醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)：第六章 多基因遺傳病

第五章多基因病單基因病的發(fā)生是一對(duì)基因（主基因）作用的結(jié)果，然而，生物和人類的另一些有遺傳基礎(chǔ)的性狀、畸形和疾病的發(fā)生是受多對(duì)基因控制的，這些基因有其獨(dú)特的特點(diǎn)。(polygenicdisorders)第一節(jié)數(shù)量性狀的多基因遺傳微效基因＆加效效應(yīng)人類的一些性狀或遺傳病不是決定于一對(duì)主基因，而是有多對(duì)基因協(xié)同決定，這些基因?qū)Ρ硇偷挠绊懶?，故稱微效基因(minorgene)。多對(duì)微效基因累加起來可以形成明顯的表型效應(yīng)，稱為加性效應(yīng)(additiveeffect)。多基因遺傳★★生物和人類的性狀或疾病除了受微效等位基因即遺傳基礎(chǔ)的影響外，也受環(huán)境因素的作用。這類遺傳性狀或遺傳病的遺傳方式稱為多基因遺傳。(poly-genicinheritance)1909Nilsson-Ehle

多基因假說生物和人類的許多表型性狀、畸形和疾病是由多對(duì)基因控制的，這些基因之間沒有顯、隱性之分，即是共顯性的，而每個(gè)基因?qū)π誀钚纬傻淖饔檬俏⑿〉?，因此稱之為微效基因。但多對(duì)微效基因累加起來，可形成明顯的表型效應(yīng)，稱累加效應(yīng)。另外，表型效應(yīng)除受多對(duì)微效基因的作用影響外，環(huán)境因素也起作用。一、數(shù)量性狀與質(zhì)量性狀單基因遺傳的性狀是質(zhì)量性狀(qualitativecharacter)

，決定于單個(gè)的主基因，變異在群體中的分布是不連續(xù)的。如人類的并指、白化病及紅綠色盲。多基因遺傳的性狀是以數(shù)量性狀(quantitativecharacter)為基礎(chǔ)的，即在正數(shù)量基礎(chǔ)上的增加和減少，其變異在群體中的分布是連續(xù)的。如人的身高、血壓和智力等。多基因遺傳的數(shù)量性狀為連續(xù)變異的性狀，可以正態(tài)分布曲線表示。人的身高、血壓和智力都是多基因性狀。單基因的質(zhì)量性狀則呈不連續(xù)變異（2個(gè)或3個(gè)波峰）。如侏儒癥身高的變異分布。身高AAAa

aa

平均值身高變員數(shù)不完全顯性變員數(shù)血壓人體血壓的變異人皮膚顏色的變異白中間黑變員數(shù)二、多基因遺傳特點(diǎn)★①兩個(gè)極端變異（純種）個(gè)體雜交后，子1代大部分為中間型，具有一定變異范圍，是環(huán)境影響。②兩個(gè)中間型子1代雜交后，子2代大部分為中間型，但其變異范圍要比子1代廣泛，也可出現(xiàn)極端的個(gè)體。這除環(huán)境因素外，基因的分離組合也有作用。③在隨機(jī)雜交的群體中，變異范圍很廣，然而大多數(shù)個(gè)體接近中間型，極端個(gè)體很少，環(huán)境與遺傳因素都起作用。第二節(jié)多基因病的遺傳①一些常見的先天畸形，如先天性心臟?。虎诔Ｒ姸∫驈?fù)雜的疾病，如原發(fā)性高血壓等。發(fā)病率一般都超過1/1000。發(fā)病有一定的遺傳基礎(chǔ)，并常表現(xiàn)出家族傾向，但患者同胞的發(fā)病率不遵循1/2或1/4的規(guī)律，大約僅1%~10%，表明這些疾病有多基因遺傳基礎(chǔ)。多基因病包括：易患性Liability遺傳率Heritability閾值Threshold?。?！一．易患性與閾值易患性由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用并決定一個(gè)個(gè)體是否易于患某種遺傳病的可能性。易患性的變異與多基因遺傳性狀一樣，在群體中呈正態(tài)分布。(liability)閾值當(dāng)一個(gè)個(gè)體的易患性高達(dá)或超過一定水平，即達(dá)到一定限度時(shí)就可能患病，這種由易患性決定的多基因病的發(fā)病的最低限度稱為閾值。在一定條件下，閾值代表發(fā)病所必需的，最少的有關(guān)基因的數(shù)量。(threshold)Threshold閾值發(fā)病率LowLiability(易患性)High平均值變員數(shù)易患性與閾值圖解

易患性平均值閾值發(fā)病率2.3%發(fā)病率0.13%0123

群體的易患性平均值與閾值相距越近，則閾值越低，發(fā)病率越高； 群體的易患性平均值與閾值相距越遠(yuǎn)，則閾值越高，發(fā)病率越低。

群體易患性平均值與閾值的關(guān)系二、遺傳度(率)遺傳度指多基因遺傳病的發(fā)生中，多基因累加效應(yīng)即遺傳基礎(chǔ)所起的作用大小（％),用以衡量多基因遺傳中遺傳因素與環(huán)境因素兩者相對(duì)作用的大小。用h2或H表示。性狀 遺傳率 疾病 群體發(fā)病率遺傳率（%）（%）（%）身高 81 唇裂+腭裂 0.17 76

體重 78 糖尿病 0.2 75智商 80 精神分裂癥 1.0 80語(yǔ)言能力68 哮喘4 80計(jì)算能力12 高血壓 4-8 62人類一些性狀與疾病的遺傳率(heritability)有明顯的家族聚集傾向,患者親屬患病率高于群體患病率，而且隨著親屬級(jí)別降低，患者親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速下降。三、影響多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)的因素★（一）患病率與親屬級(jí)別有關(guān)。某些多基因遺傳病患者不同級(jí)別親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)一卵雙生一級(jí)親屬二級(jí)親屬三級(jí)親屬疾病群體發(fā)病率唇裂±腭裂0.001×400×40×7×3足內(nèi)翻0.001×300×25×5×2神經(jīng)管缺損0.002×8×2先天性髖關(guān)節(jié)脫臼0.002×200×25×3×2先天性幽門狹隘0.005×80×10×5×1.5患者的一級(jí)親屬的發(fā)病率近似于群體發(fā)病率的平方根，即qr=√qg

這就是Edward公式。例如:唇裂在人群中的發(fā)病率為0．17％，遺傳率為76％，患者一級(jí)親屬的發(fā)病率約為4％。在相當(dāng)多的多基因病中，其群體發(fā)病率（q）為0.1％～1％，遺傳率為70％～80％。

Edwardformulationqgqr

＝qr

：患者一級(jí)親屬發(fā)病率qg

：群體發(fā)病率

Condition：qg

＝0.001～0.01Heritability:70-80%

如果群體發(fā)病率過高或過低，則Edward公式不適用。舉例：原發(fā)性高血壓的群體發(fā)病率為6%，遺傳率為62%，從圖中查患者一級(jí)親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？（二）患者親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與親屬中受累人數(shù)有關(guān)。例如：一對(duì)夫婦已有一個(gè)唇裂患兒，再次生育的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為4%。如已生有兩個(gè)唇裂患兒，再次生育的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為10%。生育患兒越多，說明這對(duì)夫婦帶有更多能導(dǎo)致唇裂的致病基因，他們雖然未發(fā)病，但他們的易患性更接近發(fā)病閾值，造成其一級(jí)親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高。（三）患者親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與患者畸形或病情嚴(yán)重程度有關(guān)。例如：只有一側(cè)唇裂的患者，其同胞的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為2.46%，若一側(cè)唇裂＋腭裂的患者，其同胞的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為4.21%，而兩側(cè)唇裂＋腭裂的患者，其同胞的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)則高達(dá)5.74%。Liability

Low

HighThreshold

閾值單側(cè)唇裂患者（帶易患性基因少）雙側(cè)唇裂＋腭裂（帶易患性基因多）例：唇裂遺傳（四）多基因遺傳病的群體患病率存在性別差異時(shí)，親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與性別有關(guān)?？ㄌ匦?yīng)（Cartereffect)——群體發(fā)病率高（閾值低）的性別患者后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)低；群體發(fā)病率低（閾值高）的性別患者后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高

某種多基因病的患病率存在有性別差異時(shí)，表明不同性別的發(fā)病閾值是不同的，發(fā)病率也有性別差異。閾值低高

易患性平均值0.5%0.1%

例：先天性幽門狹窄男性發(fā)病率是女性的5倍（男0.5%，女0.1%）。如為男性患者，兒子發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為5.5%，女兒發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為1.4%；相反，如為女性患者，她兒子的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為20%，女兒