關(guān)注2型糖尿病新型治療模式

關(guān)注2型糖尿病新型治療模式-DeFronzo教授中國(guó)巡講論壇報(bào)道應(yīng)對(duì)“八重奏”復(fù)雜病理生理學(xué)機(jī)制的挑戰(zhàn)4月26日，北京。一場(chǎng)精彩的演講進(jìn)入尾聲，現(xiàn)場(chǎng)爆發(fā)了以往學(xué)術(shù)會(huì)議中少有的熱烈掌聲，演講者為去年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）年會(huì)班廷（Banting）獎(jiǎng)和歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD）克勞德伯納德（ClaudeBernard）獎(jiǎng)獲得者、美國(guó)德克薩斯州立大學(xué)健康科學(xué)中心糖尿病分部主任拉爾夫安東尼德弗龍佐（RalphAnthonyDeFronzo）教授，他應(yīng)湘雅論壇之邀，來(lái)中國(guó)廣州、長(zhǎng)沙、北京、上海四地進(jìn)行巡回演講，會(huì)議由中美上海施貴寶制藥有限公司承辦，陳家倫、李光偉、紀(jì)立農(nóng)、翁建平、周智廣和李焱等教授分別擔(dān)任各地巡講的主席或嘉賓講者。DeFronzo教授通過(guò)對(duì)2型糖尿?。═2DM）發(fā)病機(jī)制的深入闡述，提出了基于病理生理機(jī)制的治療模式，在各地均激發(fā)了與會(huì)專家的熱烈討論?，F(xiàn)摘編北京站的精彩內(nèi)容與大家分享。2型糖尿病新型治療模式病理生理學(xué)機(jī)制演變：從“三重奏，，到“惡兆八重奏，，對(duì)T2DM自然病程的研究表明，胰島素抵抗早在糖耐量正常時(shí)就巳出現(xiàn)，至糖耐量異常（IGT）階段，胰島素敏感性下降幅度巳達(dá)到或接近最大程度。糖尿病預(yù)防計(jì)劃（DPP）研究也表明，IGT人群具有最大或幾乎最大程度的胰島素抵抗，P細(xì)胞功能丟失約80%，糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病率約10%。T2DM的病理生理機(jī)制最初包括肝糖生成增加、肌肉葡萄糖攝取減少引發(fā)的胰島素抵抗和胰島P細(xì)胞功能受損，被稱為“三重奏乙然而，事實(shí)復(fù)雜得多。脂肪組織也存在胰島素抵抗，使脂肪細(xì)胞的脂解作用增強(qiáng)，游離脂肪酸釋放入血增多，成為T2DM的第4種病理生理機(jī)制，被稱為“不協(xié)調(diào)的四重奏”。此后，研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者還有腸促胰素（GLP-1）作用減弱，是“精粹的五重奏”，使得GLP-1類似物應(yīng)運(yùn)而生。T2DM患者還存在胰島a細(xì)胞分泌胰高血糖素增加以及肝臟對(duì)胰高血糖素敏感性增加，近來(lái)又發(fā)現(xiàn)，T2DM患者存在腎臟對(duì)濾過(guò)葡萄糖的重吸收增加，上述情況分別被DeFronzo教授稱為“尖銳參差的六重奏”和“割裂的七重奏氣這些機(jī)制與中樞神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙一同被稱為T2DM的“惡兆八重奏”。DeFronzo教授表示，要預(yù)防進(jìn)展性的p細(xì)胞功能衰竭，必須在T2DM自然病程的早期開(kāi)始治療，應(yīng)基于T2DM的病理生理機(jī)制，聯(lián)合使用多種藥物，以糾正多重病理生理缺陷，而不是簡(jiǎn)單的降低糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。探討有效治療策略：改善胰島素抵抗，保護(hù)p細(xì)胞功能DeFronzo教授通過(guò)分析藥物對(duì)T2DM不同病理生理學(xué)機(jī)制的影響，對(duì)幾種有效的T2DM治療藥物進(jìn)行了闡述和思考。改善肝臟和肌肉胰島素抵抗：二甲雙胍和噻唑烷二酮（TZD）類藥物分別通過(guò)單磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）通路和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制肝糖生成，增加胰島素敏感性。抑制脂解作用：僅TZD類藥物具有。改善P細(xì)胞功能：包括TZD類藥物吡格列酮、GLP-1類似物，二肽基肽酶（DPP）-IV抑制劑的長(zhǎng)期作用尚有待明確。DeFronzo教授表示，巳有的研究均未顯示磺脲類藥物有改善p細(xì)胞功能的作用。在英國(guó)糖尿病前瞻性研究（UKPDS）中，單藥治療如磺脲類或二甲雙胍都不能延緩p細(xì)胞功能衰竭，HbAlc逐漸升高，15年后患者都需轉(zhuǎn)為胰島素治療。DeFronzo教授表示，他不使用a糖苷酶抑制劑，因其僅能使HbA1c降低0.5%~0.8%，作用較弱。他還特別指出，羅格列酮增加心血管事件危險(xiǎn)，部分原因可能是羅格列酮升高LDL-C和ApoB水平，由此美國(guó)FDA對(duì)其做出黑框警示。減少并發(fā)癥：UKPDS研究顯示，使用二甲雙胍治療的超重患者有顯著的微血管和大血管獲益，微血管并發(fā)癥減少29%，心梗、卒中等大血管病變分別減少39%和41%，糖尿病相關(guān)死亡危險(xiǎn)降低42%。DeFronzo教授強(qiáng)調(diào)，對(duì)于非肥胖患者二甲雙胍的益處也是相同的?；诓±砩頇C(jī)制的治療模式：生活方式干預(yù)+三聯(lián)藥物與ADA/EASD共識(shí)不同，DeFronzo教授建議對(duì)患者開(kāi)始就使用生活方式干預(yù)+三聯(lián)藥物治療（二甲雙胍+吡格列酮+GLP-1類似物）。二甲雙胍和吡格列酮都有心血管保護(hù)作用，GLP-1類似物和吡格列酮可以保護(hù)P細(xì)胞功能，二甲雙胍和GLP-1類似物則能夠抵消TZD引起的體重增加。另外，二甲雙胍和吡格列酮都是胰島素增敏劑，不用擔(dān)心發(fā)生低血糖等不良反應(yīng)。這3種藥物聯(lián)合使用能夠充分發(fā)揮益處，達(dá)到最大效益，有望使HbA1c<6.0%。二甲雙胍——T2DM基礎(chǔ)用藥紀(jì)立農(nóng)教授指出，治療T2DM的關(guān)鍵是糾正病理生理學(xué)異常如胰島素抵抗和分泌不足，全面控制空腹和餐后血糖，同時(shí)重視對(duì)體重的控制，最終預(yù)防并發(fā)癥。糾正病理生理學(xué)異常，指南推薦的基礎(chǔ)用藥二甲雙胍可降低肝糖輸出，提高外周組織的葡萄糖利用，改善胰島素敏感性，減少腸內(nèi)葡萄糖吸收，降低游離脂肪酸水平。在2007版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》中，對(duì)于新診斷的患者，無(wú)論體重如何，二甲雙胍都是首選口服降糖藥物，且可與其他降糖藥物聯(lián)合使用，并貫穿治療全程。ADA/EASD最新共識(shí)也將二甲雙胍與生活方式干預(yù)作為一線首選方案，并貫穿始終。在二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合使用胰島素，也是推薦的首選方案之一。全面控制血糖和體重，防治并發(fā)癥二甲雙胍有很強(qiáng)的降糖療效，可降低HbAlc1%~2%，顯著降低空腹血糖，同時(shí)改善餐后血糖及整個(gè)血糖譜。在口服降糖藥中，只有二甲雙胍不明顯增加體重，與其他藥物聯(lián)合使用還可以抵消或減弱它們的體重增加作用。二甲雙胍抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、改善內(nèi)皮功能及減少糖基化終末產(chǎn)物（AGE）的作用都有助于保護(hù)大血管和微血管。目前僅二甲雙胍在UKPDS研究中獲得了獨(dú)立于降糖作用的大血管保護(hù)作用證據(jù)，長(zhǎng)期隨訪進(jìn)一步顯示，早期應(yīng)用二甲雙胍強(qiáng)化血糖控制帶來(lái)的心血管獲益，可持續(xù)至隨機(jī)化干預(yù)后10年。小結(jié)總之，紀(jì)教授表示，二甲雙胍是中外指南推薦的首選藥物，能直擊病因，有效改善胰島素抵抗，全面降低血糖，控制體重，同時(shí)減少遠(yuǎn)期心血管并發(fā)癥，降低死亡率，是T2DM的基礎(chǔ)用藥。熱點(diǎn)問(wèn)答（Q&A）1、晚期糖尿病患者在胰島素治療的同時(shí)加用TZD類藥物是否會(huì)獲益？DeFronzo教授：晚期糖尿病患者常使用大劑量胰島素，聯(lián)合使用TZD類藥物可以使胰島素劑量大大降低，但也會(huì)帶來(lái)體重增加等問(wèn)題，需對(duì)患者進(jìn)行密切隨訪。因此，全科或社區(qū)醫(yī)生給晚期糖尿病患者使用大劑量胰島素時(shí)最好加用二甲雙胍，可以改善體重增加幅度，比加用TZD類藥物更好。2、T2DM的病理生理學(xué)機(jī)制涉及多方面，不同患者的治療策略是否相同？DeFronzo教授：所有T2DM患者群體都具有這些病理生理學(xué)機(jī)制，但其嚴(yán)重程度不同。美國(guó)西班牙裔和印度裔人群有嚴(yán)重的胰島素抵抗和中度的P細(xì)胞功能衰竭，而日本、中國(guó)、泰國(guó)等人群則有中度胰島素抵抗和嚴(yán)重P細(xì)胞功能衰竭。但患者都可應(yīng)用生活方式干預(yù)+三聯(lián)藥物的治療策略，盡早治療。3、在臨床實(shí)踐中，美國(guó)醫(yī)生傾向于采用哪種治療方案？DeFronzo教授：美國(guó)?？漆t(yī)生傾向于二甲雙胍加用TZD和GLP-1類似物，而全科或社區(qū)醫(yī)生則傾