(44)-9.2注射劑制備藥劑學講稿

9.1注射劑制備同學們好，我們開始學習注射劑的制備。本節(jié)主要包括四部分內(nèi)容：一、概述二、注射劑的處方組成三、注射劑的制備四、注射劑的質(zhì)量檢查注射劑是指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的，供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液，以及供用前配制或稀釋成液體的無菌粉末或濃溶液的制劑。按分散系統(tǒng)分類，注射劑可分為溶液型、混懸型、乳劑型和注射用無菌粉沫四個類型。如果藥物是水溶性的，而且在水溶液中是穩(wěn)定的，可制備成溶液型注射劑。溶液型的注射劑又分為大體積的輸液，也可以制成小體積的針劑。如果藥物在水溶液中不穩(wěn)定，則不能在水溶液中長期保存，因此可制備成冷凍干燥制品或無菌分裝產(chǎn)品的粉針劑。如果藥物是不溶于水的液體，則可制備成乳劑型注射劑。若藥物是水不溶性的固體，可制備成混懸性的注射劑。注射劑的給藥途徑較多，有皮內(nèi)注射、皮下注射、肌肉注射、靜脈注射、脊椎腔注射、動脈注射等。皮內(nèi)注射部位在真皮和表皮之間，如藥物皮試，此注射途徑注射量小于0.2毫升。皮下注射常用部位在上臂的真皮和肌肉之間，上臂外側(cè)比較敏感，而且吸收比較慢，注射量在1-2毫升左右。肌肉注射部位在肌肉、前臂或上臂的三角肌，注射量在1-5ml之間，可注射的注射劑類型有油溶液、水溶液或混懸液。靜脈注射分靜脈推注和滴注，推注是將50毫升以下的注射液經(jīng)過靜脈直接注射；滴注就是我們所說的打點滴?？伸o脈注射的注射劑必須是無菌無熱原的水溶液。脊椎腔注射的注射液須等滲，而且不能加入抑菌劑，否則會對脊髓造成傷害，注射量應小于10毫升。動脈注射在靶區(qū)動脈末端，使用較少。較常用的注射途徑主要有肌肉、靜脈、皮下和皮內(nèi)注射四種，縮寫分別為i.m.，i.v.，s.c.和i.c.。分別取自單詞intra-muscular，intra-venous，sub-cutaneous和intra-cutaneous的首字母。由于注射部位的不同，藥物的吸收速度也會有較大的差異。下面請大家思考一個問題：肌肉、靜脈、皮下和皮內(nèi)注射時，藥物的吸收速度順序是怎樣的呢？靜脈注射給藥途徑的吸收速度是最快的，常常認為靜脈注射時藥物的生物利用度可以達到100%。注射給藥有起效快、作用可靠、適合不宜口服的患者、不宜口服的藥物、能發(fā)揮局部定位作用和長效作用等優(yōu)點。缺點則是依從性差，特別是對于小孩兒和嬰兒，生產(chǎn)成本較高，價格較貴。注射劑的質(zhì)量要求較高，尤其對安全性和無菌無熱原的要求最高。注射劑要求安全、無毒無刺激。不得含有活的微生物和芽孢。熱原是最重要的一個指標，也是最難除去的雜質(zhì)。澄明度檢查時，注射劑中不得有肉眼可見的混濁或異物，如玻璃渣、頭發(fā)絲等。注射劑的滲透壓要等滲或稍高滲，但不能低滲，低滲會造成溶血。pH值應與血液相等或接近，一般在4~9。注射劑還應具有一定的理化穩(wěn)定性，對一些比較容易變質(zhì)的藥物，應該在特殊的條件下進行保存。此外，還有一些其它的質(zhì)量要求，比如降壓物質(zhì)、藥物含量、色澤和光亮等。注射劑往往由原料藥、溶劑和附加劑組成。原料藥是有效成分。注射用的溶劑根據(jù)藥物的溶解性進行選擇，有注射用水、注射用油和其它非水非油溶劑。附加劑根據(jù)注射劑特點的要求進行選擇，常用的附加劑有：pH值與等滲調(diào)節(jié)劑、增溶劑、局麻劑、抑菌劑和抗氧劑等。中國藥典對注射用水的要求是每毫升中細菌內(nèi)毒素的含量應小于0.25EU，微生物限量要求每100毫升中細菌、真菌和酵母菌總數(shù)不超過10個。注射用油一般為精制的植物油，有麻油、大豆油、花生油和茶油等。需要注意的是：油性注射劑只能供肌肉注射。注射用油應無臭、無酸?。辉?0攝氏度時應保持澄明狀態(tài)；碘值、皂化值和酸值均應在一定范圍之內(nèi)，在此范圍內(nèi)的注射用油色澤一般小于6號標準比色液。其它注射用溶劑有，親水性的非水溶劑，如乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇、甘油、二甲基乙酰胺等；親油性非水溶劑有苯甲酸芐酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯等。注射用非水溶劑應無刺激性、無毒、無致畸，且本身無藥理活性，不能影響藥物的活性。附加劑是為了確保注射劑的安全、有效和穩(wěn)定，所添加的除了主藥和溶劑之外其它物質(zhì)。添加附加劑的目的主要有：調(diào)節(jié)pH，調(diào)節(jié)滲透壓，增溶，局麻止痛，抑菌，抗氧化等。注射劑車間設計、布局及生產(chǎn)環(huán)節(jié)的潔凈度要求十分嚴格，根據(jù)各工藝過程對生產(chǎn)環(huán)境的不同要求，可劃分為控制區(qū)、潔凈區(qū)、和一般生產(chǎn)區(qū)域。以針劑的制備為例，可分為水處理、容器處理、藥液配制、過濾灌裝、滅菌檢漏和包裝等環(huán)節(jié)。其中藥液配制、灌裝及封口環(huán)節(jié)需在潔凈區(qū)內(nèi)進行。首先，安瓿應進行切割和圓口處理。洗滌前先用離子交換水或0.5%醋酸水溶液進行蒸煮。洗滌有噴淋式甩水洗滌法，該法占地大、用水多、效果較差。加壓噴射氣水洗滌法效果較好，是目前常用的方法，沖洗順序為氣、水、氣、水交替進行。超聲波洗滌法效果也較好、速度快、適合各種安瓿瓶。需要注意的是，最后一次洗滌應采用微孔濾膜精濾的注射用水進行最后的處理。安瓿處理后要干燥與滅菌，干燥條件為120～140℃，2h。大生產(chǎn)干燥一般采用隧道式紅外線干燥烘箱。滅菌多采用180℃干熱滅菌1.5小時或200℃20分鐘或350℃，5分鐘。滅菌后的安瓿瓶應在24小時內(nèi)用完。配制藥液的原料藥和輔料應為“注射用規(guī)格”。不同批號原輔料，生產(chǎn)前必須作小樣試制。必要時要進行精制處理以達到注射用級別。配制前，先用下式計算原輔料的用量：計算時應注意實際配液量和實際灌注量的區(qū)別。配制時，可根據(jù)原輔料的質(zhì)量選擇濃配法和稀配法進行。濃配法是將全部藥物加入部分處方量的溶劑中配成濃溶液，加熱或過濾后再稀釋成所需濃度，一般適用于質(zhì)量較差的原料藥，該法可濾除溶解度較小的雜質(zhì)。當原料藥治療比較優(yōu)良時，可采用稀配法，稀配法是將藥物加入處方量的全部溶劑中直接配成所需濃度，再過濾。藥液灌注要求劑量準確，藥液不沾瓶口，以防溶封時出現(xiàn)焦頭。封口時可采用頂封和拉封。拉封的封口嚴密，不易出現(xiàn)爆頭現(xiàn)象，因此目前多采用拉封進行封口。注射液灌封后應在12小時內(nèi)滅菌，以保證產(chǎn)品無菌。滅菌時常采用流通蒸汽滅菌，需要注意的是：當以油為溶劑時應選用干熱滅菌法。檢漏常采用稀的曙紅或亞甲基藍有色溶液進行，當封口的安瓿冷卻降溫時，內(nèi)部壓強降低，有色溶液可從漏氣部位吸入瓶內(nèi)而被檢出。最后經(jīng)過包裝、印簽等步驟即得注射劑最終產(chǎn)品。注射劑質(zhì)量檢查的要求主要有：無菌無熱原、無可見異物、無不溶性微粒、pH和滲透壓檢查等項目?？梢姰愇镉欣w維、玻璃屑等，多采用傘蓬式安瓿檢查燈進行檢測。熱原和內(nèi)毒素的檢查有家兔法和鱟試劑法。鱟試劑法的靈敏度是家兔法的十倍，但鱟試劑法對革蘭氏陰性菌以外的細菌產(chǎn)生的熱原不靈敏。因此，鱟試劑還不能完全替代家兔法。鱟試劑檢查法又分為凝膠法和光度測定法，但兩者結(jié)果出現(xiàn)爭議時，要以凝膠法為準。無菌檢查采用直接接種法和薄膜接種法，在供試品性質(zhì)允許時，應首先采用薄膜過濾法。不溶性微粒檢查的指標主要為微粒的數(shù)量和