遺傳流行病學(xué)專業(yè)知識(shí)

遺傳流行病學(xué)專業(yè)知識(shí)第1頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二我是家族賜予的面龐肉體消逝，而我依在—任時(shí)光荏苒地域輪轉(zhuǎn)我獨(dú)有的特性和模樣永不消亡嗓音、眼神臉廓上歲月承繼的特征藐視生的禁限代代相傳——這就是我：人之永恒全然不顧死神的召喚遺傳引言第2頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二種瓜得瓜種豆得豆種瓜得豆種豆得瓜引言第3頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二目錄第一節(jié)概述第二節(jié)研究方法第三節(jié)遺傳性疾病的預(yù)防

第4頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)概述遺傳流行病學(xué)的概念疾病病因中遺傳與環(huán)境相對(duì)意義遺傳流行病學(xué)的研究對(duì)象與內(nèi)容第5頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二一、遺傳流行病學(xué)的概念研究與遺傳有關(guān)的疾病在人群中分布、病因、以及制訂預(yù)防和控制對(duì)策的學(xué)科著重研究疾病發(fā)生中遺傳與環(huán)境因素所起的作用及其方式、后果和預(yù)防控制方法與傳統(tǒng)流行病學(xué)、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)、群體遺傳學(xué)有主要區(qū)別第一節(jié)概述第6頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二二、疾病病因中遺傳與環(huán)境的相對(duì)意義由遺傳因素決定的疾病血友病A、白化病基本上由遺傳因素決定的疾病蠶豆病多因子遺傳病高血壓、冠心病基本上由環(huán)境因素決定的疾病中毒第一節(jié)概述第7頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二研究對(duì)象研究?jī)?nèi)容第一節(jié)概述三、遺傳流行病學(xué)的研究對(duì)象與內(nèi)容第8頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二研究對(duì)象

單基因遺傳病多基因（因子）遺傳病染色體病線粒體遺傳病等第一節(jié)概述第9頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)概述孟德?tīng)栠z傳方式分類常染色體顯性遺傳病常染色體隱性遺傳病X伴性顯性遺傳病X伴性隱性遺傳病Y伴性遺傳病等第10頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二研究?jī)?nèi)容家族聚集性?家族聚集性產(chǎn)生原因疾病在家系中傳遞方式提出疾病預(yù)防策略和措施第一節(jié)概述第11頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)研究方法資料來(lái)源與收集分析方法第12頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二一、資料來(lái)源與收集第二節(jié)研究方法資料來(lái)源資料收集第13頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二資料來(lái)源

家系調(diào)查一般群體調(diào)查特殊群體調(diào)查常規(guī)記錄資料第二節(jié)研究方法第14頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二資料收集結(jié)合流行病學(xué)及醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的方法進(jìn)行訪問(wèn)臨床檢查實(shí)驗(yàn)室分析嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)注意點(diǎn)要用到遺傳學(xué)特有的各種參數(shù)家系調(diào)查可能涉及隱私第二節(jié)研究方法第15頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)研究方法二、分析方法家族聚集性分析雙生子分析養(yǎng)子和半同胞分析系譜分析分離分析與遺傳平衡定律的應(yīng)用遺傳度及其估計(jì)遺傳與環(huán)境的交互作用分析其它分析方法第16頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二家族聚集性分析

比較患病率或發(fā)病率患者親屬>一般人群患者親屬>對(duì)照親屬隨親緣系數(shù)而比較某些數(shù)量性狀（血壓水平等）親屬對(duì)之間的相關(guān)>非親屬對(duì)第二節(jié)研究方法第17頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二雙生子分析

通過(guò)比較在相似或不同環(huán)境中成長(zhǎng)起來(lái)的同卵雙生子及異卵雙生子某一疾病或性狀發(fā)生的一致性，來(lái)判斷遺傳與環(huán)境因素的作用。第二節(jié)研究方法第18頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二相似環(huán)境下成長(zhǎng)的雙生子性狀差別同卵雙生子環(huán)境因素異卵雙生子遺傳、環(huán)境因素二者所致不同環(huán)境下成長(zhǎng)的同卵雙生子，某種性狀或疾病的不一致環(huán)境因素第二節(jié)研究方法第19頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

同病率指雙生子中某疾?。ɑ蛐誀睿┑囊恢滦?/p>

第二節(jié)研究方法共同罹患所研究疾病或表現(xiàn)所研究性狀的雙生子對(duì)子數(shù)雙方表現(xiàn)不一致的雙生子對(duì)子數(shù)第20頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二同卵雙生子

異卵雙生子

腭裂33.3%4.5%先心病7.2%3.3%多指（趾）48.2%5.3%表17-1

幾種疾病雙生子的同病率第二節(jié)研究方法第21頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二養(yǎng)子和半同胞分析

通過(guò)比較、分析養(yǎng)子與其同胞及生身父母某疾病或性狀的相似性和與其寄養(yǎng)同胞或養(yǎng)父母的相似性，研究在某種疾病或性狀發(fā)生中遺傳因素與環(huán)境因素相對(duì)作用的大小。半同胞（halfsibling）指同父異母或同母異父的兄弟姐妹。根據(jù)半同胞中所研究疾病的患病情況，分析疾病或遺傳性狀來(lái)自父方或母方。第二節(jié)研究方法第22頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二系譜分析

目的通過(guò)系譜分析初步判斷某病為單基因遺傳病還是多基因遺傳病分析方法將家系調(diào)查所獲得的資料按一定方式繪成系譜圖（pedigreechart），根據(jù)發(fā)病情況，按遺傳規(guī)律分析其表型及基因型結(jié)果

符合孟德?tīng)栠z傳方式，提示屬單基因遺傳??；不符合孟德?tīng)栠z傳方式，但與遺傳因素密切相關(guān)，可能為多基因遺傳病第二節(jié)研究方法第23頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)研究方法圖17-1系譜圖第24頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二核心家系系譜分析中僅包括父母及其子代的小家系指示者在一個(gè)家系中表現(xiàn)型極端者，大多為患者或某性狀的表現(xiàn)者一個(gè)核心家系加上三位指示者，即組成一個(gè)系譜分析單位附有指示者的核心家系是對(duì)多基因遺傳病進(jìn)行系譜分析的理想單位第二節(jié)研究方法第25頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二分離分析與遺傳平衡定律的應(yīng)用分離分析（segregationanalysis）遺傳平衡定律的應(yīng)用第二節(jié)研究方法第26頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二分離分析檢驗(yàn)實(shí)際觀察的子代同胞分離比與某特定遺傳方式?jīng)Q定的理論分離比差異是否有顯著性，判斷所研究疾病是否符合假定的遺傳方式分離比指患者在同胞總數(shù)中的比值分析基礎(chǔ)假設(shè)患者均為雜合體，若群體中患者是純合體發(fā)病，以上方法可造成較大偏差。第二節(jié)研究方法第27頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二實(shí)例一

疑為軟骨發(fā)育不全的100個(gè)家庭父母一方患病的家庭共有子女235人其中127人患?。ㄓ^察值）試求證本病是常染色體顯性遺傳？第二節(jié)研究方法第28頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二未見(jiàn)觀察值與理論值差異有顯著性表明該病符合常染色體顯性遺傳第二節(jié)研究方法根據(jù)常染色體顯性遺傳的特點(diǎn)此婚配型子女發(fā)病的概率約為0.5，預(yù)期為235/2=117.5χ2=1.536df=1P>0.05表17-2分離分析χ2檢驗(yàn)整理表第29頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

遺傳平衡定律的應(yīng)用

遺傳平衡定律（Hardy-Weinberg定律）

在一個(gè)大的、隨機(jī)婚配的群體中，如果沒(méi)有遷移、選擇的影響，突變率保持不變，各種基因型的頻率也將代代保持不變，成為遺傳平衡的群體。

第二節(jié)研究方法第30頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二設(shè)一對(duì)等位基因A和a（A為顯性基因，a為隱性基因）群體中的頻率各為p與q，p+q=1

基因型頻率的分布為：(p(A)+q(a))2第二節(jié)研究方法表17-3隨機(jī)婚配子代基因型及其頻率第31頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二實(shí)例二

黑酸尿癥發(fā)病率為1/100萬(wàn)

該病為常染色體隱性遺傳病基因型均為純合子aa(q2)

根據(jù)Hardy-Weinberg定律：

∵x=q2=0.000001，q=

正常顯性基因頻率p=1-q=1-0.001=0.999≈1

雜合子頻率2pq=2×1×0.001=0.002

該病發(fā)病率雖然僅為1/100萬(wàn),在群體中雜合子即隱性基因攜帶者的頻率達(dá)1/500第二節(jié)研究方法第32頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二遺傳度及其估計(jì)易患性與遺傳度遺傳度估計(jì)方法第二節(jié)研究方法第33頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

易患性與遺傳度易患性（liability）

在多因子遺傳病中，遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的共同作用決定了個(gè)體是否易于患某種疾病，這種易于或不易于患病的屬性變量閾值模型（thresholdmodel）

患者親屬中的現(xiàn)患率大于一般人群，患者親屬的易患性平均值比一般人群的易患性平均值更接近閾值第二節(jié)研究方法第34頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二圖17-2一般人群和患者親屬易患性分布圖

G：一般人群；R：患者親屬；T：閾值；Xg：一般人群易患性均值至閾值的正態(tài)離差；Xra：患者親屬易患性均值至閾值的正態(tài)離差；A：患者易患性平均值；ag：一般人群易患性均值與患者易患性均值的正態(tài)離差；qg：一般人群患病率；qra：患者親屬患病率。

第二節(jié)研究方法一般人群患者親屬GGRTqmA第35頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二遺傳度及其估計(jì)

遺傳度（heritability，h2）

指在多因子遺傳病中，遺傳對(duì)易患性所起作用的大小程度。第二節(jié)研究方法第36頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二表17-4

一些常見(jiàn)多因子遺傳病的發(fā)病率和遺傳度

疾病或畸形群體發(fā)病率(%)患者一級(jí)親屬發(fā)病率(%)遺傳度(%)哮喘4.02080精神分裂癥1.01080原發(fā)性高血壓4-820-3062消化性潰瘍4.0837冠心病2.5765脊柱裂0.17476唇裂±腭裂0.04276第二節(jié)研究方法第37頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

遺傳度估計(jì)方法Falconer法現(xiàn)況研究資料病例對(duì)照研究資料雙生子法第二節(jié)研究方法第38頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二現(xiàn)況研究資料

假定A=樣本中患者人數(shù)，N=樣本含量q=患病率=A/N，p=1-qX=人群易患性均值至閾值的正態(tài)離差a=患者易患性均值至群體均值的正態(tài)離差b=先證者與親屬之間的回歸系數(shù)v=b的方差，并令w=p/a2A，則：b=（Xg-Xra）/ag

h2=b/R根據(jù)正態(tài)分布理論，給定一個(gè)頻率q，就可以測(cè)定X及a，查表b的方差v=h2的標(biāo)準(zhǔn)誤=R

第二節(jié)研究方法第39頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二R為親緣系數(shù)一級(jí)親屬=1/2二級(jí)親屬=1/4三級(jí)親屬=1/8各級(jí)親屬計(jì)算的遺傳度（）

h2的加權(quán)均值

h2加權(quán)均值的標(biāo)準(zhǔn)誤第二節(jié)研究方法第40頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二實(shí)例三先天性髖關(guān)節(jié)脫位患者各級(jí)親屬患病的頻率群體頻率qg=0.1%查表xg=3.090、ag=3.367一級(jí)親屬1777人中35人患病qra=1.97%，則xra=2.060，ara=2.426第二節(jié)研究方法第41頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

根據(jù)公式計(jì)算得：b=（xg-xra）/ag=（3.090-2.060）/3.367=0.306h2=2b=61.2%v=S(h2)=2=0.041=4.1%

本例一級(jí)親屬的遺傳度為61.2±4.1%

也可計(jì)算二級(jí)、三級(jí)親屬的遺傳度及標(biāo)準(zhǔn)誤，分別為45.6±9.8%和46.4±26.3%

V第二節(jié)研究方法第42頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二一、二、三級(jí)親屬的加權(quán)平均遺傳度為（58.6±3.7）%h2的加權(quán)均值h2加權(quán)均值的標(biāo)準(zhǔn)誤

第二節(jié)研究方法第43頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二病例對(duì)照研究資料

通過(guò)匹配等方法給先證者選取可比的對(duì)照組,進(jìn)行病例對(duì)照研究時(shí)，可用以下方法估計(jì)遺傳度：

式中PC為對(duì)照組親屬的不發(fā)病概率，PC=1-qcqc為對(duì)照組親屬的發(fā)病率；XC為對(duì)照親屬易患性均值至閾值的正態(tài)離差；ac為對(duì)照親屬中患者的易患性均值至對(duì)照親屬易患性均值的正態(tài)離差；A為病例數(shù)；其余同前。第二節(jié)研究方法第44頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

實(shí)例四

謝宗孟等調(diào)查克汀病時(shí)發(fā)現(xiàn)

患者一級(jí)親屬1217人中有49人發(fā)病，qra=0.0400

對(duì)照組一級(jí)親屬45076人中有263人發(fā)病qc=0.0058

由qra得Xra=1.751,ara=2.154,pra=1-qra=0.9600

由qc得XC=2.524,ac=2.845,pc=1-qc=0.9942r=1/2,代入公式得：

因此，地方性克汀病的遺傳度為54±4.54%。第二節(jié)研究方法第45頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二雙生子法

對(duì)質(zhì)量性狀的多因子遺傳病可用以下方法估計(jì)。

第二節(jié)研究方法同卵雙生子對(duì)子數(shù)異卵雙生子對(duì)子數(shù)異卵雙生子的同病率同卵雙生子的同病率第46頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二實(shí)例五

303對(duì)雙生子中同卵雙生子201對(duì)中近視一致者156對(duì)異卵雙生子102對(duì)中近視一致者47對(duì)

本例近視的遺傳度為59±6.57%=0.0657

第二節(jié)研究方法第47頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（七）遺傳與環(huán)境的交互作用分析分析基因（基因型）與環(huán)境因素在疾病發(fā)生中的交互作用（interaction）可揭示某易感基因與某環(huán)境因素在疾病發(fā)生中的交互作用方式及其強(qiáng)度對(duì)病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)二分變量的資料可整理第二節(jié)研究方法第48頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二表17-5病例對(duì)照研究中基因與環(huán)境的相互作用分析整理表*

1：暴露0：非暴露

第二節(jié)研究方法第49頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二實(shí)例六

Hwang等以病例對(duì)照研究分析了母親吸煙與α轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-α）基因遺傳變異的相互作用與腭裂的關(guān)系發(fā)現(xiàn)單易感基因型陽(yáng)性母親的OR=1.0

母親吸煙但基因型正常母親的OR=0.9

既吸煙又易感基因型陽(yáng)性母親的OR達(dá)5.5（95%CI：2.1~14.6）表明母親吸煙與該易感基因型對(duì)腭裂的發(fā)生具有明顯的協(xié)同效應(yīng)第二節(jié)研究方法表17-6母親吸煙、TGF-α多態(tài)性相互作用與腭裂關(guān)系的病例對(duì)照分析第50頁(yè)，共59頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（八）其它分析方法

綜合分離分析（complexsegregationanalysis）

綜合研究人類的某些質(zhì)量和數(shù)量性狀在家系中的傳遞方式，以及分離檢驗(yàn)多基因中主基因的作用的一種方法

連鎖分析（linkageanalysis）

通過(guò)分析在染色體上已知位點(diǎn)的基因（標(biāo)記基因）和某易感基因（目的基因）的連鎖關(guān)系，從而將該易感基因在染色體上予以定位的分析方法連鎖不平衡分析（linkagedisequilibrium）用于對(duì)易感基因在染色體上的精確定位及確定與疾病相關(guān)的特定等位基因等第