抗生素相關(guān)性腹瀉課件

抗生素相關(guān)性腹瀉抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD)是指應(yīng)用抗生素后發(fā)生的、與抗生素有關(guān)的腹瀉。Bartlett將其定義為伴隨著抗生素的使用而發(fā)生的無(wú)法用其他原因解釋的腹瀉。有700多種藥物可引起腹瀉,其中25%為抗生素。AAD的發(fā)病率因人群及抗生素種類的差異而不同,一般為5%～25%。

基本概念病因和發(fā)病機(jī)制腸道菌群紊亂抗生素干擾糖和膽汁酸代謝

抗生素的直接作用

一、病因和發(fā)病機(jī)制

1.2抗生素干擾糖和膽汁酸代謝抗生素的使用，腸道生理性細(xì)菌明顯減少，使多糖發(fā)酵成短鏈脂肪酸減少，未經(jīng)發(fā)酵的多糖不易被吸收，滯留于腸道而引起滲透性腹瀉；抗生素應(yīng)用后使具有去羥基作用的細(xì)菌數(shù)量減少，特別是具有7α?去羥基功能的細(xì)菌數(shù)量很低時(shí)，致使鵝脫氧膽酸的濃度增加，強(qiáng)烈刺激大腸分泌，常繼發(fā)分泌性腹瀉。一、病因和發(fā)病機(jī)制

1.3抗生素的直接作用抗生素所致的變態(tài)反應(yīng)、毒性作用可直接引起腸粘膜損害和腸上皮纖毛萎縮，引起細(xì)胞內(nèi)酶（雙糖酶）的活性降低，從而導(dǎo)致吸收障礙性腹瀉；某些抗生素（如大環(huán)內(nèi)酯類）是胃動(dòng)素受體的激動(dòng)劑，而胃動(dòng)素為胃腸肽，可以刺激胃竇和十二指腸收縮，引起腸蠕動(dòng)改變，導(dǎo)致腹瀉、腸痙攣和嘔吐。

一、病因和發(fā)病機(jī)制

AAD以腹瀉為主要表現(xiàn)，其臨床癥狀可輕可重。輕型患者僅表現(xiàn)解稀便2～3次/d，持續(xù)時(shí)間短，沒(méi)有因腹瀉而發(fā)生中毒癥狀，該型屬于Ⅰ度～輕Ⅱ度腸道菌群失調(diào)，易被臨床醫(yī)師忽視。二、AAD的臨床表現(xiàn)

中等型患者腸道菌群失調(diào)在Ⅱ度和Ⅱ度以上，臨床腹瀉次數(shù)較多，可以合并腸道機(jī)會(huì)菌感染，大便可出現(xiàn)紅、白細(xì)胞，值得注意的是該型易被診斷為感染性腹瀉而不斷使用大劑量廣譜抗生素，其結(jié)果導(dǎo)致抗生素與腹瀉形成惡性循環(huán)，病情發(fā)展。二、AAD的臨床表現(xiàn)

抗生素使用時(shí)間越長(zhǎng)、聯(lián)合使用抗生素種類越多，腹瀉的發(fā)生率越高，高級(jí)廣譜抗生素種類越多，引起腹瀉的危險(xiǎn)性越高；AAD嚴(yán)重程度與下列因素有關(guān)

（2）醫(yī)療操作、檢查和各種治療措施，特別是有腸道損傷性檢查、治療措施越多，引起AAD發(fā)生的機(jī)會(huì)越大；AAD嚴(yán)重程度與下列因素有關(guān)

3.1大便常規(guī)檢查一般病例無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，較嚴(yán)重的病例可出現(xiàn)白細(xì)胞或紅細(xì)胞，繼發(fā)霉菌感染時(shí)也可直接發(fā)現(xiàn)病原。三AAD的實(shí)驗(yàn)室檢查

（1）大便直接涂片革蘭染色觀察法（2）腸道各種細(xì)菌定量培養(yǎng)法。近年不斷興起和逐漸開(kāi)展使用的分子生物學(xué)技術(shù)檢測(cè)分析腸道菌群為診斷腸道菌群紊亂和AAD提供了快速、準(zhǔn)確的檢測(cè)方法，如PCR變性梯度凝膠電泳（PCR?DGGE）、PCR溫度梯度凝膠電泳（PCR?TGGE）、基因芯片等。

3.2腸道菌群失調(diào)的檢查

為確定AAD有無(wú)機(jī)會(huì)菌（如變形桿菌、克雷伯桿菌、沙門(mén)菌等）感染，應(yīng)將患者的糞便作厭氧菌培養(yǎng)以獲得機(jī)會(huì)菌優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)的證據(jù)，尤其對(duì)懷疑PMC的病例應(yīng)至少送2份糞便標(biāo)本。

3.3針對(duì)繼發(fā)細(xì)菌感染的特定檢查

3.3針對(duì)繼發(fā)細(xì)菌感染的特定檢查

目前檢測(cè)大便CD毒素A、B則成為快速診斷CDAD的主要手段。臨床上廣泛采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測(cè)腹瀉患者CD毒素A、B。ELISA毒素A+B在大便培養(yǎng)結(jié)果出來(lái)前，具有100%特異性和敏感性，可以作為快速、可靠的檢測(cè)方法。三AAD的實(shí)驗(yàn)室檢查

3.4其他相關(guān)檢查結(jié)腸鏡檢查、腹部立位平片、腹部CT三AAD的實(shí)驗(yàn)室檢查

4.1無(wú)腹瀉患者診斷在使用抗生素后發(fā)生腹瀉并能排除基礎(chǔ)疾病或其它相關(guān)原因所致的腹瀉，此情況均要考慮AAD診斷；若同時(shí)有腸道菌群紊亂證據(jù)，則診斷AAD基本成立。四AAD的診斷

AAD治療立即停用抗生素或調(diào)整抗生素

補(bǔ)充益生菌，恢復(fù)腸道正常菌群

加強(qiáng)對(duì)癥支持治療

五、AAD治療保護(hù)腸道粘膜

針對(duì)AAD中特殊細(xì)菌感染治療

5.1立即停用抗生素或調(diào)整抗生素大約22%的病例在停用抗生素后3d內(nèi)臨床癥狀緩解。

五、AAD治療

5.2補(bǔ)充益生菌，恢復(fù)腸道正常菌群常用益生菌包括：雙歧桿菌、乳桿菌、嗜熱鏈球菌、酵母菌等的制劑，此外合生元和益生元也有相同或類似作用。

五、AAD治療

5.4保護(hù)腸道粘膜補(bǔ)充鋅等微量元素，避免腸道進(jìn)一步損傷。

五、AAD治療

5.5針對(duì)AAD中特殊細(xì)菌感染治療對(duì)于中度以上及癥狀持續(xù)的患者，予口服甲硝唑或萬(wàn)古霉素，但甲硝唑或萬(wàn)古霉素有停藥后多次復(fù)發(fā)現(xiàn)象以及本身也可以引起難辨梭菌性腸炎的問(wèn)題。最近受較多關(guān)注的有以下兩個(gè)新藥：一是硝唑尼特，對(duì)難辨梭菌有較強(qiáng)的體外活性且口服給藥腸道內(nèi)濃度高。另一個(gè)藥物tolevamer，是一個(gè)陰離子聚合物。目前正在研究中的治療CDAD的藥物還有雷莫拉寧（ramoplanin）、OPT?80、rafalazil、CD毒素A和B的單克隆抗體等。SougioulitzisS等。報(bào)道用CD毒素A、B制成疫苗治療復(fù)發(fā)的CDAD病人。對(duì)于念珠菌感染給予制霉菌素、氟康唑等治療。

五、AAD治療

不良反應(yīng)分析用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無(wú)合理的時(shí)間關(guān)系?

如在前面病例中提到的頭孢哌酮/舒巴坦，12小時(shí)后出現(xiàn)了水皰，表皮脫落等癥狀。很明顯是與用藥有時(shí)間關(guān)系。不良反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型？

如青霉素可以引起過(guò)敏性休克。但有些藥物不會(huì)引起過(guò)敏性休克；或不知道是否會(huì)引起過(guò)敏性休克。停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕？停藥或減量后，ADR癥狀的變化或未停藥或未減量的情況。再次使用可疑藥品后是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)？如用某種藥物后出現(xiàn)不適（如頭暈），但仍需繼續(xù)用藥，在此種情況下ADR是否再出現(xiàn)。反應(yīng)是否可用并用藥的作用、患者疾病的進(jìn)展、其他治療的影響來(lái)解釋？患者疾病的進(jìn)展和因病情需要所做的其他輔助治療。如：化療、透析、造影、腰穿等。

不良反應(yīng)分析判定藥品與ADR的關(guān)聯(lián)性：說(shuō)明：＋表示肯定；－表示否定；

±表示難以肯定或否定；？表示情況不明。

12345肯定＋＋＋＋－很可能＋＋＋？－可能＋－±？？±？可能無(wú)關(guān)－－±？？±？待評(píng)價(jià)：需要補(bǔ)充材料才能評(píng)價(jià)無(wú)法評(píng)價(jià)：評(píng)價(jià)的必須資料無(wú)法獲得藥物不良反應(yīng)實(shí)例例：女，34歲，因流行性腮腺炎采用注射阿昔洛韋鈉250mg，加入生理鹽水注射液100ml，靜滴，每日1次。用藥8h后，患者出現(xiàn)肉眼可見(jiàn)血尿，尿樣分析紅細(xì)胞++++，白細(xì)胞+++，少量鱗狀上皮細(xì)胞及粘液，留取中段尿確認(rèn)，并停用阿昔洛韋，4d后，恢復(fù)正常。用藥與不良反應(yīng)/事件的出現(xiàn)有無(wú)合理的時(shí)間關(guān)系+反應(yīng)是否符合該藥已知不良反應(yīng)/事件類型+停藥或減量后，反應(yīng)/事件是否消失或減輕+再次使用可疑藥品是否出現(xiàn)同樣反應(yīng)/事件？反應(yīng)/事件是否可用并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展或其他治療的影響來(lái)解釋-判斷：本例很可能為注射用阿昔洛韋的不良反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)實(shí)例分析預(yù)防藥品不良反應(yīng)的幾點(diǎn)建議及時(shí)更新知識(shí)，充分了解各類藥物特性、有效性與安全性，以及可能發(fā)生的不良反應(yīng)，要有藥物警戒性意識(shí)，選擇安全性高的品種尊重患者的知情權(quán)，對(duì)副作用明顯，或已有嚴(yán)重ADR病例報(bào)告的藥品，應(yīng)事先告知或簽署知情同意書(shū)。嚴(yán)格按照藥品使用說(shuō)明書(shū)給藥，超說(shuō)明書(shū)范圍使用應(yīng)有充分的依據(jù)，并事先告知。預(yù)防藥品不良反應(yīng)的幾點(diǎn)建議按要求儲(chǔ)存藥品，投藥前再次確認(rèn)效期；密切觀察患者服藥后的癥狀，及時(shí)識(shí)別藥物不良反應(yīng)并及時(shí)停藥采取有效措施；出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)及時(shí)采取有效治療措施，并立即報(bào)告有關(guān)部門(mén)；難于判斷時(shí)，可向ADR中心咨詢，要求提供信息檢索服務(wù)。醫(yī)生患者藥師護(hù)理政府患者安全共同參與攜手努力

媒體謝謝

主要是使用非醫(yī)學(xué)用語(yǔ)甲亢－甲狀腺功能亢進(jìn)；將藥名+不良反應(yīng)=ADR名稱：雙黃連過(guò)敏反應(yīng)；填寫(xiě)不具體,未明確解剖部位或使用診斷名詞不正確或不準(zhǔn)確：潰瘍－口腔潰瘍胃腸道反應(yīng)－惡心、嘔吐；將用藥原因作為ADR或原患疾病的診斷：術(shù)后預(yù)防感染－膽囊炎術(shù)后；……易錯(cuò)項(xiàng)-原患疾病和不良反應(yīng)名稱

不良反應(yīng)過(guò)程描述

—3個(gè)時(shí)間3個(gè)項(xiàng)目和2個(gè)盡可能

3個(gè)時(shí)間：

不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間；采取措施干預(yù)不良反應(yīng)的時(shí)間；不良反應(yīng)終結(jié)的時(shí)間。3個(gè)項(xiàng)目：

第一次藥品不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)的相關(guān)癥狀、體征和相關(guān)檢查；藥品不良反應(yīng)動(dòng)態(tài)變化的相關(guān)癥狀、體征和相關(guān)檢查；發(fā)生藥品不良反應(yīng)后采取的干預(yù)措施結(jié)果。2個(gè)盡可能：

不良反應(yīng)/事件的表現(xiàn)填寫(xiě)時(shí)要盡可能明確、具體；與可疑不良反應(yīng)/事件有關(guān)的輔助檢查結(jié)果要盡可能明確填寫(xiě)。例1：患者因肺炎，于2003年1月25日給予頭孢哌酮/舒巴坦加入0.9%氯化鈉200ml靜滴，12小時(shí)后患者上肢及胸背部皮膚出現(xiàn)水皰，表皮脫落，伴瘙癢；體溫：38℃；化驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞21x109/L，中性粒細(xì)胞98%，尿少。診斷：剝脫性皮炎。停用頭孢派酮/舒巴坦；給予地塞米松10mg靜滴，異丙嗪25mg肌注，抗感染治療。5天后癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，10天后痊愈。例2：患者于2010年1月29日因感冒,上呼吸道感染入院.入院查血常規(guī)：白細(xì)胞17.6x109/L，血小板120x109/L。入院后即給予穿琥寧注射液0.6g靜滴，1次/日。2月6日，患者輸液處出現(xiàn)淤斑及大塊血痂，伴有鼻衄，當(dāng)日停止使用穿琥寧注射液；查血常規(guī)：血小板41x109/L，2月7日化驗(yàn)血常規(guī)：血小板20x109/L?？紤]是穿琥寧所致血小板減少。停藥。鼻腔填塞紗條，凝血酶、云南白藥混合涂抹。

總結(jié)一句話：“三個(gè)時(shí)間三個(gè)項(xiàng)目?jī)蓚€(gè)盡可能?！碧子酶袷剑骸昂螘r(shí)出現(xiàn)何不良反應(yīng)(兩個(gè)盡可能)，何時(shí)停藥，采取何措施，何時(shí)不良反應(yīng)治愈或好轉(zhuǎn)。”要求：相對(duì)完整，以時(shí)間為線索，重點(diǎn)為不良反應(yīng)的癥狀、結(jié)果，目的是為關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)提供充分的信息。

不良反應(yīng)過(guò)程描述

—3個(gè)時(shí)間3個(gè)項(xiàng)目和2個(gè)盡可能

藥品信息常見(jiàn)錯(cuò)誤：通用名、商品名混淆或填寫(xiě)混亂，劑型不清；生產(chǎn)廠家缺項(xiàng)，填寫(xiě)藥廠簡(jiǎn)稱；把產(chǎn)品批號(hào)寫(xiě)成藥品批準(zhǔn)文號(hào)；用藥原因錯(cuò)誤；并用藥品率低。用藥原因：此次用藥的原因，如高血壓性心臟病的病人，因肺部感染而用氨芐青霉素引起的ADR，