優(yōu)化抗菌治療概念和意義

何禮賢復(fù)旦大學(xué)從屬中山醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)呼吸病研究所優(yōu)化抗菌治療：概念和意義

OptimigingAntibacterialTherapy

ConceptandRole優(yōu)化抗菌治療概念和意義1/452目錄臨床抗菌治療現(xiàn)實(shí)狀況優(yōu)化抗菌治療必要性和主要性優(yōu)化抗菌治療概念形成和表述優(yōu)化抗菌治療關(guān)鍵思想解析優(yōu)化抗菌治療前景展望優(yōu)化抗菌治療概念和意義2/453臨床抗菌治療現(xiàn)實(shí)狀況不容樂(lè)觀抗菌藥品應(yīng)用混亂和濫用現(xiàn)象十分嚴(yán)重，引發(fā)醫(yī)學(xué)界，社會(huì)和政府關(guān)注和不安耐藥造成病死率增加和醫(yī)療資源浪費(fèi)抗菌藥品研發(fā)步伐減慢，而感染性疾病仍需依靠抗菌藥品主動(dòng)治療優(yōu)化抗菌治療概念和意義3/454我國(guó)抗菌藥品銷售量占藥品總量35％～40％(西方國(guó)家2％～21％)。用藥排序前15位中抗菌藥品占10～11種（西方國(guó)家為0～2種）全國(guó)40家綜合性大型醫(yī)院抗菌藥品金額占全部藥品金額1/3以上上海市年前20位藥品總金額為8.0783億元，抗生素占11種，金額為4.6506億元，占57.57％。年這種情況沒(méi)有改變抗菌藥品總體使用情況

中國(guó)處方藥;12:21-25優(yōu)化抗菌治療概念和意義4/455中國(guó)WHO美國(guó)英國(guó)1997年（67％～82％）4大洲15國(guó)家47所醫(yī)院調(diào)查（19）20%22%55.81％（中位數(shù)）(7.49％～98.76％)30％住院病人抗菌藥品使用率（中國(guó)/世界）優(yōu)化抗菌治療概念和意義5/456全國(guó)調(diào)查上海調(diào)查教學(xué)醫(yī)院52.24％<300張床醫(yī)院63.29%呼吸科82.36％外科>60%(泌尿73.36%)兒科≥82％綜合ICU76.61％中醫(yī)科35.1％三級(jí)醫(yī)院25.0％二甲醫(yī)院35.1％使用率>80%二乙醫(yī)院28.1％（3家>90％，兩家為中醫(yī)院）住院病人抗菌藥品使用率（全國(guó)/上海,）優(yōu)化抗菌治療概念和意義6/457不適當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用和療程過(guò)長(zhǎng)全國(guó)調(diào)查301醫(yī)院調(diào)查聯(lián)合治療比率

2聯(lián)33.6％（0～72.89％）≥3聯(lián)4.92％（0～26.03％）圍手術(shù)期用藥療程過(guò)長(zhǎng)占43.58％術(shù)前（>1d）占22.04％術(shù)后（>8d）占29.82％(醫(yī)院感染管理學(xué))優(yōu)化抗菌治療概念和意義7/458中山醫(yī)院1986.1～1989.12住院肺炎更換治療青壯年/無(wú)基礎(chǔ)疾病/小區(qū)感染（N＝170）老年/基礎(chǔ)疾病/醫(yī)院感染（N＝142）療程≤3d10.4％20.8％3~7d64.8％47.9％>7d24.8％31.3％原因無(wú)效8.8％26.4％效差20.0％22.6％副作用0.8％0鞏固治療39.2％23.4％不詳32.2％27.6％缺乏依據(jù)，頻繁更換抗菌素上海醫(yī)學(xué)1991;14:220優(yōu)化抗菌治療概念和意義8/459目錄臨床抗菌治療現(xiàn)實(shí)狀況優(yōu)化抗菌治療必要性和主要性優(yōu)化抗菌治療概念形成和表述優(yōu)化抗菌治療關(guān)鍵思想解析優(yōu)化抗菌治療前景展望優(yōu)化抗菌治療概念和意義9/4510現(xiàn)實(shí)客觀要求不合理用藥上升耐藥率上升新藥開(kāi)發(fā)難度增大和步伐減變優(yōu)化抗菌治療概念和意義10/4511對(duì)臨床抗菌治療研究不停深入耐藥機(jī)制→降低抗菌藥品選擇性壓力→預(yù)防耐藥藥理學(xué)尤其是PK/PD原理、MPC假設(shè)…臨床、流行病學(xué)、藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)：證據(jù)優(yōu)化抗菌治療概念和意義11/4512關(guān)于合理應(yīng)用抗菌藥品已經(jīng)有一些提法3R：RightPatientRightTimeRightAntibiotic3D：DrugDoseDuration優(yōu)化抗菌治療概念和意義12/4513是否能夠找到？新目標(biāo)、新思緒、新策略優(yōu)化抗菌治療概念和意義13/4514目錄臨床抗菌治療現(xiàn)實(shí)狀況優(yōu)化抗菌治療必要性和主要性優(yōu)化抗菌治療概念形成和表述優(yōu)化抗菌治療關(guān)鍵思想解析優(yōu)化抗菌治療前景展望優(yōu)化抗菌治療概念和意義14/4515整合概念：優(yōu)化抗菌治療RightPatient（有指征病人）RightAntibiotic（適當(dāng)抗生素）Dose（劑量及其分配，即方案）Duration（療程、包含開(kāi)始時(shí)間）MiximalClinicalOutcome（盡可能好臨床結(jié)果）MinimalResisitance（盡可能低耐藥）2R+2D+2M2RDM優(yōu)化抗菌治療概念和意義15/4516國(guó)際方面4月新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（TheNewEnglandJournalofMedicine）提出了優(yōu)化抗菌治療概念優(yōu)化抗菌治療概念和意義16/4517優(yōu)化抗菌治療普通表述在有指征患者，依據(jù)不一樣病情(分層)，結(jié)合當(dāng)?shù)厮幟糍Y料，優(yōu)選抗菌藥品并設(shè)計(jì)治療方案(劑量、給藥路徑、給藥次數(shù)和給藥時(shí)間、療程)，以最大程度地殺滅致病菌，獲取最正確療效，而且防止和預(yù)防耐藥，節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用優(yōu)化抗菌治療概念和意義17/4518優(yōu)化抗菌治療關(guān)鍵思想提升初始治療成功率在適當(dāng)條件下縮短療程降低耐藥優(yōu)化抗菌治療概念和意義18/4519優(yōu)化抗菌治療概念優(yōu)越性與“合理應(yīng)用抗菌藥品”比較更高：不但療效好，而且要求能夠預(yù)防耐藥和更加好藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)效果。與“抗菌藥品監(jiān)管”比較更全方面：將控制抗菌藥品應(yīng)用及將藥品用得更加好統(tǒng)一起來(lái)，更全方面，更平衡。優(yōu)化抗菌治療概念和意義19/4520目錄臨床抗菌治療現(xiàn)實(shí)狀況優(yōu)化抗菌治療必要性和主要性優(yōu)化抗菌治療概念形成和表述優(yōu)化抗菌治療關(guān)鍵思想解析優(yōu)化抗菌治療前景展望優(yōu)化抗菌治療概念和意義20/45優(yōu)化抗菌治療關(guān)鍵之一提升初始治療成功率優(yōu)化抗菌治療概念和意義21/4522優(yōu)化抗菌治療關(guān)鍵

－－提升初始治療成功率提升初始治療成功率，需要從下述幾個(gè)方面著手：診療正確是治療前提

－貫通一直問(wèn)題，并不停修正充分評(píng)定宿主原因

－矯正不利感染控制原因選擇正確抗感染治療方案

－病原體與抗菌藥品恰當(dāng)應(yīng)用非抗菌藥品治療伎倆優(yōu)化抗菌治療概念和意義22/4523選擇正確抗感染治療方案

－－把握下述原因充分預(yù)計(jì)責(zé)任病原體，并掌握責(zé)任病原體耐藥性充分掌握抗菌藥品特征、使用方法和劑量，并評(píng)定

抗菌藥品安全性其它原因（生物利用度、患者依從性）優(yōu)化抗菌治療概念和意義23/4524選擇正確抗感染治療方案－－

有效提升各類型呼吸道感染初始治療成功率循證醫(yī)學(xué)證實(shí)：選擇正確抗感染治療方案，可有效提升各呼吸道感染類型初始治療成功率小區(qū)取得性肺炎早發(fā)醫(yī)院取得性肺炎肺膿腫/吸入性肺炎慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作優(yōu)化抗菌治療概念和意義24/4525小區(qū)取得性肺炎（CAP）

CAPRIE研究證實(shí)－－莫西沙星療效優(yōu)于左氧氟沙星BayerPharmaceuticalsCorporationDataonFile.Study#10872Anzuetoetal.ICAAC.本研究采取前瞻性、雙盲、多中心、對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)老年CAP患者141名接收莫西沙星400mgPOQD，140名接收左氧氟沙星500mgPOQD，療程7-14天。有效率（%）優(yōu)化抗菌治療概念和意義25/4526有效率（%）ITT人群:95%CI（-9.7-14.9）PP人群:95%CI（-9.8-16.0）治療后7-10天臨床有效率早發(fā)醫(yī)院取得性肺炎（HAP）

研究證實(shí)－－莫西沙星臨床有效率高于頭孢曲松本研究為跨國(guó)、多中心、前瞻性、隨機(jī)非盲研究HAP患者隨機(jī)接收莫西沙星400mgIV/QDQD或頭孢曲松2gIVQD后改為頭孢呋辛500mgIVBID，療程為7-14天優(yōu)化抗菌治療概念和意義26/4527BAY12-8039/10381(MAP)Meeting,10November,,Elberfeld.有效率（%）肺膿腫/吸入性肺炎

MAP研究證實(shí)--莫西沙星臨床治愈率優(yōu)于氨芐西林/舒巴坦本研究為多中心、前瞻性、隨機(jī)、非盲研究MAP（肺膿腫和/或吸入性肺炎患者）隨機(jī)接收莫西沙星400mgIVQD×6D后轉(zhuǎn)為400mgPOQD或氨芐西林/舒巴坦1gIVTID×6D后轉(zhuǎn)為750mgPOBID優(yōu)化抗菌治療概念和意義27/4528

慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作（AECOPD）

研究證實(shí)－－莫西沙星臨床療效顯著優(yōu)于左氧氟沙星本研究為多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、陽(yáng)性對(duì)照和非對(duì)照國(guó)內(nèi)Ⅲ期臨床研究莫西沙星組（n=82）和左氧氟沙星組（n=87），莫西沙星400mgIVQD與左氧氟沙星200mgIVBid。國(guó)內(nèi)Ⅲ期臨床試驗(yàn)有效率（%）優(yōu)化抗菌治療概念和意義28/45優(yōu)化抗菌治療關(guān)鍵之二在適當(dāng)條件下縮短療程優(yōu)化抗菌治療概念和意義29/4530AECB和AECOPD短程治療1988-年文件報(bào)道6629例AECB和AECOPD各種方案不一樣療程治療結(jié)果結(jié)果：3～5dVs8～14d療程療效相同MOSAIC研究證實(shí)MOX.5d療程穩(wěn)定時(shí)更長(zhǎng)AntibioticoptimisationP.503優(yōu)化抗菌治療概念和意義30/4531短程治療降低耐藥795例6~59個(gè)月齡門(mén)診兒童隨機(jī)試驗(yàn)阿莫西林：90mg/kg·d×5d（N＝398） 40mg/kg·d×10d（N=397）第28d鼻咽部PNSP

短程組24%（基線27％）標(biāo)準(zhǔn)組32％（基線26％）OR0.7795%CI0.60-0.97P0.03結(jié)論：短程高劑量抗生素治療可作為一個(gè)干預(yù)辦法，對(duì)降低耐藥菌傳輸有意義

JAMA;286:49-56優(yōu)化抗菌治療概念和意義31/4532成功短程治療所需要條件宿主原因病原體原因臨床原因藥品原因1.免疫健全2.白細(xì)胞計(jì)數(shù)足夠3.白蛋白正常4.足夠水分5.依從性好1.反抗生素敏感2.低自發(fā)突變率3.細(xì)胞外病原體4.快復(fù)制率1.易進(jìn)入部位，非生物膜病2.無(wú)異物3.無(wú)生命威脅4.單一病原體感染5.非封閉腔隙感染6.無(wú)不利環(huán)境原因7.早期感染1.殺菌劑2.快速起效3.不存在誘導(dǎo)突變特征4.易穿透至組織5.作用于非分裂細(xì)菌6.不受不利狀態(tài)影響AntibioticOptimasationP494,優(yōu)化抗菌治療概念和意義32/45優(yōu)化抗菌治療關(guān)鍵之三降低耐藥優(yōu)化抗菌治療概念和意義33/4534CanadianBacterialSurveillanceNetwork,July20.加拿大氟喹喏酮類耐藥肺炎鏈球菌監(jiān)測(cè)（

CBSN1988-)耐藥率（%）優(yōu)化抗菌治療概念和意義34/4535喹諾酮類MPC比較為更有效殺滅病原菌（包含耐藥菌株），需要喹喏酮類濃度在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)等于或高于MPC莫西沙星血清濃度18h內(nèi)均高于MPC90

，而左氧氟沙星為0h喹喏酮對(duì)臨床分離肺炎鏈球菌活性

藥 物 MIC90MPC90 CmaxTime>MPC90

莫西沙星 0.2524.5 18h

左氧氟沙星 185.7 0HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.;47:440-441.優(yōu)化抗菌治療概念和意義35/4536BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.;47:440-441.MIC90=1mg/LMPC90=8mg/L左氧氟沙星血清濃度與MPC關(guān)系

（對(duì)于肺炎鏈球菌）血清濃度（mg/L）時(shí)間（h）優(yōu)化抗菌治療概念和意義36/4537莫西沙星血清濃度與MPC關(guān)系

（對(duì)于肺炎鏈球菌）WiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.;47:440-441.MIC90=0.25mg/L

MPC90=2mg/L時(shí)間（h）血清濃度（mg/L）優(yōu)化抗菌治療概念和意義37/4538

肺炎鏈球菌游離藥品AUC/MIC比值

游離AUC/MICAdaptedfromDoernGV.ClinInfectDis.:33(suppl3):S187-S192;BallP.Thequinolones:historyandoverview.In:AndrioleVT,ed.

TheQuinolones.3rded.SanDiego,Calif:AcademicPress;:1-31.左氧500mgqd加替400mgqd莫西400mgqd050100150200250300左氧750mgqd(25-42)(55-88)(80-133)(148-240)臨床有效AUC/MIC=35預(yù)防耐藥

AUC/MIC=10010035優(yōu)化抗菌治療概念和意義38/4539加拿大用于RTI呼吸氟喹諾酮藥品處方量近年來(lái)改變CanadianBacterialSurveill