外源化學(xué)物致癌作用課件

毒理學(xué)基礎(chǔ)第八章外源化學(xué)物致癌作用研究的意義：

死因順位的改變 研究的歷史 人類癌癥相關(guān)的環(huán)境因素

研究歷史1775年英國Pott煙囪工陰囊癌1895年德國Rehn染料工人膀胱癌1915年日本山極、市川煤焦油誘發(fā)兔皮膚癌1922年英國Kennway從煤焦油中分離出多種多環(huán)芳烴，皮膚癌1945年英國Case流行病學(xué)調(diào)查證實B-萘胺及聯(lián)苯胺誘發(fā)膀胱癌

人類癌癥相關(guān)的環(huán)境因素1981年DollandPeto報告的歸因于環(huán)境因素的癌死亡百分比：煙草30% 污染2%酒精 3% 工業(yè)產(chǎn)品<1%飲食 35% 藥品和醫(yī)學(xué)處置1%食品添加劑 <1% 地球物理因素3%職業(yè)4%生殖和性行為7%

感染10%

其中化學(xué)因素約占77％?；瘜W(xué)致癌——指化學(xué)物質(zhì)引起正常細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成腫瘤的過程。化學(xué)致癌物——指凡能引起動物和人類腫瘤、增加其發(fā)病率或死亡率的化學(xué)物?；瘜W(xué)致癌作用——指化學(xué)致癌物在體內(nèi)引起腫瘤的過程。第一節(jié)化學(xué)致癌機制

一.與致癌作用有關(guān)的代謝直接指致癌物——本身直接具有致癌作用，在體內(nèi)不需要經(jīng)過代謝活化即可致癌。（氮芥、TCDD等）間接致癌物（前致癌物）——本身并不直接致癌，必須經(jīng)過體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化，其所形成的代謝產(chǎn)物才具致癌作用。（黃曲霉毒素B1、二甲基亞硝胺、聯(lián)苯胺胺等）

代謝酶

代謝酶

前致癌物近致癌物終致癌物

代謝酶二、化學(xué)致癌作用的分子機制：DNA加合物

遺傳毒性致癌物非遺傳毒性致癌物DNA修復(fù)與化學(xué)致癌

正確回復(fù)

DNA損傷修復(fù)

錯誤突變

基因表達調(diào)控異常與腫瘤發(fā)生目前公認的學(xué)說認為，化學(xué)致癌作用是一個多因素、多基因參與的多階段過程。三、化學(xué)致癌過程：

化學(xué)致癌物誘發(fā)

腫瘤的發(fā)生是一個長期的、多階段、多基因改變累積的過程，具有多基因和多因素調(diào)節(jié)的復(fù)雜性。正常細胞經(jīng)過遺傳學(xué)改變的積累，才能轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘毎?，癌癥的發(fā)生是多階段過程，至少包括引發(fā)、促長和進展階段。引發(fā)階段（initiation，啟動階段）

引發(fā)階段是化學(xué)物或其活化代謝物（親電子劑）與DNA作用，導(dǎo)致體細胞突變成引發(fā)細胞的階段。歷時很短，引發(fā)過程是一個突變過程，引發(fā)細胞不具有生長自主性，因此不是腫瘤細胞。

引發(fā)劑本身有致癌性，大多是致突變物，沒有可檢測的閾劑量，引發(fā)作用是不可逆的并且是積累性的。引發(fā)劑作用的靶主要是原癌基因和腫瘤抑制基因。

在引發(fā)過程中，至少有三個細胞功能是重要的，即致癌物的代謝，DNA修復(fù)和細胞增殖。進展階段（progression）

是良性腫瘤轉(zhuǎn)變成惡性腫瘤的過程。細胞表現(xiàn)出不可逆的遺傳學(xué)改變。在該階段可觀察到惡性腫瘤的許多特征，如生長率增加、侵襲、轉(zhuǎn)移等。核型不穩(wěn)定性導(dǎo)致細胞基因組結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)改變。進展劑可引起染色體畸變，但不一定具有引發(fā)活性。四、非遺傳毒性致癌機制細胞間隙通訊信號傳導(dǎo)系統(tǒng)紡錘絲系統(tǒng)DNA修復(fù)系統(tǒng)基因表達調(diào)控系統(tǒng)

第二節(jié)化學(xué)致癌物的分類二、根據(jù)化學(xué)致癌物作用機制的分類遺傳毒性致癌物——指進入細胞后與DNA共價結(jié)合，引起機體遺傳物質(zhì)改變，導(dǎo)致癌變的化學(xué)物質(zhì)。直接致癌物間接致癌物無機致癌物非遺傳毒性致癌物（表遺傳毒性致癌物）——指不作用于遺傳物質(zhì)的化學(xué)致癌物。

促長劑——本身無致癌作用，在給以遺傳毒性致癌物之后再給以促長劑可增強遺傳毒性致癌物的致癌作用。

內(nèi)分泌調(diào)控劑免疫抑制劑細胞毒劑過氧化物酶體增殖劑固體物質(zhì)未分類

助癌劑——本身既不具有引發(fā)作用，也不具有促長作用，但可以促進引發(fā)作用和增強促長作用，即能促進或增強全部致癌過程。

這類化學(xué)物本身無致癌性，在致癌物之前或同時應(yīng)用可顯著增加癌癥的發(fā)生。

一.短期試驗

致突變試驗（一組試驗）細胞轉(zhuǎn)化試驗

哺乳動物短期致癌試驗（有限體內(nèi)致癌試驗）

小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗小鼠肺瘤誘發(fā)試驗大鼠肝轉(zhuǎn)化灶誘發(fā)試驗雌性大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗轉(zhuǎn)基因小鼠在致癌作用的研究

轉(zhuǎn)基因小鼠可用于研究在致癌過程中特定基因的作用，可用于分析化學(xué)物－基因的相互作用。

WHO(1969)提出致癌試驗陽性標準（有下列一種或多種反應(yīng)）：1）對于對照組也出現(xiàn)的一種或鼠種腫瘤，試驗組腫瘤發(fā)生率增加；2）試驗組發(fā)生對照組沒有的腫瘤類型；3）試驗組腫瘤發(fā)生早于對照組；4）與對照組比較，試驗組每個動物的平均腫瘤數(shù)增加。三.人群流行病學(xué)調(diào)查思考題1．試