藥物性肝病課件

2023/4/181藥物性肝病

2023/4/182概述定義：藥物使用過程中肝臟受藥物本身或其代謝產物損害或發(fā)生過敏反應所致的醫(yī)源性疾病藥品+保健品>3萬種6萬種以上化學物質900多種藥物能產生肝損傷2023/4/183概述日本：1964年－1973年，發(fā)生率增加10倍法國：10%的肝炎患者是藥物性肝病，其中40%肝損傷患者年齡超過50歲美國：老年人黃疸中，20%是由藥物引起全球：所有不良反應中，總發(fā)生率3-9%暴發(fā)性肝衰竭5%，病死率50%以上2023/4/184流行病學國外報導藥源性肝損害的發(fā)生率占所有藥物反應病例的10～15%，僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱藥源性肝損2023/4/185流行病學一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎為藥物性感損害其它肝炎90％藥物性肝損害10％藥物性肝損害所占比例（一般人群）其它肝炎60％藥物性肝損害40％藥物性肝損害所占比例（50歲以上人群）2023/4/186美國15－25％的爆發(fā)性肝功能衰竭由藥物不良反應引起，病死率高達50％50%死亡藥物性25％藥物性爆發(fā)性肝功能衰竭所占比例2023/4/187藥物不良反應藥物不良反應（adversedrugreactions,簡稱ADR）系指正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調節(jié)生理機能時出現(xiàn)的有害和與用藥目的無關的反應該定義排除有意的或意外的過量用藥及用藥不當引起的反應2023/4/188不良反應的類型副作用毒性反應過敏反應（變態(tài)反應）特異質反應繼發(fā)反應藥物依賴性致癌致畸2023/4/189藥物不良反應

按其與藥理作用有無關聯(lián)而分為兩類：A型藥物不良反應又稱為劑量相關的不良反應（dose-relatedadversereactions），呈劑量依賴性，可以預測，發(fā)生率高而死亡率低，如苯二氮卓類引起的瞌睡，抗血凝藥所致出血副作用、毒性反應、后遺反應、首劑效應、藥物依賴性、繼發(fā)反應等屬A型反應范疇2023/4/1810B型藥物不良反應，又稱劑量不相關不良反應，是一種與正常藥理作用無關的異常反應，一般與劑量不相關，難于預測，發(fā)生率低（占藥物不良反應的20~25%）而死亡率高，如氟烷引致的惡性高熱，青霉素引起的過敏性休克過敏反應、致癌和致畸作用等歸于B型不良反應，其發(fā)生與患者體質因素和藥物遺傳學的影響有關2023/4/181111藥物性肝病的種類藥物直接肝毒性

-可預測性短期內（數(shù)日）引起急性肝損害劑量相關個體敏感性無關復制成動物模型2023/4/1812特異體質性肝毒素（代謝特異性體質，過敏性特異性體質）

-不可預測性大多數(shù)肝毒性藥物均為本類與劑量和療程無關僅在某些人或人群（特異體質）或家族集聚現(xiàn)象具有免疫異常特點可有肝外組織器官損害表現(xiàn)很難復制模型引起肝病潛伏期變化大（數(shù)月）藥物性肝病的種類2023/4/1813藥物在肝臟的代謝藥物經肝臟代謝解毒和滅活很多藥物先代謝活化多數(shù)毒性下降少數(shù)毒性增高不少中間產物有肝損傷作用2023/4/1814藥物在肝臟的代謝高水溶性代謝物第一相反應（氧化）第二相反應（結合）脂溶性藥物水溶性代謝產物P450細胞色素氧化酶葡萄糖醛酸轉移酶谷胱甘肽S轉移酶環(huán)氧化物水解酶第三相反應（排泄）結合的產物，排泄到膽汁通過運載體（MIP2；P糖蛋白）等2023/4/181515藥物代謝激活和臟器損害2023/4/1816免疫機制藥物肝病機制的總概念P450:細胞P450，GSTs：谷光甘肽－S－轉移酶系，EH：環(huán)氧化酶藥物排除安全代謝途徑活性代謝物非免疫機制壞死凋亡適應P450GSTsEH藥物排除安全代謝途徑活性代謝物非免疫機制壞死凋亡穩(wěn)定代謝產物代謝產物激活葡萄糖醛酸轉移酶谷胱甘肽S轉移酶環(huán)氧化物水解酶2023/4/1817藥物毒性代謝物的主要作用毒性代謝物藥物舉例代謝激活結局內源性保護劑自由基四氯化碳氟烷P450還原脂質過氧化與不飽和脂肪酸共價結合維生素E、谷胱甘肽親電子基對乙酰氨基酚、溴苯P450氧化與蛋白質巰基共價結合谷胱甘肽氧基多柔比星、呋喃妥因氧化還原脂質過氧化、巰基氧化谷胱甘肽維生素E毒性產物異煙肼甲氧氟烷乙酰化P450氧化產生乙酰肼氫氟酸的氟化物谷胱甘肽2023/4/1818病因及發(fā)病機理藥物直接肝毒性四氯化碳2-硝基丙烷三氯乙烷醋氨酚（撲熱息痛）釋出酶類藥物大分子蛋白共價結合肝細胞P450親電子基團自由基氧自由基（O2）

膜破壞

釋出溶酶體酶損害肝細胞結構和功能Ca++自穩(wěn)抗制膜泵系統(tǒng)線粒體細胞骨架破壞細胞死亡2023/4/1819病因及發(fā)病機理特異體質性肝毒素氟烷異煙肼美芬妥因氯丙嗪特定個體形成藥物代謝酶活性↑→毒性代謝物常伴有發(fā)熱、關節(jié)病、皮疹、酸性細胞↑→（過敏抗制）結合肝細胞表面大分子物質抗體→新抗原→損傷肝細胞2023/4/1820過敏反應（變態(tài)反應）某些藥物可引起部分患者發(fā)生變態(tài)反應，導致臟器的組織損傷或功能障礙，引起黃疸、腹痛、肝功能障礙、轉氨酶升高，重癥者可出現(xiàn)急性肝壞死，并伴有發(fā)熱、皮疹等過敏癥狀氟烷肝炎是免疫介導藥物肝損害的典型例子多發(fā)生于特異體質的人群2023/4/1821與藥物代謝密切相關的主要CYP450及其底物、誘導劑和抑制劑2023/4/1822特異質反應異煙肼代謝能力:快乙?；吆吐阴；呖煲阴；?藥物在體內代謝快，生成較多量的肝毒性代謝物乙酰肼，較易引起肝損害慢乙?；?異煙肼在體內蓄積，較易引起周圍神經炎葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）與體內GSH的生成有直接關系。G6PD功能不足者，體內GSH亦往往不足。伯氨喹、奎尼丁、某些磺胺類等使用后可使G6PD缺陷者發(fā)生溶血而導致藥物性黃疸2023/4/1823肝損害構成比（%）西藥55％中草藥45％203例藥物性肝損害的相關藥物肝損害構成比(%)抗生素（包括抗真菌藥）降血糖類藥抗甲亢藥解熱鎮(zhèn)痛藥（包括抗風濕）抗結核類鎮(zhèn)靜、抗驚厥類抗腫瘤藥心血管藥其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.92023/4/1824常見損害肝臟的中草藥（部分）雷公藤昆明山海棠千里光蒼耳子艾葉蓖麻子一葉秋油桐子黑面葉相思子望江南子野百合魚藤合歡皮豬屎豆苦楝子苦楝皮貫眾鉤吻及己黃藥子藤黃大風子常山薄荷棉花子喜樹馬桑葉冬青葉地榆小柴胡湯麻黃大白屈菜石蠶屬植物金不換闊葉灌叢葉鼠李糖番瀉葉芫花土荊芥萱草根丁香天花粉2000年版中國藥典2023/4/1825藥物性肝病分類分類相關藥物舉例急性藥物性肝病

急性肝細胞性損傷氟烷、對氨基乙酰酚、四環(huán)素等

急性膽汁淤積性損傷

單純性同化激素、甾體類避孕藥

炎癥性氯霉素、紅霉素酯

混合性肝細胞膽汁淤積性損傷異煙肼、環(huán)氟拉嗪

亞臨床性肝損傷亞急性藥物性肝損傷辛可芬、異丙異煙肼、甲基多巴等慢性藥物性肝病

慢性肝實質損傷慢性肝炎Ⅰ型氯美辛、呋喃妥英、甲基多巴、二甲基四環(huán)素、酚?、蛐吞婺崴帷㈦卤絿}嗪、氟烷Ⅲ型苯壬四烯酯、磺胺藥Ⅳ型對氨基乙酰酚、阿司匹林、異煙肼

脂肪變性2－丙基戊酸納、糖皮質激素、抗腫瘤藥物

磷脂沉積癥哌克苷林、胺碘酮、Coralgil

肝纖維化和肝硬化甲氨蝶呤慢性膽汁淤積

慢性肝內膽汁淤積有機砷、氯丙嗪

膽管硬化5－氟去氧尿苷、福爾馬林血管病變

肝靜脈血栓甾體類避孕藥

靜脈閉塞性疾病吡咯雙烷生物堿、烏拉坦等

肝紫斑?。≒eliosishepatitis）同化激素、甾體類避孕藥

特發(fā)性門脈高壓癥化療藥、免疫抑制劑、無機砷腫瘤（灶性結節(jié)狀增生、腺瘤、肝癌、血管肉瘤）甾體類避孕藥、合成類固醇2023/4/1826藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)前驅期癥狀乏力、發(fā)熱、皮疹、瘙癢等，黃疸、肝脾腫大、肝區(qū)疼痛、叩擊痛、肝功能不全甚至發(fā)生肝性腦病藥物致慢性肝損害者部分可有肝外表現(xiàn)如關節(jié)痛、關節(jié)炎、皮膚粘膜病變等少數(shù)可并發(fā)亞急性肝壞死、肝硬化、門脈高壓彌漫性肝脂肪變性可導致肝衰竭長期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巰嘌呤和避孕藥可引起紫斑病或肝良、惡性腫瘤2023/4/1827慢性肝炎

一些藥物如異煙肼、雙醋汾汀、磺胺類、胺碘酮、丙基硫氧嘧啶等可導致慢性肝損傷，類似于慢性活動性肝炎，包括肝硬化，以及慢性自身免疫性肝炎2023/4/1828服藥時間

≥２－２４月

女性為主

>80%起病

隱襲，漸進臨床表現(xiàn)

疲倦、厭食、體重減輕、黃疸、腹水、門脈高壓、肝腫大、脾腫大生化檢查

ALT、AST、GGT等增高增高血清學

AIHＩ型抗核抗體、抗平滑肌抗體、

AIHII型抗P4501A2、抗P4502C9組織學

非常明顯活動性壞死炎癥、漿細胞增多轉歸

藥物撤除后恢復，如持續(xù)可進展為肝硬化或死亡藥物性自身免疫性肝炎的特征2023/4/1829

肝血管病變

肝紫斑病(peliosishepatis)肝靜脈血栓形成肝小靜脈閉塞癥2023/4/1830脂肪肝

糖皮質激素、抗腫瘤藥物、丙戊酸鈉和門冬酰胺酶組織學和影像學有典型的脂肪肝表現(xiàn)2023/4/1831肉芽腫性肝炎

類型舉例

上皮樣肉芽腫

奎尼丁、肼酞嗪、保泰松纖維蛋白包繞的肉芽腫

別嘌呤醇脂肪肉芽腫

礦物油黑色素脂肪肉芽腫

金制劑肝細胞或膽管損傷的肉芽腫

保泰松、苯妥英2023/4/1832藥物引起的肝腫瘤病變

肝腫瘤病變臨床表現(xiàn)藥物舉例

灶性結節(jié)狀增生

肝腫大避孕藥腺瘤

肝腫大避孕藥、合成類固醇達那唑肝細胞癌

肝腫大合成類固醇、避孕藥、氯乙烯、二氧化釷肝血管肉瘤

肝腫大氯乙烯、二氧化釷、無機砷

2023/4/1833特發(fā)性門脈高壓癥

長期服用Fowler溶液（含砷劑）或接觸石灰硫酸酮殺蟲劑的農業(yè)工人均可發(fā)生慢性砷中毒，引起本病病理特點：肝內門靜脈末梢支閉塞，中等大的門脈分枝減少，門脈內有血栓形成，匯管區(qū)纖維化并伸向肝小葉臨床表現(xiàn)：門脈高壓，脾腫大和脾亢2023/4/1834發(fā)病時間差異太大臨床表現(xiàn)與用藥關系隱蔽大多數(shù)消化和肝病醫(yī)師興奮點為病毒性肝炎忽視藥物性肝炎存在無很好確診方法和診斷標準藥物性肝病的診斷2023/4/1835藥物性肝病的診斷基本條件有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期，免疫特異質者多為1-5周，代謝特異質性者短則數(shù)周、數(shù)月，長則1年以上排除其他原因或疾病所致的肝損害或肝功能異常一旦擬診為藥物性肝病，停藥后，血清ALT應于2~3周后開始逐步下降，并于30天內不再上升，其他血清肝功能指標亦應有所改善2023/4/1836藥物性肝病的診斷參考條件肝外系統(tǒng)表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛或淋巴結腫大等，有系統(tǒng)脈管炎者，更有助診斷血象顯示嗜酸性粒細胞增多（大于6%）免疫學檢查，應用相關藥物致敏的巨噬細胞移動抑制試驗及（或）淋巴細胞轉化試驗陽性藥物性肝病的組織學改變，可呈現(xiàn)肝小葉或腺泡的區(qū)帶壞死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒細胞浸潤、單純性淤膽、破壞性膽管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等偶爾因再次給藥，迅速激發(fā)病變復燃2023/4/1837

藥物性肝損害的診斷標準

(1997,Maria)

內

容

計分

1.用藥與臨床癥狀出現(xiàn)的時間關系

A．

用藥至癥狀出現(xiàn)或檢查異常時間

4天~8周(再用藥時4天以內) 3

4天以內或8周以后

1 B．

從停藥至癥狀出現(xiàn)時間

0~7天

3

8~15天

0

>16天* -3 C．

停藥至檢查正常的時間** 膽汁淤積<6個月或肝細胞損傷<2個月

3

肝細胞損傷>2個月

02023/4/18382．除外其他原因***

病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、CMV和EBV）

酒精性肝炎

阻塞性黃疸

其他(妊娠、血壓低下)

完全除外

3

部分除外

1

可能有其他原因

-1

可疑其他原因