腎上腺皮質激素課件

第三十三章腎上腺皮質激素類藥物

AdrenocorticalHormoneAgents

人體有７種經(jīng)典的內分泌腺：垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰腺的胰島、睪丸或卵巢?！皟确置诮y(tǒng)帥”——垂體前葉：分泌的激素，功能涉及人體生長發(fā)育、行為、生殖、泌乳和皮膚色素等，具有協(xié)調身體許多內分泌腺的功能。下丘腦：一粒黃豆大小的器官，控制著垂體前葉激素的合成與分泌。早期的內分泌實驗

生理學家貝德霍爾德與割掉生殖器官的公雞——失去驕傲的雞冠和鮮艷的羽毛，而雞肉卻變得更細嫩。他利用反向思維——閹雞是否還能變?yōu)楣u？重新移植到公雞身體的其他位置——由此它成了內分泌學的奠基人之一。腎上腺結構與功能示意圖髄質球狀帯束狀帯網(wǎng)狀帯

球狀帯鹽皮質激素

束狀帯

糖皮質激素網(wǎng)狀帶性激素皮

質腎上腺腎上腺皮質激素

(AdrenocorticalHormoneAgent)甾體藥物的發(fā)現(xiàn)

1977年、1976年在德國分別誕生了二位偉大的化學家：維蘭德與溫道斯。由于對甾體化學的發(fā)展的突出貢獻，分別于1927、1928年獲得了諾貝爾獎。維蘭德發(fā)現(xiàn)了膽汁酸，溫道斯是甾族化合物的主要創(chuàng)始人，發(fā)現(xiàn)膽甾醇和膽汁酸具有相同的母核。

最初從動物的尿液中提取，像一個中等規(guī)模游泳池盛滿的馬尿，只能提取僅夠研究用的少量甾體。它比黃金還要珍貴數(shù)倍。如可的松藥膏、黃體酮、避孕藥等。

可的松之父——美國科學家肯德爾。1914年分離出甲狀腺素，后又成功地分離出30多種不同的腎上腺皮質激素。

腎上腺皮質激素的發(fā)現(xiàn)美國科學家肯德爾—曾經(jīng)從甲狀腺中提出甲狀腺素——著名的可的松之父。最初工藝復雜，曠日持久、耗資百萬、回報甚少。著名Ｖc合成人賴希施泰因的加盟。二戰(zhàn)給他們帶來了足夠經(jīng)費：美軍情報與德國飛行員不知疲倦地飛行。英國“國家研究會”提供經(jīng)費支持。故此又大地推進了肯德爾和默克公司依靠高昂經(jīng)費的研究成果。1948年4月，合成了足夠臨床試驗用可的松研究風濕性疾病的亨奇醫(yī)生，使嚴重風濕性關節(jié)炎的女患者奇跡般地解除的疼痛?？系聽枴⒑嗥?、賴希施泰因三人分享了1950年的諾貝爾醫(yī)學與生理學獎。哈佛大學美籍華人藥學家黃鳴龍黃氏改良法--有機化學反應的經(jīng)典

第一節(jié)糖皮質激素類藥物

糖皮質激素glucocorticoids，GC[構效關系]皮質激素的基本結構為甾核（teroids),由A、B、C、D環(huán)組成，包括三個六元環(huán)與一個五元環(huán)?；钚曰鶊F：

銅墻鐵臂二十湯另外還有十七羥C3酮基、C4～5雙鍵、C11氧或羥基、C20羰基。〔構效關系〕

*C1～2雙鍵：糖代謝及抗炎作用增加、水鹽代謝減弱（潑尼松，prednisone;潑尼松龍，prednisolone)；*C9引入氟，C16甲基或羥基，使糖代謝及抗炎作用更強、水鹽代謝更弱（地塞米松，dexamathasone);[體內過程]

吸收：口服、注射均易吸收；局部用藥大量可致全身作用.

分布：90%與血漿蛋白結合（80%與皮質激素轉運球蛋白（transcortin,corticosteroidbindingglobulin,CBG)結合，10%與白蛋白結合），10%為游離型。肝、腎疾病時，游離型GC增加。Why?

可的松潑尼松問題：肝功能不全時應使用何種激素？在肝臟轉化為氫化可的松潑尼松龍（C環(huán)C11）生物效應[體內過程]

藥物分類---作用時間長短1、短效—可的松、氫化可的松等2、中效—潑尼松、潑尼松龍3、長效—地塞、倍他[作用]1、生理劑量時影響正常代謝，維持機體自身穩(wěn)定；

2、超生理劑量時，可產(chǎn)生抗炎、免疫抑制等藥理作用。1.糖代謝：肝糖元↑、肌糖原↑、血糖↑①促進糖元異生——蛋白分解產(chǎn)物合成②使葡萄糖分解減慢③減少機體對葡萄糖的利用※加重、誘發(fā)糖尿病2.蛋白質代謝：促進分解，抑制合成※皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質疏松、成長緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢[生理效應]〔藥理作用〕------“四抗熱血骨中消”

１.抗炎作用：抗各種原因引起的炎癥，增加機體耐受力及降低炎癥的血管反應性極細胞反應性.〔藥理作用〕

抗炎癥各個階段的反應早期：紅腫熱痛----兩性（1）彈性（2）通透性----消除水腫后期：防止粘連、疤痕，減輕后遺癥----抑制毛細血管與纖維細胞增生----抑制膠原蛋白、粘多糖合成----抑制肉芽組織增生抗炎作用機制

抑制炎性介質及調節(jié)多種細胞因子(cytokine)的產(chǎn)生與釋放。（1）抑制炎性介質的產(chǎn)生與釋放（集結）：①誘導脂皮素1的生成→抑制PLA2→AA↓→PGE2、PGI2、LT生成↓→抗炎；

②粘附分子及趨化因子的表達↓

呼和浩特越獄案（和林縣臺幾村）白細胞與血管內皮細胞的粘附↓向炎癥部位的游走與滲出↓抗炎作用機制（３）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等。

（４）收縮血管：增加血管對兒茶酚胺類的敏感性，血管收縮增強。２.免疫抑制作用——抗免疫作用（1）巨嗜細胞的吞噬和處理↓，淋巴細胞的識別↓、淋巴母細胞的增殖↓；（2）大劑量使用時，促使血中淋巴細胞移行至組織；（3）干擾體液免疫，抗體生成減少；（4）消除免疫反應所致的炎癥反應。治療量——抑制細胞免疫大劑量——抑制體液免疫３.抗毒作用－－退熱并緩解中毒癥狀

含義：對抗－－提高機體的耐受力中毒－－細菌內毒素機制：

A、穩(wěn)定溶酶體膜，減少內源性致熱源的釋放B、抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞的反應性。５.其他作用（1）血液、造血系統(tǒng)刺激骨髓造血機能。*增高：紅細胞、血紅蛋白、中性粒細胞(功能低下）；大劑量增多血小板、纖維蛋白原，凝血時間縮短。

*降低：淋巴細胞、單核細胞、嗜酸和嗜堿白細胞。（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性提高，

可誘發(fā)精神失常，兒童致驚厥。（3）消化系統(tǒng)

----胃酸、胃蛋白酶分泌增多；胃黏液分泌減少，上皮細胞代謝率下降，屏障保護與修復能力下降，長期使用導致或加重胃潰瘍。（4）骨骼

----促進Ca2+排泄，骨質形成受阻，導致骨質疏松。

〔應用〕

1.嚴重感染、炎癥————“度險”

原則上用于嚴重感染伴有敗血癥者（中毒性菌痢……），目的為消除對機體有害的炎癥和過敏反應，緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害，利于病人度過危險期。必須指出：

GC無抗菌作用，且降低機體的防御功能，必須配伍用足量的抗生素；

病毒感染一般不用，無抗病毒作用，用后感染易擴散；

防止某些炎癥的后遺癥，避免粘連影響功能。

2.自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應。————“緩解”(1)風濕病、紅斑狼瘡、腎病綜合征等，緩解癥狀(2)多發(fā)性皮肌炎、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克(3)于器官移植術前服潑尼松，若發(fā)生排斥則大劑量氫化可的松3.抗休克————“度險”(1)感染中毒性休克----首選(2)過敏性休克--------次選(3)心源性休克－－－－結合病因(4)低血容量休克------用前補液4.血液病

急性淋巴細胞性白血病，再障，粒細胞減少，血小板減少癥等。5.局部應用皮膚，眼，呼吸道。6.替代療法

————自身能力

適用于治療腎上腺皮質功能不全癥（腎上腺危象和Addison’s病）、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術后?！膊涣挤磻?/p>

1.長期大量應用引起：(1)類腎上腺皮質功能亢進綜合征（柯興征）

〔不良反應〕

1.長期大量應用引起：(2)誘發(fā)或加重感染(3)誘發(fā)或加重潰瘍、穿孔(4)高血壓、動脈粥樣硬化(5)骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合慢，發(fā)育障礙，致畸胎(6)精神失常。精神患者禁用或慎用

2.停藥反應

(1)醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全長期應用GCs→下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統(tǒng)抑制→ACTH分泌↓→腎上腺皮質功能↓；此時停藥：惡心、嘔吐、肌無力、低血糖、低血壓等。*注意：①不要突然停藥，②盡量降低每日維持量或采用隔日給藥，③停藥數(shù)月后遇應激情況要給予足量的GC。

2.停藥反應

(2)反跳現(xiàn)象及停藥癥狀“反跳現(xiàn)象”，長期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復發(fā)或加重：對激素的依賴性及病情尚未控制?！巴Ｋ幇Y狀”，出現(xiàn)原來沒有的癥狀－肌痛、乏力、發(fā)熱、情緒低沉等。

禁忌證

1、精神病史，癲癇；角膜潰瘍；活動性消化性潰瘍，新近胃腸吻合術；腎上腺皮質功能亢進；骨折，創(chuàng)傷2、嚴重高血壓，糖尿病3、孕婦4、抗菌藥無效的感染（水痘、麻疹、霉菌感染）。[療程與用法]1、大劑量突擊療法：危重病人的搶救；

氫化可的松---首量200-300mg，一天1g左右，后減量，維持3-5天。氫氧化鋁凝膠防止急性消化道出血2、一般劑量長程療法：慢性疾病反復發(fā)作，腎病綜合征、支氣管哮喘、結締組織病等；口服潑尼松---每天10-20mg，有效后減量，每4天減20%，至維持量。[療程與用法]

3、隔日療法：根據(jù)腎上腺皮質激素分泌的晝夜節(jié)律性，將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予。4、小劑量替代療法：用于皮質功能不全，垂體前葉功能減退，腎上腺次全切等。

5、局部應用：用于皮膚病眼病，可用氫化考的松及潑尼松龍等[療程與用法]

6、停藥：（1）用量為正?；A需要量，且病情穩(wěn)定者；（2）治療效果差者；（3）不良反應或迸發(fā)癥嚴重。第二節(jié)促皮質激素及皮質激素抑制藥一、促皮質素(Corticortropin,AdrenocorticotropicHormone，ACTH)39個氨基酸的多肽；作用于腎上腺，GCs分泌增加，維持腎上腺正常形態(tài)與功能。應用：診斷腦垂體-腎上腺皮質功能

二、皮質激素抑制藥美替