高泌乳素血癥治療共識(shí)

高泌乳素血癥治療共識(shí)第1頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二提綱泌乳素生理高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥對(duì)女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用2第2頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二泌乳素泌乳素（PRL）垂體前葉分泌多肽蛋白激素其基因在人類第6號(hào)染色體上3第3頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二PRL的分子結(jié)構(gòu)“小”PRL：分子量為22000：?jiǎn)喂?jié)型激素，具有高親和性與高生物活性“大”PRL：分子量為50000：為二節(jié)或三節(jié)型結(jié)構(gòu)，低親和性、低生物活性轉(zhuǎn)化成單節(jié)型“小”PRL“大大”PRL：分子量更大，為100000，與受體結(jié)合力差，屬低親和性異型PRL：分子量為25000：比“小”PRL的免疫反應(yīng)差，但是大量存在于血漿中4第4頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二PRL的生理作用（1）對(duì)乳腺的作用：促進(jìn)乳腺發(fā)育、乳汁生成、泌乳的啟動(dòng)和維持女性青春期：促進(jìn)乳腺的發(fā)育妊娠期：PRL與雌激素、孕激素使乳腺組織進(jìn)一步發(fā)育，具備泌乳能力卻不泌乳，原因是此時(shí)血中雌激素與孕激素濃度過(guò)高，抑制PRL的泌乳作用。分娩后：血中的雌激素和孕激素濃度大大降低，PRL才能發(fā)揮始動(dòng)和維持泌乳的作用。

注：這些作用必須有雌激素（estrogenE)、孕激素（progesteroneP)、生長(zhǎng)激素（growthhormoneGH)、胰島素等的協(xié)同作用5第5頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二PRL的生理作用（2）對(duì)下丘腦－垂體－性腺軸的作用中樞作用（短路負(fù)反饋調(diào)節(jié)）PRL↑→下丘腦→DA↑PRL↑→GnRH↓→FSH、LH↓直接抑制LH的釋放的頻率和振幅性腺作用生理劑量PRL有營(yíng)養(yǎng)黃體的作用，高水平PRL產(chǎn)生抑制作用。男性在睪酮存在的條件下，PRL促進(jìn)前列腺及精囊腺的生長(zhǎng)，還可以增強(qiáng)LH對(duì)間質(zhì)細(xì)胞的影響，使睪酮的合成增加。6第6頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二PRL的生理作用（3）參與應(yīng)激反應(yīng)在應(yīng)激狀態(tài)下，血中PRL濃度升高，而且往往與促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和GH濃度的增高一起出現(xiàn)，PRL可能是應(yīng)激反應(yīng)中腺垂體分泌的三大激素之一其他調(diào)節(jié)滲透壓調(diào)節(jié)羊水成分和量調(diào)節(jié)免疫7第7頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二PRL調(diào)節(jié)多巴胺DAγ-胺基丁酸GABA+TRH,組織胺,5－羥色胺,去甲腎上腺素,雌激素,前列腺素,血管活性腸多肽血管緊張素II-PRL刺激因子抑制因子下丘腦垂體神經(jīng)元合成并釋放垂體后葉激素垂體柄垂體前葉垂體后葉8第8頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二調(diào)節(jié)－PIF中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)：雙向調(diào)節(jié)催乳素抑制因子（PIF）多巴胺（DA）下丘腦結(jié)節(jié)漏斗DA神經(jīng)原產(chǎn)生→垂體門脈系統(tǒng)→垂體→與催乳素細(xì)胞上的D2受體結(jié)合→張力性抑制PRL分泌（抑制催乳素mRNA表達(dá)、PRL合成及分泌）→保持生理性PRL低水平γ-胺基丁酸（GABA）正中隆起→GABA→垂體門脈系統(tǒng)→垂體→抑制垂體對(duì)某些釋放因子的反應(yīng)→抑制PRL分泌9第9頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二調(diào)節(jié)－PRF催乳素刺激因子（PRF）促甲狀腺激素釋放激素（TRH）TRH刺激PRL轉(zhuǎn)錄TRH刺激PRL分泌組織胺5－羥色胺：刺激PRL分泌血管緊張素II→PRL↑血管活性腸多肽：干擾DA的抑制作用去甲腎上腺素10第10頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二調(diào)節(jié)－3激素調(diào)節(jié)PRL：短路負(fù)反饋調(diào)節(jié)PRL↑→下丘腦PRL受體→促進(jìn)DA釋放GnRH：促進(jìn)PRL分泌（通過(guò)LH）雌激素：促進(jìn)垂體PRL合成與釋放（抑制PIF）孕激素：促進(jìn)PRL分泌（通過(guò)GnRH）甲狀腺激素：抑制PRL分泌（垂體）糖皮質(zhì)激素：抑制PRL合成（干擾蛋白合成）11第11頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二PRL正常值一般低于1.14～1.37nmol/L

（25～30ng/ml）有的實(shí)驗(yàn)室正常值設(shè)為＜500mIU/L月經(jīng)周期各期變化不大12第12頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二PRL隨年齡的變化13第13頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二泌乳素的24小時(shí)節(jié)律變化14第14頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

從妊娠至產(chǎn)后的PRL的變化足月孕8周15第15頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二提綱泌乳素生理高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥對(duì)女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用16第16頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二HPRL診斷時(shí)要注意的問(wèn)題實(shí)驗(yàn)室的檢查變異性很大，應(yīng)在同一實(shí)驗(yàn)室測(cè)定大“大”PRL的存在PRL過(guò)高超過(guò)實(shí)驗(yàn)室測(cè)定范圍重復(fù)測(cè)定除外原發(fā)甲低、妊娠、腎衰、肝硬變等測(cè)定要求患者早晨進(jìn)食糖水化合物10點(diǎn)來(lái)醫(yī)院靜坐40分鐘到1小時(shí)，避免入睡11點(diǎn)前后取血17第17頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二HPRL的流行病學(xué)在非選擇的正常成人中發(fā)病率為0.4％在一個(gè)家族為單位的流行病學(xué)調(diào)查中HPRL發(fā)生率為5％在育齡婦女中為9-17％閉經(jīng)患者中發(fā)病率9％泌乳患者中發(fā)病率25％閉經(jīng)＋泌乳患者中為70％有性功能減退和不育的男性患者中為5％18第18頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二診斷首先確定存在高泌乳素血癥確定病因生理性藥理性病理性特發(fā)性19第19頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二高泌乳素血癥病因藥理性：任何影響DA代謝的藥物，<100ng/mL病理性下丘腦PIF不足或下達(dá)至垂體受阻原發(fā)性和/或繼發(fā)性甲狀腺功能減退獲得自主性高功能的PRL分泌細(xì)胞單克隆株傳入神經(jīng)通過(guò)增強(qiáng)的刺激可加強(qiáng)PIF作用PRL腎臟降解受損肝性腦病時(shí)，假神經(jīng)遞質(zhì)形成，從而PIF作用減弱特發(fā)性除外上述生理性、藥物、垂體腫瘤或其它器質(zhì)性病變所導(dǎo)致的PRL升高大多數(shù)表現(xiàn)為PRL輕度升高，病程較長(zhǎng)，但可恢復(fù)正常20第20頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二發(fā)病原因Ref:OmarSerrietal.Diagnosisandmanagementofhyperprolactinemia.CMAJ2003;169(6):575-8121第21頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二診斷流程是否確實(shí)存在提示高泌乳血癥的臨床表現(xiàn)復(fù)查是否確實(shí)存在PRL升高病史是否找到生理性、藥物性或病理性因素其他實(shí)驗(yàn)室檢查以確定是否存在妊娠、甲減、腎功能低下等原因MRI/CT是是否否，或PRL＞100ng/ml重新考量臨床表現(xiàn)，考慮其他診斷隨訪監(jiān)控癥狀，定期復(fù)查PRL水平停藥(不可輕易停用神經(jīng)精神科用藥）48－72小時(shí)后PRL↓生理因素不存在時(shí)PRL↓存在明確原因，進(jìn)行相應(yīng)處理特發(fā)性高PRL血癥，隨訪觀察不明確不明確是，反證確定是陽(yáng)性可疑患者陰性PRL腺瘤其他鞍區(qū)病變22第22頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二HPRL者影像學(xué)檢查流程高PRL患者M(jìn)RI平掃M(jìn)RI表現(xiàn)正常隨診或動(dòng)態(tài)增強(qiáng)檢查除外微腺瘤可疑征象常規(guī)增強(qiáng)懷疑微腺瘤做動(dòng)態(tài)增強(qiáng)異常征象診斷明確診斷明確了解鈣化和骨質(zhì)情況做鞍區(qū)CT23第23頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二臨床表現(xiàn)溢乳影響卵巢功能各種程度閉經(jīng)不育性欲減低和性欲高漲的失調(diào)絕經(jīng)期癥狀第二性征缺如壓迫癥狀頭痛、頭脹視野缺損：腫瘤壓迫視交叉神經(jīng)，可以出現(xiàn)視野缺損的癥狀24第24頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二證實(shí)HPRL的存在詳細(xì)采集病史血液檢查鞍區(qū)MRI/CT會(huì)診和咨詢25第25頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二提綱泌乳素生理高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥對(duì)女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用26第26頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二下丘腦泌乳素升高可能激發(fā)下丘腦多巴胺釋放抑制臨近GnRH神經(jīng)元GnRH的分泌27第27頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二垂體促性腺激素的排卵峰及基礎(chǔ)分泌受抑制由于GnRH受抑制因而垂體促性腺激素的排卵峰首先被抑制，繼而影響到垂體促性腺激素的基礎(chǔ)分泌PRL的旁分泌作用抑制LH分泌黃體功能不足，反復(fù)流產(chǎn)無(wú)排卵28第28頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二卵巢泌乳素可抑制卵泡細(xì)胞對(duì)促性腺激素的敏感性在高泌乳素血癥的情況下，即使采用外源性促性腺激素，卵巢對(duì)外源性促性腺激素反應(yīng)性降低或不反應(yīng)血泌乳素過(guò)高可使黃體提早溶解并抑制卵泡顆粒細(xì)胞合成孕酮29第29頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二腎上腺PRL參與調(diào)節(jié)腎上腺雄激素的產(chǎn)生，使循環(huán)中雄激素升高30第30頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二HPRL對(duì)自然排卵的影響HPRL使LH分泌的頻率的下降顆粒細(xì)胞黃素化的維持作用減弱，黃體期縮短、不孕或/和早期流產(chǎn)形成卵泡黃素化不破裂（luteinizingunrupturedfollicles，LuF）可能引起卵泡發(fā)育延遲31第31頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二HPRL對(duì)促排卵的影響HPRL可干擾卵泡的成熟及黃體的功能需要促排卵的患者：如果泌乳素水平高，應(yīng)首先選擇降低PRL的水平，觀察卵泡的生長(zhǎng)及排卵情況若PRL恢復(fù)正常后仍無(wú)排卵，再考慮促排卵32第32頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二在控制性卵巢刺激（COH）中高E2

對(duì)PRL分泌的影響生理情形下雌激素刺激作用使PRL上升：如妊娠及哺乳期在使用常規(guī)長(zhǎng)短方案抑制垂體中，PRL并未上升，但隨著E2水平的上升，PRL有顯著上升的趨勢(shì)，二者顯著正相關(guān)，但<100ng/ml提示PRL的分泌并不受LH及FSH的影響，而是因大量的Gn的使用（在下丘腦、垂體抑制的情況下）多個(gè)卵泡生長(zhǎng)的E2水平明顯增高，反饋刺激垂體PRL的分泌33第33頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二提綱泌乳素生理高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥對(duì)女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用34第34頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二35第35頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二藥物高泌乳素血癥手術(shù)（泌乳素腺瘤）放療*:Gillametal.August2006,27(5):485–534治療方案36第36頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二垂體腫瘤的分級(jí)分級(jí)特點(diǎn)0級(jí)腫瘤位于垂體內(nèi)，直徑<1cm，蝶鞍正常1級(jí)腫瘤位于垂體內(nèi)，直徑<1cm，蝶鞍區(qū)可發(fā)現(xiàn)局灶突起或其他微小的改變2級(jí)腫瘤位于垂體內(nèi)，直徑>1cm，蝶鞍擴(kuò)大，無(wú)侵蝕3級(jí)彌漫性腫瘤，直徑>1cm，蝶鞍擴(kuò)大，局灶侵蝕/破壞4級(jí)侵蝕性腺瘤，直徑>1cm，廣泛骨結(jié)構(gòu)破壞，“幻影”蝶鞍鞍上延伸只延伸到鞍上池延伸到第三腦室隱窩延伸到整個(gè)第三腦室前部37第37頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二藥物治療適應(yīng)癥微腺瘤在生長(zhǎng)（7％可生長(zhǎng)為大腺瘤）大腺瘤局部或向周圍的侵蝕，或?qū)ο噜徑M織的壓迫高PRL血癥引起的性欲減低、月經(jīng)失調(diào)、溢乳、不孕、多毛、陽(yáng)痿和過(guò)早的骨質(zhì)疏松38第38頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二溴隱亭為多巴胺受體激動(dòng)劑：對(duì)功能性或腫瘤所引起的PRL水平升高均可抑制使正常排卵、月經(jīng)恢復(fù)副作用甚少（如惡心、眩暈和便秘）缺點(diǎn)為停藥后或妊娠結(jié)束后又出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象，再用藥仍然有效39第39頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二溴隱亭用法用量－1從小劑量開始漸次增加，1.25mg/日開始，遞增到需要的治療劑量常用劑量為每天2.5mg~15mg，分2~3次服用大多數(shù)病例每天7.5mg已顯效達(dá)到療效后可分次減量到維持量：通常每天1.25mg~2.5mg40第40頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二在初始治療血PRL水平正常、月經(jīng)恢復(fù)后，原劑量可維持不變3~6個(gè)月：微腺瘤患者即可開始減量；大腺瘤患者此時(shí)復(fù)查MRI，確認(rèn)PRL腫瘤已明顯縮?。ㄍǔＤ[瘤越大，縮小越明顯），PRL正常后也可開始減量；減量應(yīng)緩慢分次（2個(gè)月左右一次）進(jìn)行，通常每次1.25mg，用保持血PRL水平正常的最小劑量為維持量；每年隨診至少2次血PRL以確認(rèn)血PRL正常。41溴隱亭用法用量－2第41頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二溴隱亭的維持和停藥大量的文獻(xiàn)報(bào)道都認(rèn)為難以避免終生用藥，是否能夠停藥的問(wèn)題文獻(xiàn)不多溴隱亭治療PRL腺瘤是使腫瘤可逆性地萎縮，并不能消除腫瘤細(xì)胞，需長(zhǎng)期維持小劑量溴隱亭維持治療PRL水平保持正常、腫瘤基本消失者5年后可試行停藥若停藥后血PRL水平又升高，仍需長(zhǎng)期用藥42第42頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二藥物治療的副作用常見有惡心、嘔吐、頭暈直立性低血壓通常只發(fā)生于治療初期當(dāng)劑量大于每日7.5mg時(shí)，偶有手指血管痙攣、鼻充血和抑郁43第43頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二外科治療是藥物治療外的選擇對(duì)于不能耐受或?qū)Χ喟桶芳?dòng)劑沒(méi)有反應(yīng)的患者腫瘤伴有精神病的患者對(duì)于有壓迫癥狀的PRL瘤患者：過(guò)去認(rèn)為應(yīng)考慮手術(shù)治療藥物研究證明，在幾周內(nèi)甚至24-72小時(shí)內(nèi)視野有顯著變化44第44頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二PRL微腺瘤術(shù)后預(yù)后結(jié)果的演變作者研究方法研究結(jié)果PRL正?；瘡?fù)發(fā)率術(shù)后患病率術(shù)后死亡率Serri,198350%(5年)Serri,199375％20～40％Gokalp2000550個(gè)PRL瘤術(shù)后患者，81％得到隨訪1－10年（平均7.2年）64.3%（7.2年）Mark2001對(duì)34個(gè)研究的薈萃分析，MIC患者中973/1321腫瘤被有效切除73.7%(1～12周)50～60％（＞1年）21％（＞1年）0.4%（＞1年）0.3%（＞1年）Molitch200274％Robert2002262位MIC患者225位術(shù)后PRL恢復(fù)正常85.8％0LiuJK,200490％45第45頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二PRL大腺瘤術(shù)后預(yù)后結(jié)果的演變作者研究方法研究結(jié)果PRL正?；瘡?fù)發(fā)率術(shù)后患病率術(shù)后死亡率Serri199326％Gokalp2000550個(gè)PRL瘤術(shù)后患者，81％得到隨訪1～10年（平均7.2年）6.7%（7.2年）Mark2001對(duì)34個(gè)研究的薈萃分析，MAC患者有415/1279的腫瘤被有效切除32.9%(1～12周)25%（＞1年）19.8％（＞1年）6-20%（＞1年）0.9%（＞1年）Robert2002130位MAC患者63位術(shù)后PRL恢復(fù)正常49％046第46頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二藥物維持手術(shù)治療并發(fā)癥15.78%有效－95％無(wú)效－5％溴隱停維持到74歲微腺瘤PRL正常化84.62%復(fù)發(fā)－13.64％無(wú)并發(fā)癥84.22%治愈－86.36％藥物維持PRL未正常15.38%手術(shù)治療甲低5.26%癲癇垂閉10.52%并發(fā)癥25%無(wú)并發(fā)癥75%藥物維持并發(fā)癥33.33%無(wú)并發(fā)癥66.67%甲低藥物維持藥物維持47第47頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二藥物維持手術(shù)治療有效－95％無(wú)效－5％溴隱停維持到74歲大腺瘤PRL正?；?5.2%復(fù)發(fā)－31.58％無(wú)并發(fā)癥治愈－68.42％激素替代PRL未正常54.8%手術(shù)治療并發(fā)癥無(wú)并發(fā)癥手術(shù)治療并發(fā)癥無(wú)并發(fā)癥CB154維持藥物維持放射治療48第48頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二其他治療放療——藥物和手術(shù)治療無(wú)反應(yīng)的有較大病變的患者的輔助治療立體定向放射治療（γ刀和直線加速器）基因治療——?jiǎng)游镅芯侩A段49第49頁(yè)，共56頁(yè)，2023年，2月20日，星期二促排卵治療克羅米酚（clomiphene）用于經(jīng)溴隱停治療后，雖PRL已經(jīng)下降，雌激素正常，但仍無(wú)排