調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥課件

第２８章

調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥

１、動脈粥樣硬化－心腦血管病的主要病理學基礎(chǔ)。

２、動脈粥樣硬化形成的危險因素——脂代謝紊亂、高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖。與OX-LDL關(guān)系。

３、高脂血癥——血脂高，或脂蛋白高。它促進動脈粥樣硬化病變的形成與發(fā)展。

調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥

４、血脂：血漿或血清中的脂類——膽固醇、三酰甘油、磷脂、游離脂肪酸等。

膽固醇分為膽固醇酯與游離膽固醇，相加為——總膽固醇（ＴＣ）

血脂與載脂蛋白（apo)結(jié)合成脂蛋白(Lp)。

脂蛋白——乳糜微粒，高、低、極低、中間密度脂蛋白。

５、脂代謝失常：高脂血癥、ＨＤＬ降低、脂蛋白增加。臨床高脂血癥的分類臨床分型脂蛋白升高的種類血脂變化脂質(zhì)來源與AS的關(guān)系ICMTG↑↑↑，TC↑外源無關(guān)IIaLDLTC↑↑內(nèi)源明顯促進IIbVLDL，LDLTG↑↑，TC↑↑內(nèi)源明顯促進IIIIDLTG↑↑，TC↑↑內(nèi)源促進IVVLDLTG↑↑內(nèi)源促進VCM，VLDLTG↑↑，TC↑內(nèi)源和外源不明注：TG為甘油三酯，TC為總膽固醇第一節(jié)調(diào)血脂藥乳糜微粒（chylomicrons，Chy）極低密度脂蛋白（very-low-densitylipoprotein，VLDL）中間密度脂蛋白（intermediate-densitylipoprotein，IDL）低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein，LDL）高密度脂蛋白（high-densitylipoprotein，HDL）脂蛋白（a）（（lipoprotein（a），Lp（a））膽固醇酯（cholesterolester，CE）甘油三酯（triglyceride，TG）膽固醇（cholesterol，Ch）磷脂（phospholipid，PL）第一節(jié)調(diào)血脂藥一、降低ＴＣ和ＬＤＬ的藥物二、降低ＴＧ和ＶＬＤＬ的藥物三、降低脂蛋白（a）——ＬＰ（a)的藥物、主要降低ＴＣ和ＬＤＬ的藥物（一）羥甲基戊二酸單酰輔酶Ａ（HMG-CoA）還原酶抑制藥

是治療高膽固醇血癥的新一代藥物，也稱他汀類（statins）。包括氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀及普伐他汀等。圖23-1HMG-CoA還原酶抑制藥的化學結(jié)構(gòu)及作用環(huán)節(jié)

１９６１年，美里爾制藥公司——曲帕拉醇：因白內(nèi)障賠償２０億美元。１９７１年，日本三共公司職員遠滕彰——美伐他?。海常衬晔杖耄玻埃皟|。付出的努力：２年多試驗６０００多個菌種。——１９８９上市普伐他汀

圖23-1HMG-CoA還原酶抑制藥的化學結(jié)構(gòu)及作用環(huán)節(jié)

膽固醇與諾貝爾美國德州州立大學西南醫(yī)院：布朗、高斯坦合作，闡明肝臟如何處理膽固醇——獲得１９８５年的諾貝爾獎圖23-1HMG-CoA還原酶抑制藥的化學結(jié)構(gòu)及作用環(huán)節(jié)

藥理作用及機制1、對HMG-CoA還原酶的作用抑制HMG-CoA還原酶的活性，而有效地減少或阻斷體內(nèi)膽固醇的合成2、對LDL受體的影響刺激細胞表面使LDL受體合成和數(shù)量增加3、對脂質(zhì)和脂蛋白濃度的影響阻斷MVA的合成，使MVA的代謝產(chǎn)物膽固醇等合成下降，從而降低了血中膽固醇的濃度。本類藥在降低LDL、TG的同時，還能夠升高HDL水平，此點有別于其它類型的降血脂藥。

４、非調(diào)血脂作用（１）對血管的保護作用（２）抗炎作用（３）抑制血小板聚集，提高纖溶酶活性

體內(nèi)過程口服吸收迅速而完全，生物利用度高，蛋白結(jié)合率大于99%。原藥和代謝活性物質(zhì)與血漿蛋白結(jié)合率為95%左右。大部分分布于肝臟，隨膽汁排出。在肝臟代謝，主要排泄途徑是糞便，其次是經(jīng)腎排泄，約占20%左右。不良反應

不良反應的發(fā)生率很低，常見的有胃腸道反應：如腹痛、腹瀉、便秘、胃腸脹氣等，還有頭痛、失眠；少數(shù)病人出現(xiàn)肌痛、肌無力和血漿肌酸磷酸激酶濃度升高等骨骼肌溶解癥狀。

同環(huán)孢素、煙酸、氯貝特類、紅霉素等連用，將增加骨骼肌溶解等肌病的發(fā)生率，故聯(lián)用藥物須慎重。對于有潛在肝代謝或排泄障礙、膽汁郁積的患者，應用此類藥應慎重，避免出現(xiàn)蓄積中毒。

（二）膽汁酸螯合劑

這類藥共同的降血脂機制是阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進膽酸或膽固醇隨糞便排出，促進膽固醇的降解，應用較多的是陰離子堿性樹脂。

考來烯胺(Cholestyramine，消膽胺)

【藥理作用】口服后在腸道內(nèi)不被吸收，與膽酸呈不可逆的結(jié)合，阻斷其肝腸循環(huán)，使膽酸隨糞便從腸道排出１、膽汁酸結(jié)合，脂類吸收減少，膽汁酸吸收減少２、肝內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸作用增強３、膽固醇減少４、LDL受體增加并活性增強，介導含膽固醇的LDL入肝細胞５、血漿ＴＣ與ＬＤＬ減少６、ＨＭＧ－ＣoＡ還原酶繼發(fā)活性增強“三減少三增強”

常見的不良反應是胃腸道不適，可出現(xiàn)惡心、嘔吐、胃腸脹氣和便秘等，多進食含纖維素的食物有助于緩解便秘。考來烯胺可干擾地高辛、華法林、普羅布考、氫化可的松、他汀類調(diào)血脂等藥物及脂溶性維生素如A、D、K和葉酸的吸收。生長期者服考來烯胺，每天應補充葉酸5mg，孕婦及授乳期的成人需更多的補充。長期服用考來烯胺者，可適當補充維生素A、D、K及鈣。不良反應考來替泊(Colestipol，降膽寧，降脂樹脂II號)、降膽葡胺（sephadex，降脂樹脂III號）和地維烯胺(Divistyramine)都是藥理作用和副作用基本與考來烯胺相同的陰離子交換樹脂。它們都能阻斷膽汁酸重吸收，促使肝臟膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化，使肝細胞LDL數(shù)量增加，降低血漿中TC，LDL-C的水平，主要用于治療II型高膽固醇血癥?？紒硖娌?、降膽葡胺和地維烯胺(三)?；o酶Ａ膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制藥ＡＣＡＴ促進細胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)化為膽固醇酯１、肝細胞：促進VLDL組成與釋放２、血管壁：促進膽固醇的蓄積３、小腸：促進膽固醇的吸收４、巨噬細胞：促進泡沫細胞形成這些都是動脈粥樣硬化的促因。藥物：甲亞油酰胺非諾貝特（fenofibrate）藥理作用1．明顯降低病人血漿TG的水平，同時也降低TC，LDL-C、IDL-C/HDL-C的比率和升高HDL-C的水平。2．降低血漿纖維蛋白原水平，降低血液的粘滯度，改善血液的流變學。3．降低血尿酸水平。對LDL作用與患者血漿中TG水平有關(guān)。（二）煙酸類

煙酸（nicotinicacid）屬于Ｂ族維生素。1．抑制脂肪細胞的脂肪酸分解作用。煙酸通過降低脂肪組織內(nèi)的cAMP水平，增加磷酸二酯酶活性，使脂肪酶的活性下降，抑制脂肪酸細胞的脂解作用，引起血漿游離脂肪酸水平迅速下降。2．增加HDL水平。ＴＧ降低使HDL分解減少。3．抑制TXA2的生成，增加PGI２的生成。3．煙酸與降脂樹脂合用可產(chǎn)生協(xié)同作用使療效增強，但若與HMG-CoA還原酶抑制藥合用，可增加肌炎不良反應的發(fā)生，有潛在引發(fā)骨骼肌溶解的危險，應慎重使用。4．異煙肼可阻止煙酸與輔酶I的結(jié)合，而致體內(nèi)煙酸減少。5．煙酸與胍乙啶等腎上腺素受體阻斷型抗高血壓藥合用，其血管擴張作用協(xié)同增強并可產(chǎn)生直立性低血壓。不良反應與藥物相互作用三、降低脂蛋白Lp(a)的藥物Lp(a)是血漿中特殊的脂蛋白，它的濃度升高成為動脈粥樣硬化的獨立危險因素，能促進血栓形成與泡沫細胞形成。

藥物如煙酸、阿昔莫司、多沙唑嗪等。

第二節(jié)抗氧化劑氧自由基（OFR）參與動脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展。血管內(nèi)皮細胞、白細胞受損產(chǎn)生大量OFR，OFR有強氧化性，對Lp(a)、VLDL、HDL等進行氧化，進一步損傷生物膜，推動動脈粥樣硬化。

普羅布考（probucol）近年發(fā)現(xiàn)普羅布考具有很強的抗氧化作用。一、藥理作用１、抑制氧化型LDL（ox-LDL）及其引起的效應。２、調(diào)血脂作用：使TC、LDL-C、apoAL下降。３、減輕動脈粥樣硬化病變抑制脂質(zhì)條紋和脂質(zhì)斑塊的形成，推遲動脈血管粥樣硬化的發(fā)展。二、機制１、吸收后分布到各脂蛋白，犧牲自己被氧化為普羅布考自由基?！寡趸饔茫?、抑制HMG-CoA還原酶，膽固醇合成減少，降低LDL-C水平。——調(diào)血脂作用三、臨床應用

普羅布考屬于中效降膽固醇藥物，可用于各型高膽固醇血癥。第三節(jié)多烯脂肪酸=多不飽和脂肪酸根據(jù)在它們化學結(jié)構(gòu)中開始出現(xiàn)雙鍵的位置不同，主要分為兩大類。1、N-3型：以亞麻酸為代表,還有二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸（DHA）?！饕獊碜陨铮?、N-6型：亞油酸為代表。從甲烷基端的第6個碳原子開始出現(xiàn)雙鍵，主要存在于天然的植物油中，降脂作用較弱?！饕獊碜灾参?/p>

包括二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）和α-亞麻酸（α-LNA），主要來源于海洋的動植物。如多烯康膠丸和深海魚油膠囊等均屬此類制劑，N-3PUFA比N-6PUFA有更加顯著的降血脂的作用。EPA、DHA廣泛分布于細胞膜磷脂。

N-3型多烯脂肪酸

丹麥格陵蘭因紐特人發(fā)生心血管疾病較少。

野生三文魚、人工三文魚、雜魚，如柴魚、沙丁魚。其中以三文魚油質(zhì)量最好(水煮海豹肉)

（一）藥理作用1.調(diào)血脂作用降低TG、VLDL-TG水平，HDL有輕度上升。2.保護心血管作用取代花生四烯酸(AA),作為三烯前列腺素和五系白三烯的前體，發(fā)揮多方面作用。（１）抑制血小板產(chǎn)生TXA2而僅產(chǎn)生少量無生理活性的TXA3；形成PGI３

（２）存在于細胞膜上增加其彈性，改善循環(huán)（３）抑制炎性細胞因子的活性、黏附性。（４）抑制血管平滑肌細胞(VSMCs)的增殖。VSMCs的作用：血管收縮、增強血管對縮血管物質(zhì)的敏感性

臨床應用防治心腦血管疾病、高ＴＧ性高脂血癥

常用月見草油、亞油酸。

月見草油主要是來自月見草種子，經(jīng)低溫榨壓而來，天然的月見草油呈淡黃色，約含有90%的不飽和脂肪酸，其中含量最多的是含量約70%的亞油酸。亞油酸來源于植物油中，食用油用的廣告宣傳。

N-6型多烯脂肪酸

傳說數(shù)千年前古印地安人便常用一種由夜色供給世間的靈藥，來解除人類的痛，這種靈藥是來自一種只會在夜間開出美麗的黃花，但于日出月隱后便凋謝的植物種子提煉出的成分。這種植物因此被命名為月見草(EveningPrimrose)，又名「晚櫻花」。

第四節(jié)黏多糖和多糖類肝素(heparin)是酸性粘多糖類藥物的典型代表，主要來自動物的小腸粘膜和肺。作用包括：１、強大的抗凝血作用；２、調(diào)血脂、抗血小板、抗炎、防止血栓形成、中和血管活性物質(zhì)及抑制補體活化等多方面與抗AS有關(guān)的藥理作用。３、保護動脈內(nèi)皮、阻滯血管VSMC轉(zhuǎn)移增殖等，在動脈粥樣硬化的發(fā)病過程中，血管內(nèi)皮損傷有重要意義。

優(yōu)點變?nèi)秉c：抗凝作用太強，口服易破壞

目前開發(fā)的低分子量肝素(LMWH)，如依諾肝素(enoxaparin)，氟烯肝素(fraxiparin)，替地肝素(tinzaparin)等。特點：抗凝作用明顯減弱，抗血栓形成作用相對增強，生物利用度明顯提高，并且基本上保留了肝素抗AS的作用特點，已經(jīng)用于臨