藥物相互作用與臨床用藥

藥物相互作用與臨床用藥第1頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二定義并用的物質(zhì)使另一個(gè)藥物的作用程度或持續(xù)時(shí)間發(fā)生改變分類臨床效果：可期望、不良、不重要作用方式：體外；體內(nèi)(藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué))藥物相互作用的概述第2頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二體外藥物相互作用是指藥物尚未進(jìn)入機(jī)體以前，藥物相互間發(fā)生化學(xué)或物理性相互作用，使藥性發(fā)生改變。即化學(xué)配伍禁忌或物理配伍禁忌,一般多發(fā)生于液體制劑。20%磺胺嘧啶鈉注射液(pH9.5-11)與10%葡萄糖注射液(ph3.5-5.5)混合，pH小于9.0，可使磺胺嘧啶結(jié)晶析出。氫化可的松注射液是50%乙醇溶液，與其他水溶性注射液混合時(shí)，其溶解度下降，發(fā)生析出沉淀。第3頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二

藥動(dòng)學(xué)方面的相互作用藥動(dòng)學(xué)方面的相互作用一種藥物使另一種并用藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄等過程發(fā)生改變，從而影響此藥物的生物利用度?？砂l(fā)生在如下四個(gè)環(huán)節(jié)：吸收分布代謝排泄第4頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二一、吸收過程的相互作用大部分藥物在胃腸道吸收部位的轉(zhuǎn)運(yùn)形式：不耗能、無飽和的被動(dòng)擴(kuò)散藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物濃度、油水分布系數(shù)等因素有關(guān)但是，許多因素使藥物的吸收復(fù)雜化：如胃腸道pH值、胃腸道的蠕動(dòng)、血液循環(huán)、食物、藥物的吸附與絡(luò)合等。結(jié)果：多數(shù)情況下妨礙藥物吸收少數(shù)情況下促進(jìn)吸收第5頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二

1.pH的影響藥物容易吸收：解離度小，脂溶性大藥物解離程度取決于環(huán)境的pH值及自身解離常數(shù)(pKa)。任何弱酸或弱堿性藥物，都有最佳吸收pH范圍。弱酸類磺胺、保泰松、水楊酸、呋喃妥因胃液中易吸收弱堿類麻黃堿、茶堿、奎尼丁、安替比林胃液中難吸收并用兩藥，一藥改變胃腸道pH值，另一藥吸收受影響例如：巴比妥類藥與碳酸氫鈉合用有時(shí)，對(duì)藥物溶出率有影響。例如：西咪替丁(cimetidine)抑制胃酸分泌，與阿斯匹林(aspirin)同用，增加阿斯匹林的溶出率，增加其吸收

第6頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二2.離子的作用含二價(jià)或三價(jià)金屬離子的化合物在胃腸道內(nèi)可發(fā)生藥物相互作用，形成不被吸收的絡(luò)合物。例如，含鎂、鋁的抗酸藥可明顯降低氟喹諾酮類藥在胃腸道的吸收。服美樂士(Malox)后24h，口服環(huán)丙沙星，后者峰濃度顯著下降。在服用依諾沙星2h或8h后給予抗酸藥，生物利用度無明顯變化。三硅酸鎂使地高辛的吸收減少99.5％；碳酸鎂使其減少15.2％；如須同服，兩藥要分開服，間隔時(shí)間盡可能長(zhǎng)第7頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二離子交換樹脂，如降膽寧(colestipol)，消膽胺(cholestyramine)等能與多種藥物發(fā)生相互作用。消膽胺易與洋地黃毒苷(digitoxin)、地高辛(digoxin)、乙酰水楊酸(acetylsalicylicacid)、保泰松（phenylbutazone)、華法林(warfarin)甲狀腺素(thyroxin)等藥的酸性分子有很強(qiáng)的親和力，結(jié)合成難溶的復(fù)合物。第8頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二

3.胃的排空和腸蠕動(dòng)

胃腸排空速率能明顯影響藥物在小腸的吸收。胃腸道蠕動(dòng)加快，藥物很快到小腸，藥物起效快，但可能吸收不完全。相反，胃腸道的蠕動(dòng)減慢，藥物到達(dá)小腸的時(shí)間延長(zhǎng)，藥起效慢，但可能吸收完全。例：普魯苯辛(propantheline)減弱腸蠕動(dòng)，地高辛主要在小腸吸收，兩藥合用時(shí)，地高辛在小腸停留時(shí)間長(zhǎng)，吸收增加。滅吐靈(metoclopramide)增加腸蠕動(dòng)，地高辛吸收減少。第9頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二

4.藥物損害腸道的吸收機(jī)能

一些能損害腸道粘膜吸收機(jī)能的藥物，如環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、對(duì)氨基水楊酸(para-aminosalicylicacidPAS)、新霉素（neomycine)與另一些藥并用，使后者的吸收減少。如PAS與利福平(rifampicin)合用療效降低,所以建議異煙肼而不是PAS與利福平使用。第10頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二二、分布過程中的相互作用1.影響內(nèi)臟血流而發(fā)生藥物相互作用

一些藥物可直接影響內(nèi)臟血液循環(huán)或間接影響心輸出量從而改變肝血流量，使經(jīng)肝臟代謝的藥物發(fā)生藥物動(dòng)力學(xué)的改變。例：西咪替丁可直接影響內(nèi)臟血流循環(huán)或間接影響心輸出量從而改變肝血流量，使經(jīng)肝臟代謝的藥物發(fā)生藥動(dòng)學(xué)變化，當(dāng)與利多卡因并用時(shí)減少利多卡因血漿清除率。心得安可減少心輸出量，隨之減少肝血流量，與利多卡因并用利多卡因血漿清除率減少。第11頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二2.影響血漿蛋白結(jié)合率很多藥物與血漿蛋白非特異性結(jié)合。同時(shí)使用可共用相同的蛋白結(jié)合部位的幾種藥物，其中一種藥物能置換另一種藥物，有時(shí)可使藥物療效起明顯的變化。

例:保泰松與華法令同用，華法令蛋白結(jié)合率下降，其抗凝作用明顯加強(qiáng)，須減量。第12頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二藥物在蛋白結(jié)合部位的置換相互作用被置換藥置換藥結(jié)果甲苯磺丁脲水楊酸鹽，保泰松，磺胺藥低血糖華法林水楊酸鹽，氯貝丁酯，水合氯醛出血甲氨蝶呤水楊酸鹽，磺胺藥粒細(xì)胞缺乏硫噴妥鈉磺胺藥麻醉延長(zhǎng)膽紅素磺胺藥新生兒核黃疽第13頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二P-糖蛋白廣泛分布于各組織器官，將藥物從細(xì)胞內(nèi)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，胄腸道的P-糖蛋白降低其底物的吸收。

P-糖蛋白的底物、抑制劑、誘導(dǎo)劑在常用藥物中普遍存在，所以由P-糖蛋白介導(dǎo)的藥物相互作用也十分普遍，由此引起的某些藥物的臨床療效和毒性應(yīng)引起重視。P-糖蛋白抑制劑有利多卡因（lidocaine），奎尼(quinidine)，酮康唑(ketoconazole)，地爾硫卓(diltiazem)，硝苯地平(nifedipine)，尼群地平(nitrendipine)，維拉帕米(verapamil)，環(huán)孢菌素A(cyclosporinA)，氫可的松(hydrocotisone)，環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)，依諾沙星(enoxacin)，阿霉素(adremycin)，地戈辛(digoxin)等。第14頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二三、生物轉(zhuǎn)化過程中的相互作用1.細(xì)胞色素P450（cytochromeP450；CYP450）酶系與藥物相互作用細(xì)胞色素P450（微粒體酶）（肝藥酶）

Ⅰ型酶混合功能氧化酶催化氧化還原和水解反應(yīng)

Ⅱ型酶催化葡萄糖醛酸化、硫酸化或乙酰化

第15頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二酶促作用：應(yīng)用某些藥物后使肝藥酶的濃度和活性增加，從而使某些藥物的代謝加速藥酶誘導(dǎo)劑藥物代謝增強(qiáng)，活性下降──────────────────────────乙醇(嗜酒者)苯巴比妥、氯磺丙脲、苯妥英、 甲磺丁脲、華法令巴比妥類維生素D、皮質(zhì)類固醇、環(huán)孢菌素、 洋地黃毒苷、安乃近、強(qiáng)力霉素、 三環(huán)抗抑郁藥、苯妥英、保泰松、華法令第16頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二注意癲癇患兒長(zhǎng)期服用苯巴比妥與苯妥英鈉易出現(xiàn)佝僂病。服用潑尼松已經(jīng)控制哮喘發(fā)作的患者，服用苯巴比妥，哮喘發(fā)作次數(shù)增加。異煙肼產(chǎn)生肝毒性代謝產(chǎn)物，若與卡馬西平合用，將加重異煙肼的肝毒性。第17頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二酶抑作用：某些藥物抑制肝藥酶活性，使一些經(jīng)肝藥酶代謝的藥物滅活受阻，其藥物作用加強(qiáng)。應(yīng)監(jiān)測(cè)病人的血藥濃度或調(diào)整用藥劑量，以減少其潛在毒性。第18頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二常見藥酶抑制劑引起藥物相互作用━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━藥酶抑制劑藥物代謝下降，活性增強(qiáng)───────────────────────────氯霉素雙香豆素、苯妥英、甲苯磺丁甲氰咪胍苯二氮卓類、環(huán)孢菌素、5-氟脲嘧啶、 利多卡因、嗎啡、美沙酮、度冷丁、苯巴比妥雙香豆素氯磺丙脲、苯妥英、甲苯磺丁脲紅霉素卡馬西平、環(huán)孢菌素、華法令強(qiáng)的松龍雙香豆素、甲苯磺丁脲心得安利多卡因━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━第19頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二2.單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）單胺氧化酶(monoamineoxidase；MAO)

去甲腎上腺素(NA)、腎上腺素、酪胺、多巴胺、5-羥色胺等化合物進(jìn)行氧化脫胺的專屬性酶存在于腎上腺素能神經(jīng)末梢、肝、腸等組織中

第20頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二MAOIs分類：肼類環(huán)己甲肼、苯乙肼、右異苯乙肼、卡巴肼、異唑肼等非肼類苯環(huán)丙胺、西莫沙酮、巴嗪普令、芐甲吲胺酯、端基克星等第21頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二MAOIs抗抑郁癥作用機(jī)制抑制MAO，減少CNS內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的降解，而相對(duì)提高中樞單胺類遞質(zhì)水平，患者則會(huì)情緒提高，產(chǎn)生抗抑郁作用

第22頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二與單胺氧化酶有關(guān)的藥物相互作用苯丙環(huán)胺等MAOIs與擬交感胺合用，血壓突然升高，甚至高血壓危象。苯乙肼等MAOIs等與利血平合用，MAOIs促進(jìn)NA能神經(jīng)元NA的蓄積，利血平則促進(jìn)其釋放，避免同時(shí)使用，尤其是避免應(yīng)用MAOIs之后再用利血平。如必須使用，應(yīng)密切觀察有無高血壓及中樞興奮的表現(xiàn)。第23頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二3.與黃嘌呤氧化酶有關(guān)的藥物相互作用硫唑嘌呤(azathiopurine)和巰嘌呤(mercaptopurine)通過黃嘌呤氧化酶轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的代謝物。別嘌呤醇(allopurinol)可抑制該酶的活性。如同時(shí)服用別嘌呤醇，硫唑嘌呤或巰嘌呤的劑量應(yīng)減少75％。第24頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二四.藥物在腎臟排泄過程中的相互作用1.被動(dòng)重吸收過程中的相互作用 酸化尿液的藥物：氯化銨、水楊酸、大劑量維生素C

堿化尿液的藥物：乙酰唑胺、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、醋酸鈉、噻嗪類第25頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二2.主動(dòng)排泌過程中的相互作用機(jī)制

參與腎小管分泌藥物的載體至少有兩類，即酸性藥物載體與堿性藥物載體，當(dāng)兩種酸性藥物或兩種堿性藥物并用時(shí)，可相互競(jìng)爭(zhēng)載體，出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)抑制。 速尿與利尿酸均能妨礙尿酸的排泄，造成尿酸在體內(nèi)的堆積，引起痛風(fēng)。 雙香豆素與保泰松都能抑制氯磺丙脲的排泄，加強(qiáng)后者的降血糖效應(yīng)。第26頁，共31頁，2023年，2月20日，星期二藥效學(xué)方面的相互作用

藥效學(xué)的相互作用主要是指一種藥物增強(qiáng)或減弱另一種藥物的生理作用或藥物效應(yīng)，對(duì)血藥濃