病毒性肝炎1.課件

病毒性肝炎1.課件第1頁/共187頁第一部分概述第2頁/共187頁病毒性肝炎在我國危害極大我國乙肝病毒感染者逾1.3億?10%乙型肝炎患者近3千萬每年近30萬人死于肝炎或肝癌病毒性肝炎在我國各類傳染病中發(fā)病率最高第3頁/共187頁目前已知的嗜肝病毒有以下幾種：HAV（甲）HBV（乙）HCV（丙）HDV（?。〩EV（戊）病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒引起的，以肝臟損害為主的一組全身性傳染病。第4頁/共187頁“談肝色變”

1988年上海甲肝爆發(fā)事件1988年1月19日，甲肝病人驟增；1988年3月18日，急性病人達292301例，罹患率40.82%，為常年發(fā)病的12倍，死亡11例。流行病學(xué)調(diào)查顯示，此次甲肝爆發(fā)是由于食用被污染的毛蚶所致。第5頁/共187頁

乙肝是世界上患病人數(shù)最多的疾病之一。1992年全球乙肝病毒感染者共有3.5億人，我國有1.2億人攜帶乙肝病毒。從1992年開始，我國實行對新生兒乙肝疫苗計劃免疫管理和乙肝健康教育，乙肝病毒感染率明顯下降。2006年乙肝血清流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，一般人群乙肝病毒表面抗原攜帶率已由1992年的9.75%

降至2006年的7.18%，即乙肝病毒表面抗原攜帶者從1.2億降至0.93億。雖然乙肝病毒表面抗原攜帶率在過去幾年中有了顯著下降，但是根據(jù)衛(wèi)生部發(fā)布的數(shù)據(jù)，我國當(dāng)前仍然有兩千萬例慢性乙肝患者。乙型肝炎的現(xiàn)狀第6頁/共187頁乙型肝炎的發(fā)病率與年齡曲線相一致

中國疾病預(yù)防控制中心規(guī)劃免疫中心消息：乙型肝炎的發(fā)病率與年齡曲線相一致。４－10歲是發(fā)病的第一高峰；20－40歲是發(fā)病的第二高峰；40歲以后乙型肝炎的發(fā)病率有所下降。

乙肝與職業(yè)的關(guān)系

據(jù)國內(nèi)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，中小學(xué)生發(fā)病率較高，干部、工人、農(nóng)民的比例相近；城鎮(zhèn)分散居民的發(fā)病率最低。國外在同性戀者和性亂交者中乙肝發(fā)病率高，吸毒和藥癮者中亦比常人高。還有血透單位和口腔科工作人員的乙肝病毒攜帶率和乙肝發(fā)病率亦比普通人群高數(shù)倍。妓女、暗娼、犯人中乙肝病毒標(biāo)志的陽性率在我國亦可達85％以上。

第7頁/共187頁乙型肝炎的發(fā)病率與性別關(guān)系男多于女。在河南省人群大面積抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)，人群乙肝表面抗原攜帶率男性18.8％，女性15.6％；而乙肝顯性現(xiàn)患率男性卻比女性多１倍。臨床上急性乙肝的康復(fù)率女比男高，乙肝表面抗體轉(zhuǎn)陽亦是女高于男，而慢性乙肝和肝癌的現(xiàn)患率則又是男多于女，這種性別上的差異可能與類固醇性激素和自體免疫等因素有關(guān)。

第8頁/共187頁關(guān)于乙肝表面抗原攜帶者相關(guān)政策2007年原勞動保障部、衛(wèi)生部聯(lián)合下發(fā)《關(guān)于維護乙肝表面抗原攜帶者就業(yè)權(quán)利的意見》，要求用人單位在招、用工過程中，除國家法律、行政法規(guī)和衛(wèi)生部規(guī)定禁止從事的工作外，不得強行將乙肝病毒血清學(xué)指標(biāo)作為體檢標(biāo)準。2010年衛(wèi)生部、教育部和人保部聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于進一步規(guī)范入學(xué)和就業(yè)體檢項目維護乙肝表面抗原攜帶者入學(xué)和就業(yè)權(quán)利的通知》。通知規(guī)定：停止在入學(xué)、就業(yè)體檢中進行乙肝項目檢測，并保護受檢者的隱私。第9頁/共187頁第二部分病原學(xué)第10頁/共187頁典型病例一患者，男性，10歲，北京郊區(qū)小學(xué)生，因發(fā)熱、乏力、食欲差、惡心、嘔吐1周，尿黃、眼黃2日，于1998年3月12日入院。既往無肝炎史，無用藥史，無輸血及手術(shù)史，近1月內(nèi)無下水史。最近學(xué)校中有同學(xué)患‘肝炎’，詳細情況不明。體檢：發(fā)育、營養(yǎng)中等，鞏膜中度黃染，肝肋下2cm，有壓痛，脾肋下可及?；?SALT1100IU/L,SAST620IU/L,SBIL50umol/L提問：診斷及其依據(jù)？進一步確診？治療？第11頁/共187頁一、甲型肝炎病毒甲肝●HAV為單股正鏈RNA病毒，歸類于小RNA病毒科肝炎病毒屬第12頁/共187頁●病毒形態(tài)及結(jié)構(gòu)：1973年，F(xiàn)einstone等采用免疫電鏡首次觀察到該病毒。病毒直徑27nm的正20面體立體對稱的球形顆粒有蛋白衣殼和核酸，無囊膜表面有32個亞單位結(jié)構(gòu)，稱殼粒甲肝第13頁/共187頁甲肝耐酸、耐堿、耐乙醚對有機溶劑有抵抗力——無脂蛋白胞膜較耐熱

50～60℃1小時不能完全滅活

100℃加熱1分鐘可使病毒滅活●抵抗力：－20～－70℃可存活多年并保持感染力對紫外線敏感甲肝外界生存力很強某些水產(chǎn)品有濃縮水中HAV的能力——爆發(fā)流行第14頁/共187頁●病毒分型和抗原抗體系統(tǒng)：HAV變異較小，同源性80％以上HAV僅有一個血清型和一個抗原抗體系統(tǒng)抗HAV-IgM：是診斷HAV急性感染的指標(biāo)抗HAV-IgG：是保護性抗體，是產(chǎn)生免疫力的標(biāo)志甲肝第15頁/共187頁典型病例二患者，男性，23歲，于1993年1月13日因發(fā)熱、惡心、嘔吐3日，眼黃2日，神志不清半日入院。發(fā)病前無用藥史體檢：T36℃；P78次/分；R19次/分。神志不清，躁動不安。檢查不合作。鞏膜明顯黃染，心肺大致正常，腹平軟，肝濁音界僅1肋間，肋下未及。脾未及。頸軟，克氏征陰性。無病理反射?；?WBC11×10*9/L,分類：中性粒細胞80％。SALT650IU/L,SAST320IU/L,SBIL100umol/L提問：診斷及其依據(jù)？進一步檢查？治療？第16頁/共187頁二、乙型肝炎病毒乙肝HBV屬嗜肝DNA病毒科哺乳動物病毒屬土撥鼠肝炎病毒（WHV）地松鼠肝炎病毒(GSHV)鴨乙型肝炎病毒（DHBV）蒼鷺乙型肝炎病毒（HHBV）第17頁/共187頁1.HBV形態(tài)結(jié)構(gòu)大球形顆粒（Dane顆粒）小球形顆粒管形顆粒第18頁/共187頁●Dane顆粒完整的HBV顆粒，數(shù)量最少直徑42nm

由包膜與核心兩部分組成包膜：厚約7nm，含HBsAg、糖蛋白、細胞脂肪核心：環(huán)狀雙股DNA、DNA聚合酶、逆轉(zhuǎn)錄酶，是病毒復(fù)制的主體乙肝第19頁/共187頁Dane顆粒（完整的病毒）形態(tài)HBsAgHBcAgHBVDNADNAP（外膜蛋白）（核衣殼蛋白）第20頁/共187頁●小球形顆粒：直徑22nm，數(shù)量最多●管形顆粒：22×100～1000nm兩者均為過剩的病毒外殼，僅含HBsAg，無感染性。“空心湯團”乙肝第21頁/共187頁●抵抗力：對熱、低溫、干燥、紫外線、一般濃度的消毒劑均能耐受37℃存活7d、56℃6h、－20℃15年100℃10min、65℃10h、高壓蒸氣消毒可被滅活對0.2％新潔爾滅、0.5％過氧乙酸敏感乙肝第22頁/共187頁乙肝3.HBV血清標(biāo)志物及其臨床意義（1）HBsAg●出現(xiàn)時間：HBV感染后2～6個月（潛伏期）●持續(xù)時間：急性自限性肝炎：6個月內(nèi)可消失慢性肝炎或慢性HBsAg攜帶者：可持續(xù)陽性第23頁/共187頁●HBsAg有抗原性而無傳染性HBVS基因整合持續(xù)表達“空心湯團”HBsAg乙肝肝細胞DNA第24頁/共187頁乙肝（2）抗-HBs●出現(xiàn)時間：急性感染后期或HBsAg轉(zhuǎn)陰后一段時間開始出現(xiàn)（空白期或窗口期）●抗-HBs為保護性抗體（中和抗體）其出現(xiàn)標(biāo)志著HBV感染進入恢復(fù)期●抗-HBs對相同HBsAg亞型的HBV再感染有免疫力，但對不同亞型的HBV保護力不完全。第25頁/共187頁乙肝（4）HBeAgHBVC基因前C區(qū)C區(qū)P25e多肽HBeAg表達切割、加工分泌到細胞外HBeAg只存在于血清中第26頁/共187頁乙肝血清HBeAg陽性者中，HBVDNA陽性率為92%左右●HBeAg是病毒復(fù)制和傳染性的標(biāo)志●HBeAg出現(xiàn)的時間：急期略晚于HBsAg，極期后消失，持續(xù)陽性趨向慢性第27頁/共187頁乙肝（5）抗-HBe●出現(xiàn)時間：隨著HBeAg的消失而出現(xiàn)●抗-HBe的出現(xiàn)標(biāo)志著病毒復(fù)制減少、傳染性降低抗-HBe陽性者中，16.3%～30%左右HBVDNA仍陽性可能與前C基因變異有關(guān)易加重病情、易演變?yōu)楦斡不?干擾素療效亦較差第28頁/共187頁（6）HBcAg●HBcAg主要存在于HBV感染的肝細胞內(nèi)或者Dane顆粒核心中，到血液中即被降解為HBeAg一般血清學(xué)方法檢測不到HBcAg，而只能檢測到抗-HBc●若將HBV顆粒沉淀、去垢劑開殼、可檢測出●HBcAg陽性表示有傳染性且較強乙肝第29頁/共187頁（7）抗-HBc抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活動的標(biāo)志抗HBc-IgG：凡“有過”

HBV感染者均可陽性持續(xù)時間：6～18個月HBcAg的免疫原性最強可終身陽性乙肝非中和抗體，同時檢測IgM和IgG判斷其意義第30頁/共187頁（8）HBV－DNA是病毒復(fù)制和有傳染性最直接的證據(jù)檢測方法：斑點雜交法、PCR法（9）DNAP（DNA多聚酶）：是逆轉(zhuǎn)錄酶也是直接反應(yīng)病毒復(fù)制的指標(biāo)之一乙肝第31頁/共187頁乙肝●介紹兩個概念：①“兩對半”②“轉(zhuǎn)陰”：HBeAg抗-HBe常用指標(biāo)：血清HBeAg抗原—抗體轉(zhuǎn)換率

HBVDNA陰轉(zhuǎn)率HBsAg——抗-HBs抗-HBc(IgM、IgG)HBeAg——抗-HBe第32頁/共187頁丙肝HCV是第一個利用分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)的病毒原稱“腸道外傳播的非甲非乙型肝炎病毒”1989年Chiron公司利用逆轉(zhuǎn)錄酶隨機引物從受染的黑猩猩血清中成功克隆出與HCVRNA互補的cDNA。HCV為單股正鏈RNA病毒，黃病毒科丙肝病毒屬三、丙型肝炎病毒丙肝是經(jīng)濟發(fā)達國家病毒性肝炎的主要類型第33頁/共187頁3.抵抗力1:1000甲醛（福爾馬林）37℃96小時60℃10小時100℃5分鐘液態(tài)血清56℃10小時可以滅活●但凍干血清60℃20小時仍不能使HCVRNA滅活丙肝第34頁/共187頁丙肝4.HCV的抗原抗體系統(tǒng)HCVAg：血中的含量很低，檢出率不高與HCVRNA有良好的相關(guān)性抗-HCV：非保護性抗體，陽性為病毒感染標(biāo)志

IgM抗-HCV持續(xù)陽性提示病毒持續(xù)復(fù)制HCVRNA：感染后第一周即可檢出是病毒感染和復(fù)制的直接標(biāo)志第35頁/共187頁2、HDAg和抗-HDVHDAg是HDV感染的直接標(biāo)志抗HDV-IgM：是HDV早期感染標(biāo)志抗HDV-IgG：是HDV既往感染的標(biāo)志四、丁型肝炎病毒丁肝HDV，又稱δ因子。為單股負鏈RNA病毒。HDV為缺陷病毒，必須依賴嗜肝DNA病毒才能復(fù)制。第36頁/共187頁戊肝五、戊型病毒性肝炎●原稱為腸道傳播的非甲非乙型病毒性肝炎●HEV為單股線狀正鏈RNA病毒，現(xiàn)暫歸類于嵌杯病毒科。第37頁/共187頁戊肝●抗-HEV：抗HEV-IgM：是近期內(nèi)HEV感染的標(biāo)志，有早期診斷價值抗HEV-IgG：持續(xù)時間在不同病例差異較大，多數(shù)于發(fā)病后6～12個月陰轉(zhuǎn)●HEVRNA：發(fā)病早期，糞便和血液中存在HEV，但持續(xù)時間不長第38頁/共187頁第三部分流行病學(xué)第39頁/共187頁甲肝（一）甲型肝炎●傳染源：主要為急性患者和隱性感染者自潛伏期末至發(fā)病后7天傳染性強急性黃疸型患者，黃疸前期傳染性最強發(fā)病后3～4周，基本無傳染性第40頁/共187頁甲肝●傳播途徑：糞—口途徑：糞便排出病毒，經(jīng)口腔攝入而感染散發(fā)流行：以日常生活接觸為主，臨床較多見暴發(fā)流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、牡蠣等水產(chǎn)品最易引起第41頁/共187頁

糞-口途徑。糞便污染水源或食物可致暴發(fā)流行，1988年上海甲肝大流行；日常生活接觸多散在發(fā)病?！駛鞑ネ緩剑旱?2頁/共187頁●易感人群及免疫力好發(fā)于兒童與青少年感染后免疫力持久我國40歲以上成人90%～98%抗HAV-IgG陽性6個月以內(nèi)嬰兒母親抗體甲肝第43頁/共187頁乙肝1.傳染源：（二）乙型肝炎主要為急、慢性乙肝患者或病毒攜帶者第44頁/共187頁乙肝2.傳播途徑：水平傳播最主要途徑是注射或粘膜接觸含HBV的血液及分泌物性傳播：不少見密切接觸：有可能飲食傳播：可能性較小第45頁/共187頁乙肝垂直傳播主要途徑：圍產(chǎn)期（新生兒皮膚、粘膜有破損而接觸母血）和產(chǎn)后密切接觸經(jīng)胎盤及生殖細胞傳播：有可能醫(yī)源性傳播輸血或注射器、血透機、內(nèi)窺鏡等消毒不嚴格（10－7ml）垂直傳播是我國HBV感染的主要模式第46頁/共187頁乙肝3、易感人群抗-HBs陰性者高危人群：HBsAg陽性母親的新生兒

HBsAg陽性者的家屬反復(fù)輸血及血制品者血液透析者多個性伴侶者靜脈藥癮者接觸血液的醫(yī)務(wù)工作者第47頁/共187頁4.流行特征地區(qū)差異：我國為高發(fā)區(qū)、農(nóng)村高于城市、南方高于北方性別差異：男性多于女性有家族聚集現(xiàn)象HBsAg陽性率年齡分布兩個高峰：10y前、30～40y乙肝第48頁/共187頁（1）地區(qū)性差異低度流行區(qū)HBsAg攜帶率0.2-0.5%,北美、西歐；中度流行區(qū)HBsAg攜帶率2-7%，東歐、日本；高度流行區(qū)HBsAg攜帶率8-20%，非洲、中國。（2）性別差異男高于女，1.4：1。（3）無明顯季節(jié)性（4）散發(fā)為主。（5）家族聚集現(xiàn)象。（6）嬰幼兒感染多見。4.流行特征第49頁/共187頁第50頁/共187頁第51頁/共187頁（三）丙型肝炎丙肝傳染源：主要為急、慢性丙肝患者和慢性HCV攜帶者第52頁/共187頁丙肝2.傳播途徑：血液、血制品（主要）注射毒品及不潔的注射（其次）密切接觸性傳播圍生期傳播第53頁/共187頁丙肝3.易感人群：人群普遍易感HCV感染的母親所生嬰兒感染率高已感染者仍可感染其他亞型或變異株第54頁/共187頁丙肝4.流行情況：呈世界分布：南歐、南美、部分亞洲國家較高我國屬高發(fā)區(qū)，感染率1％～3.1％第55頁/共187頁丁肝（四）丁型肝炎1.傳染源：急、慢性丁肝病人及慢性HBV/HDV攜帶者。2.傳播途徑：同HBV

我國似以密切接觸傳播為主。第56頁/共187頁丁肝3.易感人群co-infection未受HBV感染的人群super-infection已受HBV感染的人群HBsAg陽性者第57頁/共187頁第四部分發(fā)病機制第58頁/共187頁甲肝一、甲型肝炎以往認為HAV對肝細胞有直接殺傷作用。目前觀點：HAV導(dǎo)致肝細胞損傷的機理以宿主免疫反應(yīng)為主。第59頁/共187頁乙肝二、乙型肝炎1.HBV進入肝細胞的過程：肝細胞PHSA受體HBVPHSA第60頁/共187頁pre-s2N端109－133位氨基酸為PHSA受體人肝細胞膜上也有PHSA受體PHSA（polyhumanserumalbumin)：聚合人血清白蛋白乙肝第61頁/共187頁2.HBV在體內(nèi)的復(fù)制過程

是一個逆轉(zhuǎn)錄過程HBVDNAcccDNA前基因組mRNA乙肝（超螺旋共價閉合環(huán)狀DNA）負鏈DNA正鏈DNA完整的HBV-DNA各種蛋白質(zhì)翻譯產(chǎn)生子代HBV第62頁/共187頁乙肝3.HBV損傷肝細胞的機理三類淋巴細胞參與NK細胞：不需致敏CTL(CD8+)：主要靶抗原為HBcAg抗體依賴性淋巴細胞（ADCC）HBV本身無細胞致病性以細胞免疫介導(dǎo)的肝損傷為主第63頁/共187頁4.乙肝慢性化機制：免疫耐受病毒因素：變異、病毒與肝細胞核酸整合、混合感染機體因素：免疫系統(tǒng)尚未成熟、免疫應(yīng)答功能低下其他因素：微循環(huán)障礙、自身免疫等乙肝第64頁/共187頁丙肝三、丙型肝炎HCV直接作用宿主免疫損傷自身免疫機制的參與細胞凋亡第65頁/共187頁HCV變異較多——逃脫機體免疫HCV血水平低——誘發(fā)免疫耐受HCV泛嗜性——不易清除HCV感染免疫細胞——免疫紊亂丙肝的慢性化機制：丙肝第66頁/共187頁丁肝四、丁型肝炎可能既有病毒的直接作用也有宿主免疫反應(yīng)介導(dǎo)第67頁/共187頁重肝五、重型病毒性肝炎：原發(fā)性損傷：過強的免疫病理所引起繼發(fā)性損傷：主要由腫瘤壞死因子α所引起第68頁/共187頁第五部分病毒性肝炎的病理特點第69頁/共187頁病毒性肝炎的臨床類型2000年西安第十次全國病毒性肝炎會議標(biāo)準急性肝炎急性無黃疸型急性黃疸型慢性肝炎輕度中度重度重型肝炎急性重型肝炎亞急性重型肝炎慢性重型肝炎分早、中、晚期淤膽型肝炎肝炎肝硬化第70頁/共187頁一、急性病毒性肝炎黃疸型者可有毛細膽管擴張或含膽栓。

病理特點：肝細胞壞死不嚴重，以肝細胞水腫、氣球樣變和嗜酸性變性為特點，可有點狀壞死和灶性壞死。

急性黃疸型與急性無黃疸型肝炎病理表現(xiàn)基本相同，但后者相對較輕。第71頁/共187頁急性肝炎組織觀A：肝細胞嗜酸性變B：Kupffer細胞第72頁/共187頁點狀壞死第73頁/共187頁嗜酸性小體第74頁/共187頁急性肝炎細胞腫脹第75頁/共187頁慢性肝炎二、慢性肝炎輕度：類似急性肝炎，但可有輕度纖維組織增生中度和重度：以碎屑樣壞死或橋狀壞死為特點，有明顯的纖維組織增生或間隔形成第76頁/共187頁A：門管區(qū)B：肝小葉慢性肝炎(輕度)第77頁/共187頁橋狀壞死碎屑狀壞死第78頁/共187頁三、淤膽型肝炎炎細胞浸潤及肝細胞壞死輕微，有明顯毛細膽管擴張、膽汁淤積和膽栓形成。第79頁/共187頁重肝四、重型肝炎急性重型肝炎：肝細胞呈大塊壞死和亞大塊壞死，壞死肝細胞占2/3以上；無纖維組織增生、無明顯的肝細胞再生亞急性重型肝炎：肝細胞呈亞大塊壞死，壞死面積小于1/2；肝小葉周邊可見肝細胞再生，再生結(jié)節(jié)周圍被增生膠原纖維包繞慢性重型肝炎：在慢性肝炎和肝硬化的基礎(chǔ)上出現(xiàn)亞大塊和大塊壞死第80頁/共187頁急性重型肝炎第81頁/共187頁亞急性肝壞死第82頁/共187頁五、肝炎肝硬化活動性肝硬化：肝硬化伴明顯炎癥，假小葉邊界不清靜止性肝硬化：肝硬化結(jié)節(jié)內(nèi)炎癥輕，假小葉邊界清楚第83頁/共187頁第六部分病毒性肝炎的臨床表現(xiàn)第84頁/共187頁一、急性病毒性肝炎

病原體：HAV和HEV多見（發(fā)熱、黃疸亦多見）

HBV、HCV和HDV較少見急性病毒性肝炎多為自限性，自然病程2～3個月急性肝炎1.急性黃疸型肝炎（acuteicterichepatitis）特征：發(fā)熱、乏力、納差、厭油、黃疸及肝功異常臨床分三期：黃疸前期、黃疸期、恢復(fù)期第85頁/共187頁急黃肝(1)黃疸前期發(fā)熱及上感樣癥狀：熱程多<3周乏力：全身疲乏、四肢無力消化道癥狀：納差、厭油、惡心、嘔吐少數(shù)可有關(guān)節(jié)痛、皮疹等血清病樣表現(xiàn)體征多不明顯后期ALT開始升高（數(shù)天～21天，平均7天）第86頁/共187頁急黃肝(2)黃疸期發(fā)熱好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)黃疸:尿黃、眼黃、皮膚黃染黃疸加深，消化道癥狀減輕肝臟炎性表現(xiàn)達頂峰：ALT↑,黃疸，部分有肝脾腫大、肝區(qū)叩痛（2～6周，平均3周）圖第87頁/共187頁急黃肝第88頁/共187頁急黃肝第89頁/共187頁急黃肝(3)恢復(fù)期（12～16周，平均1個月）

癥狀、體征、化驗均逐漸恢復(fù)正常第90頁/共187頁2.急性無黃疸型肝炎臨床無黃疸型多于黃疸型，尤其是乙肝和丙肝與急性黃疸型肝炎比較，有以下特點：●整個病程無黃疸，僅少數(shù)可轉(zhuǎn)為黃疸型；●臨床癥狀、體征及肝功能損害程度較輕第91頁/共187頁二、慢性病毒性肝炎定義：肝炎病毒感染后，癥狀遷延或反復(fù)發(fā)作，病程超過6個月病原體：主要見于HBV、HCV和HDV感染尚無HAV、HEV引起慢性肝炎的證據(jù)★許多病人以慢性肝炎為首發(fā)表現(xiàn)復(fù)習(xí)：HBV、HCV慢性化比例第92頁/共187頁乙肝●嬰幼兒期感染：近90%轉(zhuǎn)為慢性●成年人感染：85%以上可痊愈，10%左右轉(zhuǎn)為慢性慢性乙肝肝硬化肝癌10%10%“三部曲”第93頁/共187頁丙肝HCV感染極易轉(zhuǎn)為慢性HCV感染慢性化率為40%～50%，有報道高達87.5%30%～50%的慢性HCV感染者發(fā)展為肝硬化第94頁/共187頁慢性肝炎活動期主要表現(xiàn)為：●乏力、倦怠、下肢酸軟、肝區(qū)隱痛；●納差、腹脹、面色灰暗；●病情較重者可有黃疸、肝掌、蜘蛛痣、男性乳房發(fā)育；肝脾腫大●少數(shù)有肝外表現(xiàn)：皮疹、關(guān)節(jié)痛、乙肝相關(guān)性腎炎、乙肝相關(guān)性血小板減少性紫癜、自身抗體可陽性；●化驗：ALT反復(fù)輕～中度升高，球蛋白持續(xù)升高，白蛋白減少，膽紅素升高，PTA減低（可分為輕、中、重度）輕度者表現(xiàn)可不典型第95頁/共187頁項目輕中重ALT(IU/L)≤正常3倍>正常3倍>正常3倍膽紅素（umol/L)≤正常2倍34.2～85.5>正常5倍白蛋白(g/L)≥3535~32≤32A/G≥1.41.4~1.0≤1.0電泳γ球蛋白≤2121~26≥26凝血酶原活動度>7070~6060~40膽堿酯酶>54005400~4500≤4500第96頁/共187頁三、淤膽型肝炎病原體：可見于各型肝炎病毒感染急性淤膽型肝炎：慢性淤膽型肝炎：起病類似急黃肝，但癥狀較輕，黃疸重膽汁淤積表現(xiàn)：皮膚搔癢、大便顏色變淺化驗：ALT輕度升高，TB顯著升高，以結(jié)合膽紅素為主；γ-GT、ALP及膽固醇明顯升高。在慢性肝炎的基礎(chǔ)上出現(xiàn)完全性梗阻性黃疸第97頁/共187頁四、重型病毒性肝炎重肝是病毒性肝炎中最嚴重的一種類型占全部肝炎中的0.2％～0.5％第98頁/共187頁四、重型病毒性肝炎分類標(biāo)準急性重肝：急黃肝起病2周內(nèi)出現(xiàn)極度乏力，消化道癥狀明顯，迅速出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病表現(xiàn)，凝血酶原活動度<40%者。亞急性重肝：急黃肝，起病15天至24周出現(xiàn)重肝表現(xiàn)者。首先出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病者，稱為腦病型，首先出現(xiàn)腹水及相關(guān)癥候者，稱為腹水型。慢重肝：臨床表現(xiàn)同亞重肝，但有慢性肝炎、肝硬化或HBsAg攜帶史者；或有慢性肝病輔助診斷依據(jù)；或肝穿刺支持慢性肝炎等。重肝第99頁/共187頁重肝●三類重型肝炎臨床表現(xiàn)類似，但發(fā)展速度和病程不同。●急重肝：來勢迅猛，病情兇險，病死者自然病程多在3周以內(nèi)?！駚喼馗危哼M展較慢，自然病程多在數(shù)周～數(shù)月?！衤馗危哼M展速度與亞重肝相似，但病程更長，且有反復(fù)波動趨勢，常遷延數(shù)月。第100頁/共187頁重肝1.重型肝炎的臨床特征性表現(xiàn)①極度乏力；②消化道癥狀進行性加重，尤常出現(xiàn)頻繁惡心、嘔吐及頑固呃逆；③黃疸迅速進行性加深；（每天上升17.1umol/L或大于正常值10倍）④出血傾向進行性加重，后期消化道大出血；第101頁/共187頁重肝⑤腹脹明顯，腹水；⑥可出現(xiàn)肝性腦病表現(xiàn)；⑦肝濁音界縮??；⑧膽－酶分離；⑨凝血酶原時間明顯延長，凝血酶原活動度<40%第102頁/共187頁重肝2.重肝發(fā)生的病因及誘因重疊感染妊娠HBV前C區(qū)突變過度疲勞飲酒、應(yīng)用肝損藥物細菌感染有其他合并癥第103頁/共187頁重肝3.重型肝炎的常見并發(fā)癥：出血：皮膚和消化道出血常見肝性腦?。憾嘁蛩叵嗷プ饔媚X水腫：急性肝衰竭時非常常見肝腎綜合征：少尿、無尿、氮質(zhì)血癥繼發(fā)感染：加重肝損傷其他：ARDS、低血糖、MOF、水電失衡第104頁/共187頁肝性腦病Hepaticencephalopathy表現(xiàn)為不同程度的精神神經(jīng)癥狀早期：狂躁晚期：昏迷第105頁/共187頁肝腎綜合征Hepato-renalsyndrome誘因：消化道出血、血容量不足（過度利尿、大量放腹水）嚴重感染、休克、應(yīng)用損害腎臟的藥物第106頁/共187頁重肝4.重肝的預(yù)后總病死率仍在30%～50%出現(xiàn)肝腎綜合征或Ⅲ期以上肝性腦病者，病死率在90%以上。第107頁/共187頁五、肝炎肝硬化根據(jù)肝臟炎癥情況分為活動性與靜止性兩型：活動性肝硬化：靜止性肝硬化：慢性肝炎活動的表現(xiàn)：ALT升高，乏力及消化道癥狀明顯，黃疸，白蛋白下降門脈高壓表現(xiàn)：腹壁、食道靜脈曲張，腹水，肝縮小變硬，脾進行性增大，門V、脾V增寬無肝炎活動的表現(xiàn)可有上述體征第108頁/共187頁第七部分診斷與鑒別診斷第109頁/共187頁病毒性肝炎診斷依據(jù)流行病學(xué)資料臨床表現(xiàn)實驗室檢查第110頁/共187頁甲肝（一）甲型肝炎1.潛伏期：2～6周，平均4周2.流行季節(jié)●散發(fā)病例無明顯季節(jié)性?！癖┌l(fā)流行多見于秋冬季節(jié)一、流行病學(xué)資料第111頁/共187頁●甲肝預(yù)后良好甲肝●無慢性化傾向●無演化成肝癌的危險●發(fā)生肝衰竭者罕見4.預(yù)后第112頁/共187頁乙肝（二）乙型肝炎1.潛伏期：2～6個月急性感染慢性乙型肝炎肝硬化肝癌

死亡慢性攜帶者

痊愈肝硬化痊愈

死亡

靜止性肝硬化

2.臨床類型：第113頁/共187頁●慢性HBsAg攜帶者：無臨床癥狀，HBeAg亦可陽性。大部分肝組織有病理變化、僅10％正常。乙肝第114頁/共187頁乙肝3.預(yù)后●嬰幼兒期感染：近90%轉(zhuǎn)為慢性●成年人感染：85%以上可痊愈，10%左右轉(zhuǎn)為慢性慢性乙肝肝硬化肝癌10%10%“三部曲”第115頁/共187頁丙肝（三）丙型肝炎1、潛伏期：2～26周，平均8周①隱性感染者及慢性無癥狀HCV攜帶者多見②急性丙肝較少見③慢性丙肝表現(xiàn)酷似慢性乙肝，但起病較隱匿，臨床癥狀及ALT升高水平較乙肝輕。2、特點第116頁/共187頁丙肝3.預(yù)后HCV感染極易轉(zhuǎn)為慢性HCV感染慢性化率為40%～50%，有報道高達87.5%30%～50%的慢性HCV感染者發(fā)展為肝硬化HCV感染者肝癌發(fā)生率也明顯高于乙肝第117頁/共187頁丁肝（四）丁型肝炎HBV感染者混合或重疊感染HDV后易加重病情易慢性化易演變?yōu)楦斡不装l(fā)展為肝癌第118頁/共187頁與甲型肝炎比較：

1.成人感染率比甲型肝炎高；兒童感染率比甲型肝炎低；

2.淤膽型肝炎更多見；

3.病情恢復(fù)比甲型肝炎慢；

4.老人、孕婦患戊肝后易發(fā)生重型肝炎，病死率高；

5.患病后無終身免疫作用

6.尚無預(yù)防性疫苗可供使用戊肝（五）戊型肝炎第119頁/共187頁1.急性病毒性肝炎診斷包括：臨床診斷病原學(xué)診斷鑒別診斷：中毒性肝炎、CMV肝炎、EB病毒肝炎、脂肪肝二、臨床表現(xiàn)第120頁/共187頁2.慢性病毒性肝炎診斷包括：臨床診斷病原學(xué)診斷鑒別診斷：慢性酒精性肝炎、慢性血吸蟲病、脂肪肝第121頁/共187頁3.重型病毒性肝炎診斷包括：（1）臨床診斷：（早期診斷依據(jù)）在急性或慢性肝炎的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)：①黃疸進行快速升高：數(shù)天內(nèi)達171umol/L以上；②乏力及消化道癥狀進行性加重；③膽－酶分離；④PT進行性延長，PTA降低<40%。（2）病原學(xué)診斷：鑒別診斷：藥物性肝炎、妊娠脂肪肝第122頁/共187頁（一）甲肝病毒培養(yǎng)及電鏡檢測目前在臨床上均不能常規(guī)開展●ELISA法檢測抗HAV-IgM是目前診斷急性甲肝最可靠、最敏感、應(yīng)用最廣的方法?！窨笻AV-IgG檢測：主要用于人群感染率的調(diào)查三、病原學(xué)診斷第123頁/共187頁（二）乙肝1.“兩對半”的意義判定有無傳染性？●HBsAg：絕大部分HBV現(xiàn)癥感染為陽性，但陽性并不能肯定有傳染性?！窨?HBs：是保護性抗體，出現(xiàn)后提示病毒已清除，病情恢復(fù)。第124頁/共187頁●HBeAg：是病毒復(fù)制指標(biāo)，陽性者肯定有傳染性，但陰性者不能否定有病毒復(fù)制?！窨?HBe：單看其陽性與否意義不大，應(yīng)結(jié)合HBVDNA檢測?！窨笻Bc-IgM（＋）：提示近期有急性HBV感染或慢性感染者病毒復(fù)制活躍。●抗HBc-IgG（＋）：凡有過HBV感染者均可陽性，單憑此不能判斷目前HBV的感染狀態(tài)。第125頁/共187頁免疫組化HBcAg陽性免疫組化HBsAg陽性第126頁/共187頁2.HBV-DNA（＋）——

是病毒感染的直接證據(jù)（－）——

提示病毒復(fù)制水平低或已清除第127頁/共187頁HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc+++++++++++++++“兩對半”分析舉例大三陽小三陽第128頁/共187頁HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc+++++++++++++++“兩對半”分析舉例急性肝炎早期，傳染性強第129頁/共187頁HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc+++++++++++++++“兩對半”分析舉例大三陽急性或慢性現(xiàn)癥感染，傳染性強。第130頁/共187頁HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc+++++++++++++++“兩對半”分析舉例有無傳染性應(yīng)結(jié)合HBVDNA檢測結(jié)果小三陽第131頁/共187頁（三）丙肝●抗-HCV：不是保護性抗體，陽性者有傳染性●抗HCV-IgM：持續(xù)陽性預(yù)示慢性化或重癥化●HCVRNA是HCV感染和有傳染性的直接證據(jù)第132頁/共187頁（四）丁肝●HDAg和HDVRNA均是HDV感染的直接證據(jù)●抗HDV-IgM：既可用于早期診斷，也是診斷慢性HDV感染的敏感指標(biāo)。第133頁/共187頁（五）戊肝●抗HEV-IgM：可用于急性戊肝的早期診斷?！窨笻EV-IgG：可用作回顧性診斷及流行病學(xué)調(diào)查。第134頁/共187頁（一）血像急性肝炎：WBC正?；蛏缘?，淋巴細胞相對↑慢性肝炎、肝硬化：后期WBC和PLT均可減少

四、實驗室及輔助診斷第135頁/共187頁谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）0~40谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）0~37谷草/谷丙（AST/ALT）0.80~1.5谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）7~32堿性磷酸酶（ALP）53~128總膽紅素（TBILI）5.1~19.0直接膽紅素（DBILI）0.0~5.1間接膽紅素（IBILI）5.0~12.0總蛋白（TP）60~80白蛋白（ALB）35~55球蛋白（GLB）15.0~35.0白球比（ALB/GLB）1.20~2.00葡萄糖（GLU）3.89~6.11尿素氮（BUN）1.7~8.3肌酐（CRE）53~108乳酸脫氫酶（LDH-L）109~245肌酸激酶（CK）24.0~195.0總膽固醇（CHOL）3.35~6.45甘油三酯（TRIG）0.48~1.17尿酸（UA）202~416（二）肝功能檢查第136頁/共187頁1.血清酶測定（1）丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT/GPT）●分布：肝>腎>心>肌肉●血清ALT升高程度與肝損傷程度不平行●意義：對判定急、慢性肝炎有一定幫助第137頁/共187頁（2）門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST/GOT）●AST明顯升高者提示肝細胞損傷較嚴重ALT胞漿內(nèi)；AST線粒體內(nèi)（3）γ-GT和ALP(AKP)●兩者均是反應(yīng)膽汁淤積的指標(biāo)γ-GT肝細胞膜結(jié)合

ALP肝細胞胞漿和肝內(nèi)膽管上皮中第138頁/共187頁2.膽紅素測定（1）血清膽紅素●血清總膽紅素升高水平可反應(yīng)肝細胞損傷程度●直接膽紅素占總膽紅素的比例對判斷黃疸性質(zhì)有一定幫助（2）尿二膽●尿膽紅素：均為結(jié)合膽紅素●尿膽元：急黃肝高峰期或淤膽性肝炎及膽道梗阻時，尿膽元可陰性第139頁/共187頁3.白蛋白、球蛋白●白蛋白水平有助于判斷肝臟儲備功能●球蛋白水平對判定是否為慢性肝炎病毒感染有幫助●白/球比例：不宜作為判斷肝纖維化及療效的指標(biāo)第140頁/共187頁4.

凝血酶原時間（PT）凝血酶原活動度（PTA）★PT和PTA可以敏感地反應(yīng)肝臟損害的嚴重程度主要由肝臟合成的凝血因子：Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、ⅩPT主要檢測外源性凝血系統(tǒng)中Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ等活性●正常值：PT12～16秒PTA80%～100%PTA<20%時可自發(fā)性出血，<10%時預(yù)后惡劣第141頁/共187頁（三）其他檢查急性肝炎：一般不升高慢性肝炎及肝硬化：可升高，但病情好轉(zhuǎn)后降低重型肝炎：可升高預(yù)后較好？診斷PHC：>500ng/ml，4周以上

200～500ng/ml，8周以上1.甲胎蛋白（AFP）2.血漿膽固醇越低、預(yù)后越險惡第142頁/共187頁3、病理學(xué)檢查常用方法：肝穿刺活檢術(shù)普通他染色、免疫組化染色4、B超、CT、MRI等第143頁/共187頁第八部分病毒性肝炎的治療第144頁/共187頁一、急性病毒性肝炎的治療應(yīng)根據(jù)不同肝炎病毒引起者區(qū)別對待治療原則：如無特殊并發(fā)癥，應(yīng)以休息、營養(yǎng)等一般治療為主，避免濫用藥物。第145頁/共187頁HepatitisAHepatitisE自愈性疾病主要是對癥及支持治療HepatitisBHepatitisCHepatitisD可按甲肝處理慢性急性發(fā)作后，可抗病毒早期抗病毒同時感染對癥治療重疊感染抗病毒第146頁/共187頁一般治療：休息：徹底臥床休息，恢復(fù)期逐漸增加活動量營養(yǎng)：清淡飲食，足夠的熱量、蛋白質(zhì)，適當(dāng)?shù)木S生素第147頁/共187頁對癥治療：

（1）降黃疸藥物西藥：熊去氧膽酸（膽維他）、腺苷蛋氨酸（思美泰）等中藥：苦黃注射液、黃疸茵陳沖劑、丹參等淤膽型肝炎：糖皮質(zhì)激素、苯巴比妥等（2）降酶藥物：聯(lián)苯雙酯、水飛薊類、甘草甜素類、垂盆草或五味子制劑等（3）其他：改善納差、腹脹、惡心等癥狀第148頁/共187頁抗病毒治療：一般不采用干擾素（用法用量見后）第149頁/共187頁二、慢性病毒性肝炎的治療治療原則：在一般對癥支持治療的基礎(chǔ)上，有效的抗病毒治療是關(guān)鍵。以抗病毒為主的綜合治療，包括抗病毒、減輕肝臟炎癥、保護肝細胞、防止肝纖維化、防止癌變等綜合措施治療的最高目標(biāo)（不是唯一目標(biāo)）：HBV－DNA陰轉(zhuǎn),肝臟病理改變恢復(fù)，病情穩(wěn)定。第150頁/共187頁1、整體治療適當(dāng)休息合理飲食：高蛋白、高維生素、熱量以維持標(biāo)準體重為度心理平衡第151頁/共187頁2、減輕肝臟炎癥、保護肝細胞甘草甜素：緩解癥狀、降酶、退黃聯(lián)苯雙酯：促肝細胞生長素：促使肝細胞再生、減少纖維化中草藥制劑：小柴胡湯、齊墩果酸、豬苓多糖等第152頁/共187頁3、抗肝纖維化γ干擾素中草藥：丹參、冬蟲夏草菌絲等第153頁/共187頁4、抗病毒4、1慢性乙肝的抗病毒治療α-干擾素（INF-α）拉米夫定（賀普?。┭趸鄥A其他：膦甲酸、阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋、胸腺肽等FDA批準常用藥物慢性乙肝的抗病毒治療第154頁/共187頁慢性乙肝的抗病毒治療INF-αα-干擾素（INF-α）●機制阻止病毒進入細胞降解病毒mRNA抑制病毒蛋白轉(zhuǎn)錄抑制病毒增強子活性抑制病毒包裝第155頁/共187頁●病例選擇：感染時間較短有肝炎活動（ALT升高）史病毒滴度較低HBV無前C區(qū)突變非垂直傳播者慢性乙肝的抗病毒治療INF-α第156頁/共187頁●禁忌癥肝臟儲備功能差（血清膽紅素>上限2倍、失代償性肝硬化等）有自身免疫性疾病有重要器官病變WBC、PLT明顯降低對本藥過敏或用藥后黃疸加深者有明顯的焦慮、抑郁等精神傾向者嚴重的心律失常慢性乙肝的抗病毒治療INF-α第157頁/共187頁●療效：3MU～5MU皮下或肌內(nèi)注射每周3次（或前半月每天1次，之后每周3次）4～6月或1年●用法HBeAg血清換轉(zhuǎn)率40％左右HBsAg陰轉(zhuǎn)率更低一部分病人可獲得持久療效慢性乙肝的抗病毒治療INF-α第158頁/共187頁●不良反應(yīng)類流感綜合征骨髓抑制神經(jīng)精神癥狀輕度皮疹、脫發(fā)誘發(fā)自身免疫性疾病慢性乙肝的抗病毒治療INF-α第159頁/共187頁拉米呋啶(lamivudine)●機制：競爭性抑制HBV-DNA聚合酶參與到HBV-DNA合成過程中阻止新鏈合成慢性乙肝的抗病毒治療LMD第160頁/共187頁●病例選擇：慢性乙肝患者ALT高于正常膽紅素低于50umol/L有HBV活動性復(fù)制慢性乙肝的抗病毒治療LMD第161頁/共187頁慢性乙肝的抗病毒治療LMD●禁忌癥自身免疫性肝病遺傳性肝病骨髓抑制明顯的心、腦、神經(jīng)、精神病不穩(wěn)定糖尿病患者第162頁/共187頁慢性乙肝的抗病毒治療LMD●用法與療效：100mg，Qd，1年HBV-DNA抑制率為94％～99%但停藥后HBV-DNA又恢復(fù)到治療前水平第163頁/共187頁●可產(chǎn)生急性耐藥性（48周——7.3%）

YMDD變異：Y（酪氨酸）

M（蛋氨酸）

D（天冬氨酸）

D（天冬氨酸）I（異亮）V（纈）慢性乙肝的抗病毒治療LMD第164頁/共187頁其他核苷類藥物單磷酸阿糖腺苷（Ara-amp)：副作用大泛昔洛韋(famciclovir)：療效不如lamivudine阿地福韋(adefovir):臨床驗證階段恩替卡韋(entecavir)：臨床驗證階段慢性乙肝的抗病毒治療第165