文獻綜述-肺動脈高壓治療靶向藥物新進展

文獻綜述-肺動脈高壓治療靶向藥物新進展目錄TOC\o"1-5"\h\z\o"CurrentDocument"文獻綜述-肺動脈高壓治療靶向藥物新進展 1\o"CurrentDocument"內(nèi)皮素受體拮抗劑 2\o"CurrentDocument"一氧化氮途徑藥物 3\o"CurrentDocument"前列環(huán)素途徑藥物 4\o"CurrentDocument"總結(jié)和展望 5\o"CurrentDocument"文獻 6肺動脈高壓（PAH）的特點是肺微血管重構(gòu)，導致肺動脈阻力（PVR）進行性增加，若不經(jīng)治療會導致患者右心室衰竭和死亡。過去25年的轉(zhuǎn)化研究促成了PAH靶向治療藥物的重大突破。這些藥物讓PAH從一種無法治愈的致命性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N高度可控的疾病。肺動脈高壓臨床分類第1類（動脈性肺動脈高壓）發(fā)病機制很復雜，目前獲批的藥物主要針對3種機制途徑：內(nèi)皮素（ET）活性增加，一氧化氮（NO）活性異常和前列環(huán)素（PGI2）缺乏。NormalHeartPulmonaryHypartensianMnunnAlriumLNormalHeartPulmonaryHypartensianMnunnAlriumL白HUanMd日內(nèi)皮素受體拮抗劑內(nèi)皮素是一類重要的調(diào)節(jié)分子，與血管平滑肌張力有關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)的內(nèi)皮素分子包括ET-1、ET-2和ET-3，相關(guān)的受體包括內(nèi)皮素受體A（ETA）和內(nèi)皮素受體B（ETB）,在肺血管平滑肌和內(nèi)皮細胞表達。在肺動脈高壓中，ET-1血清濃度升高，并且在肺動脈平滑肌細胞中發(fā)現(xiàn)ET-1含量更高。ET-1可通過與肺血管平滑肌細胞中的ETA和ETB結(jié)合，引起血管收縮，促進有絲分裂，參與PAH的發(fā)生發(fā)展。內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA）是PAH治療的基本組成部分。波生坦是第一種獲批用于治療PAH的口服藥物，也是是第一個合成的ERA類藥物，為內(nèi)皮素受體A、8雙重拮抗劑。BREATHE-1研究結(jié)果顯示，波生坦能夠改善患者的肺動脈阻力、運動能力（6MWT）以及臨床惡化時間。波生坦初始劑量為每次62.5mgbid，持續(xù)4周，隨后增加至維持劑量125mgbid，可鼻飼。治療前須檢測肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平，用藥期間需每月監(jiān)測肝功能。安立生坦主要影響ETA，獲批的劑量為5mg或10mg每日一次。ARIES-1和ARIES-2隨機安慰劑對照試驗證實該藥能夠改善6MWT和臨床惡化時間。安立生坦禁用于特發(fā)性肺纖維化（伴或不伴繼發(fā)性肺動脈高壓）患者。馬昔騰坦是一種雙重ERA，具有更好的組織穿透力和受體親和力，獲批的劑量為10mg每日一次。SERAPHIN試驗顯示，與安慰劑相比馬昔騰坦能夠降低PAH相關(guān)事件或全因死亡風險達45%，顯著改善WHO功能等級和6MWT。PAH相關(guān)事件包括PAH惡化、需要靜脈或皮下使用PGI2藥物、肺移植以及房間隔造口術(shù)。一氧化氮途徑藥物肺動脈高壓患者的NO生成會長期受損。內(nèi)皮細胞中產(chǎn)生的NO是一種血管活性介質(zhì)，可通過激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）來增加環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的生成。cGMP釋放引起血管舒張并抑制平滑肌細胞增殖。目前可使cGMP增加的藥物包括：（1）5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5i）西地那非和他達拉非，可阻斷cGMP分解；（2）口服可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑利奧西呱。西地那非是一種特異性PDE5抑制劑，可改善患者運動能力（SUPER試驗）.WHO功能分級及血流動力學。獲批劑量為20mg，有片劑、口服混懸液或靜脈溺寸劑。他達拉非是一種長效PDE5i，用法為20-40mgqd。PHIRST試驗表明，即使在已經(jīng)使用波生坦治療的患者中，他達拉非40mgqd治療16周能夠改善患者的6MWT。與安慰劑相比，他達拉非可改善臨床惡化時間，降低臨床惡化發(fā)生率。西地那非和他達拉非之間的轉(zhuǎn)換通常具有良好的耐受性。伐地那非是一種高選擇性PDE5抑制劑，用法為5mgbid。一項在中國PAH患者進行的隨機雙盲安慰劑對照研究納入66例患者，隨機分為伐地那非組與安慰劑對照組，主要終點為6MWD，結(jié)果顯示伐地那非能明顯改善中國PAH患者運動耐量。利奧西呱是一種可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑，不依賴于體內(nèi)NO水平，作用于內(nèi)源性NO的下游，可直接增加cGMP。該藥是目前唯一被批準用于無法手術(shù)或術(shù)后慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的藥物。PATENT-1和CHEST-1試驗顯示，利奧西呱2.5mgtid可以改善PAH和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者的6MWT;此外，還觀察到肺動脈阻力和NT-proBNP水平降低，WHO功能等級改善；平均動脈壓下降9mmHg。利奧西呱起始劑量通常為1mgtid，如果收縮壓仍高于95mmHg則每2周增加0.5mg，直至2.5mgtid。不建議PDE5抑制劑和利奧西呱聯(lián)合使用。前列環(huán)素途徑藥物前列環(huán)素可以有效地擴張血管和抑制血小板聚集，在維持血管穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用。它的作用是前列環(huán)素受體介導的，可以促進環(huán)磷酸腺苷生成，從而產(chǎn)生明顯的舒張血管和抑制平滑肌細胞增殖效果。目前獲批的前列環(huán)素類似物包括依前列醇、伊洛前列素和曲前列素；此外還有前列環(huán)素受體激動劑司來帕格。依前列醇是首個合成的前列環(huán)素類似物。該藥在pH為10的溶液中才能保持穩(wěn)定，在生理條件下半衰期為3-6分鐘，需要靜脈泵持續(xù)輸注。隨機對照試驗證實，依前列醇可以提高PAH患者的生存率。此外，依前列醇可以改善6MWT、功能分級和血流動力學指標。鑒于其在嚴重PAH中的療效已得到證實，依前列醇被推薦作為WHO功能IV級癥狀且具有右心衰竭證據(jù)的高風險特征患者的一線治療藥物。通常以2-4ng/kg/min起始，緩慢增加劑量。曲前列尼爾是一種更穩(wěn)定的前列腺素類似物，半衰期為4-6小時。起始劑量1.25ng/kg/min，靜脈或皮下注射；與依前列醇一樣，曲前列尼爾也需要逐漸增加劑量以確保耐受性才能達到最大療效。依前列醇和曲前列尼爾輸注之間的轉(zhuǎn)換已被證明是安全有效的。伊洛前列素是一種前列環(huán)素類化合物，作用時間較短，為吸入劑型，通過肺泡型霧化裝置給藥；每天需用藥6-9次，每次10-20pgo司來帕格是一種長效的選擇性前列環(huán)素受體激動劑。司來帕格的起始劑量是200“gbid,每周增加200mg，最大劑量是1600|jgbid。與食物同服可增加達到最高血漿水平的時間，并可能提高耐受性。總結(jié)和展望PAH是一個進展性疾病，大多數(shù)患者需要使用靶向ERA、PDE5i和PGI2通路的藥物進行聯(lián)合治療。針對這三個通路的早期聯(lián)合治療已顯示出顯著的臨床獲益。根據(jù)臨床和血流動力學參數(shù)進行風險分層，早期進行積極的聯(lián)合治療非常關(guān)鍵。我國最新指南指出，延遲達標治療(達到低危狀態(tài))可能會影響患者的長期預后，建議PAH起始聯(lián)合治療，盡早達標。對于初治PAH患者，若為低或中危狀態(tài)，起始聯(lián)合不同通路靶向藥物治療，若為高危狀態(tài)起始聯(lián)合應(yīng)包括靜脈前列環(huán)素類靶向藥物治療。對于經(jīng)治PAH患者，若仍未達到低危狀態(tài)，需進行序貫聯(lián)合治療。靶向藥物治擰患忸住注：PH：肺動脈高用；：動腦性肺動脈高唱；匚鈣通道用滯劑；IPAH：特發(fā)性肺動腓高壓;HPAHj遺傳性肺動膿高氏；DPAE藥物和葡物加美性肺動膿高壓Cg加向藥物治療速＞靶向藥物治擰患忸住注：PH：肺動脈高用；：動腦性肺動脈高唱；匚鈣通道用滯劑；IPAH：特發(fā)性肺動腓高壓;HPAHj遺傳性肺動膿高氏；DPAE藥物和葡物加美性肺動膿高壓Cg加向藥物治療速＞惡化陽性急性血管反應(yīng)試驗(TPAHfflPAH/DPAH)起始聯(lián)合治疔包括靜脈應(yīng)用前列環(huán)素在PH中心確診PAH優(yōu)化治療規(guī)律隨訪十低危網(wǎng)聯(lián)或三,序貫治療]3T個H中?；蚋呶Ｆ鸸?lián)合治療l'd"::起始單場治療低?；蛐∥?般治療CCB治療中?；蚋呶ＶС种勿鄯娇紤]肺稔植盡管我們現(xiàn)在有眾多靶向藥物，但臨床需求仍未滿足。PAH發(fā)病機制和病理過程十分復雜，涉及氧化應(yīng)激、炎癥、生長因子激活、增殖和抗增殖信號失衡、激素信號改變等。目前還有一些針對新途徑的藥物在研發(fā)中，例如融合蛋白Sotatercept、抗IL-1和抗IL-6療法(阿那白滯素和托珠單抗)、利妥昔單抗以及伊馬替尼等等。WAILSCgNaESTtDvEsvaWAILSCgNaESTtDvEsvaNQftMAL邯中沖flow文獻AlexanderE.Sherman,RajanSaggar,RichardN.Channick.UpdateonMedicalManagementof