì)打上不同的標(biāo)記，以利于高爾基體的分類和包裝；有助于蛋白質(zhì)在成熟過程中折疊成正確的構(gòu)象，增加蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性；寡糖鏈具有一定剛性，限制了其他大分子接近細(xì)胞表面的膜蛋白，使蛋白質(zhì)能夠抵抗消化酶的作用；賦予蛋白質(zhì)傳導(dǎo)信號(hào)的功能。第45頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二3、進(jìn)行膜的轉(zhuǎn)化功能。高爾基體的膜無論是厚度還是在化學(xué)組成上都處于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和質(zhì)膜之間，因此高爾基體在進(jìn)行著膜轉(zhuǎn)化的功能，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上合成的新膜轉(zhuǎn)移至高爾基體后，經(jīng)過修飾和加工，形成運(yùn)輸泡與質(zhì)膜融合，使新形成的膜整合到質(zhì)膜上。4、將蛋白水解為活性物質(zhì)。如將蛋白質(zhì)N端或C端切除，成為有活性的物質(zhì)（胰島素C端）或?qū)⒑卸鄠€(gè)相同氨基酸序列的前體水解為有活性的多肽，如神經(jīng)肽。5、參與形成溶酶體。6、參與植物細(xì)胞壁的形成,合成植物細(xì)胞壁中的纖維素和果膠質(zhì)。高爾基體的功能第46頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二LysosomesandDiseases①Autolysis:Abreakorleakinthemembraneoflysreleasesdigestiveenzymesintothecellwhichdamagesthesurroundingtissues(Silicosis).第47頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二

背上開始脫皮

[核心速讀]昭通市水富縣向家壩鎮(zhèn)有3個(gè)偏僻的村寨，多年來，當(dāng)?shù)卮迕褚恢边^著平靜的生活。但最近兩年，其中兩個(gè)村寨卻不再平靜。原來，當(dāng)?shù)赜?0多名從安徽省滁州市鳳陽縣官溝鄉(xiāng)一砂石廠打工返鄉(xiāng)的男子，共同患上了一種“怪病”。在沒有任何征兆的情況下，僅兩年多的時(shí)間，三個(gè)村相繼死了12名青壯年男子。由于無錢醫(yī)治，目前村里還有30多個(gè)男子得了這種病。

第48頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二表1.神經(jīng)鞘脂貯積病疾病缺失酶類主要貯積底物后果GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥GM1-半乳糖苷酶神經(jīng)節(jié)苷脂GM1智力遲鈍，肝臟肥大，骨骼受累，2歲前死亡泰－薩二氏病己糖胺酶A神經(jīng)節(jié)苷脂GM2智力遲鈍，失明，3歲前死亡法布萊氏病-半乳糖苷酶A三己糖神經(jīng)酰胺皮疹，腎功能喪失，下肢疼痛山霍夫氏病己糖胺酶A和B神經(jīng)節(jié)苷脂GM2和紅細(xì)胞糖苷酯與泰－薩氏疾病癥狀相似，但發(fā)展更快高歇氏病葡糖腦苷酯酶葡糖腦苷脂肝臟和脾臟腫大，長(zhǎng)骨腐蝕，只在嬰兒期發(fā)生智力遲鈍尼-皮二氏病鞘磷脂水解酶鞘磷脂肝臟和脾臟腫大，智力遲鈍Farber’s脂肪肉芽腫病神經(jīng)酰胺水解酶神經(jīng)酰胺疼痛性與退行性的關(guān)節(jié)變形，皮膚瘤，幾年內(nèi)死亡Krabbe’s病半乳糖腦苷酯酶半乳糖腦苷脂髓磷脂缺失，智力遲鈍，2歲前死亡腦硫脂沉積芳基硫酸酯酶腦硫脂智力遲鈍，前十年死亡②

Lysosomalstoragediseasesareduetotheabsenceofoneormorelysosomalenzymes,andresultinginaccumulationofmaterialinlysosomesaslargeinclusions表1.神經(jīng)鞘脂貯積病疾病缺失酶類主要貯積底物后果GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥GM1-半乳糖苷酶神經(jīng)節(jié)苷脂GM1智力遲鈍，肝臟肥大，骨骼受累，2歲前死亡泰－薩二氏病己糖胺酶A神經(jīng)節(jié)苷脂GM2智力遲鈍，失明，3歲前死亡法布萊氏病-半乳糖苷酶A三己糖神經(jīng)酰胺皮疹，腎功能喪失，下肢疼痛山霍夫氏病己糖胺酶A和B神經(jīng)節(jié)苷脂GM2和紅細(xì)胞糖苷酯與泰－薩氏疾病癥狀相似，但發(fā)展更快高歇氏病葡糖腦苷酯酶葡糖腦苷脂肝臟和脾臟腫大，長(zhǎng)骨腐蝕，只在嬰兒期發(fā)生智力遲鈍尼-皮二氏病鞘磷脂水解酶鞘磷脂肝臟和脾臟腫大，智力遲鈍Farber’s脂肪肉芽腫病神經(jīng)酰胺水解酶神經(jīng)酰胺疼痛性與退行性的關(guān)節(jié)變形，皮膚瘤，幾年內(nèi)死亡Krabbe’s病半乳糖腦苷酯酶半乳糖腦苷脂髓磷脂缺失，智力遲鈍，2歲前死亡腦硫脂沉積芳基硫酸酯酶腦硫脂智力遲鈍，前十年死亡疾病缺失酶類主要貯積底物后果GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥GM1-半乳糖苷酶神經(jīng)節(jié)苷脂GM1智力遲鈍，肝臟肥大，骨骼受累，2歲前死亡泰－薩二氏病己糖胺酶A神經(jīng)節(jié)苷脂GM2智力遲鈍，失明，3歲前死亡法布萊氏病-半乳糖苷酶A三己糖神經(jīng)酰胺皮疹，腎功能喪失，下肢疼痛山霍夫氏病己糖胺酶A和B神經(jīng)節(jié)苷脂GM2和紅細(xì)胞糖苷酯與泰－薩氏疾病癥狀相似，但發(fā)展更快高歇氏病葡糖腦苷酯酶葡糖腦苷脂肝臟和脾臟腫大，長(zhǎng)骨腐蝕，只在嬰兒期發(fā)生智力遲鈍尼-皮二氏病鞘磷脂水解酶鞘磷脂肝臟和脾臟腫大，智力遲鈍Farber’s脂肪肉芽腫病神經(jīng)酰胺水解酶神經(jīng)酰胺疼痛性與退行性的關(guān)節(jié)變形，皮膚瘤，幾年內(nèi)死亡Krabbe’s病半乳糖腦苷酯酶半乳糖腦苷脂髓磷脂缺失，智力遲鈍，2歲前死亡腦硫脂沉積芳基硫酸酯酶腦硫脂智力遲鈍，前十年死亡疾病缺失酶類主要貯積底物后果GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥GM1-半乳糖苷酶神經(jīng)節(jié)苷脂GM1智力遲鈍，肝臟肥大，骨骼受累，2歲前死亡泰－薩二氏病己糖胺酶A神經(jīng)節(jié)苷脂GM2智力遲鈍，失明，3歲前死亡法布萊氏病-半乳糖苷酶A三己糖神經(jīng)酰胺皮疹，腎功能喪失，下肢疼痛山霍夫氏病己糖胺酶A和B神經(jīng)節(jié)苷脂GM2和紅細(xì)胞糖苷酯與泰－薩氏疾病癥狀相似，但發(fā)展更快高歇氏病葡糖腦苷酯酶葡糖腦苷脂肝臟和脾臟腫大，長(zhǎng)骨腐蝕，只在嬰兒期發(fā)生智力遲鈍尼-皮二氏病鞘磷脂水解酶鞘磷脂肝臟和脾臟腫大，智力遲鈍Farber’s脂肪肉芽腫病神經(jīng)酰胺水解酶神經(jīng)酰胺疼痛性與退行性的關(guān)節(jié)變形，皮膚瘤，幾年內(nèi)死亡Krabbe’s病半乳糖腦苷酯酶半乳糖腦苷脂髓磷脂缺失，智力遲鈍，2歲前死亡腦硫脂沉積芳基硫酸酯酶腦硫脂智力遲鈍，前十年死亡疾病缺失酶類主要貯積底物后果GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥GM1-半乳糖苷酶神經(jīng)節(jié)苷脂GM1智力遲鈍，肝臟肥大，骨骼受累，2歲前死亡泰－薩二氏病己糖胺酶A神經(jīng)節(jié)苷脂GM2智力遲鈍，失明，3歲前死亡法布萊氏病-半乳糖苷酶A三己糖神經(jīng)酰胺皮疹，腎功能喪失，下肢疼痛山霍夫氏病己糖胺酶A和B神經(jīng)節(jié)苷脂GM2和紅細(xì)胞糖苷酯與泰－薩氏疾病癥狀相似，但發(fā)展更快高歇氏病葡糖腦苷酯酶葡糖腦苷脂肝臟和脾臟腫大，長(zhǎng)骨腐蝕，只在嬰兒期發(fā)生智力遲鈍尼-皮二氏病鞘磷脂水解酶鞘磷脂肝臟和脾臟腫大，智力遲鈍Farber’s脂肪肉芽腫病神經(jīng)酰胺水解酶神經(jīng)酰胺疼痛性與退行性的關(guān)節(jié)變形，皮膚瘤，幾年內(nèi)死亡Krabbe’s病半乳糖腦苷酯酶半乳糖腦苷脂髓磷脂缺失，智力遲鈍，2歲前死亡腦硫脂沉積芳基硫酸酯酶腦硫脂智力遲鈍，前十年死亡第49頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)：溶酶體(Lysosome)是單層膜圍繞、內(nèi)含60多種酸性水解酶類的囊泡狀細(xì)胞器，其主要功能是進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)消化。具有異質(zhì)性，形態(tài)大小及內(nèi)含的水解酶種類都可能有很大的不同。酸性磷酸酶是標(biāo)志酶。第50頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)：溶酶體溶酶體膜雖然與質(zhì)膜厚度相近，但成分不同，主要區(qū)別是：①膜上有質(zhì)子泵,將H+泵入溶酶體，使其pH值降低;②膜蛋白高度糖基化，可能有利于防止自身膜蛋白降解；③具有多種載體蛋白用于將水解的產(chǎn)物向外轉(zhuǎn)運(yùn)。第51頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二根據(jù)完成其生理功能的不同階段可分為:

初級(jí)溶酶體（primarylysosome），次級(jí)溶酶體（secondarylysosome）,

殘余體（residualbody）。細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)：溶酶體第52頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二1、初級(jí)溶酶體直徑約0.2~0.5um，膜厚7.5nm，內(nèi)含物均一，無明顯顆粒，是高爾基體分泌形成的。含有多種水解酶，但沒有活性，只有當(dāng)溶酶體破裂，或其它物質(zhì)進(jìn)入，才有酶活性。其水解酶包括蛋白酶，核酸酶、脂酶、磷酸酶、硫酸酯酶、磷脂酶類，已知60余種，這些酶均屬于酸性水解酶。細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)：溶酶體第53頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二2、次級(jí)溶酶體又稱消化泡，是正在進(jìn)行或完成消化作用的溶酶體，內(nèi)含水解酶和相應(yīng)的底物，可分為異噬溶酶體（phagolysosome）和自噬溶酶體（autophagolysosome），前者消化的物質(zhì)來自外源，后者消化的物質(zhì)來自細(xì)胞本身的各種組分。細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)：溶酶體第54頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二3、殘?bào)w又稱后溶酶體（post-lysosome）已失去酶活性，僅留未消化的殘?jiān)拭?，殘?bào)w可通過外排作用排出細(xì)胞，也可能留在細(xì)胞內(nèi)逐年增多，如肝細(xì)胞中的脂褐質(zhì)。細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)：溶酶體第55頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二后溶酶體（溶酶體殘?bào)w）肝細(xì)胞脂褐質(zhì)第56頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二Figure13-35.Threepathwaystodegradationinlysosomes.(A)Eachpathwayleadstotheintracellulardigestionofmaterialsderivedfromadifferentsource.(B)Anelectronmicrographofanautophagosomecontainingamitochondrionandaperoxisome.Lysosomesareinvolvedinthreemajorcellfunctions:①phagocytosis;②autophagy;③endocytosisTheFunctionsofLysosomes第57頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二溶酶體的功能1.自體吞噬：清除細(xì)胞中無用的生物大分子