科室小講課乳腺癌內(nèi)分泌治療

科室小講課乳腺癌內(nèi)分泌治療第1頁(yè)/共126頁(yè)乳腺癌內(nèi)分泌治療的范疇乳腺癌的內(nèi)分泌治療即應(yīng)用手術(shù)、放療或者藥物，降低體內(nèi)雌激素水平或者阻斷雌激素和激素受體的結(jié)合，從而阻斷雌激素對(duì)激素依賴性乳腺癌細(xì)胞增殖的促進(jìn)作用，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。第2頁(yè)/共126頁(yè)卵巢切除術(shù)卵巢放療法人工合成己烯雌酚三苯氧胺孕激素LHRH類似物糖皮質(zhì)激素分離雌激素受體3AIs氟維司群托瑞米芬乳腺癌內(nèi)分泌治療的百年歷史189619221944197719511990195819661990s20021989Lancet.1996,348(9036):1189-1196.1896年，Beatson博士切除患者雙側(cè)卵巢治療2例絕經(jīng)前晚期乳腺癌，其中一例在術(shù)后8個(gè)月腫瘤全部消退。此結(jié)果在1896年《Lancet》雜志上報(bào)道，引起業(yè)界廣泛關(guān)注，自此悄然拉開乳腺癌內(nèi)分泌治療帷幕。100年后證實(shí)：經(jīng)典卵巢切除術(shù)可提高晚期乳腺癌生存獲益第3頁(yè)/共126頁(yè)P(yáng)re/PostmenopausaloestrogenproductionLHRH(hypothalamus)ACTHAdrenalglandsPituitaryglandAndrogensOestrogensPeripheralconversion(aromataseenzyme)AIsACTH,adrenocorticotrophic

hormone;

LHRH,luteinisinghormone-releasinghormone促性腺激素(FSH+LH)TAMLHRH-A第4頁(yè)/共126頁(yè)主要內(nèi)容復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的姑息性內(nèi)分泌治療早期乳腺癌患者的輔助性內(nèi)分泌治療乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的預(yù)防性內(nèi)分泌治療乳腺癌內(nèi)分泌治療的幾個(gè)相關(guān)問題第5頁(yè)/共126頁(yè)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的流行病學(xué)M1=distantmetastasis(includingmetastases,cervical,orcontralateralinternalmammarylymphnodes)20-40%的可手術(shù)乳腺癌最終會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移5%左右的乳腺癌患者初診時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移第6頁(yè)/共126頁(yè)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的分型治療選擇激素受體（ER和/或PR）陽(yáng)性、疾病發(fā)展緩慢、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，首選內(nèi)分泌治療HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，首選抗HER2聯(lián)合化療激素受體陰性、有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、或激素受體陽(yáng)性但對(duì)內(nèi)分泌治療治療無效的患者應(yīng)考慮化療

7第7頁(yè)/共126頁(yè)內(nèi)分泌治療優(yōu)先原則盡量早期開始應(yīng)用內(nèi)分泌治療化療和內(nèi)分泌治療同樣可能有效的情況下,應(yīng)優(yōu)先使用內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療進(jìn)展的情況下,還可考慮內(nèi)分泌治療第8頁(yè)/共126頁(yè)

一線內(nèi)分泌治療與化療療效類似9第9頁(yè)/共126頁(yè)

SD的病人仍可獲得較長(zhǎng)的OS

10第10頁(yè)/共126頁(yè)

內(nèi)分泌治療優(yōu)先的原因一線內(nèi)分泌治療與化療療效類似內(nèi)分泌治療SD的病人仍可獲得較長(zhǎng)的OS內(nèi)分泌治療毒副作用小無多藥耐藥現(xiàn)象簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì)第11頁(yè)/共126頁(yè)絕經(jīng)前晚期乳癌的內(nèi)分泌治療TAMOA/OSOA/OS+TAMOA/OS+AI12第12頁(yè)/共126頁(yè)TAM∽OA/OS（絕經(jīng)前）AuthorsnRegimensRR,%TTP,daysIngle54OS/TAM37vs27476vs453Buchanan122OS/TAM21vs24410vs600Sawka39OS/TAM15vs25184vs126Oncology2008;75(3-4):192-202三個(gè)小樣本隨機(jī)研究一致顯示：一線治療HR+或不明的MBC，OS與TAM療效無差異第13頁(yè)/共126頁(yè)TAM∽OA/OS（絕經(jīng)前）1997年一項(xiàng)Meta分析：一線治療ER+或不明的MBC，采用卵巢去勢(shì)（手術(shù)或放療）或口服TAM，療效相似（按RR和TTP）BreastCancerResTreat1997;44:201–210第14頁(yè)/共126頁(yè)KlijnJGM,etal.JNCI,2000;92:903-11.中位隨訪7.3年LHRH*(n=54)LHRH+Tam

(n=53)OR(CR+PR)34%42%PFS(months)6.39.7?OS(years)2.53.7

?LHRH

+TAM>onlyOne（絕經(jīng)前）*BuserelinTam

(n=54)28%5.62.9?

p<0.05第15頁(yè)/共126頁(yè)KlijnJGM,etal.JClinOncol2001;19:343–53.EORTCMeta分析：

LHRH+TAM>LHTHLHRHa+tamoxifen(n=250)LHRHa(n=256)100806040200024681012YearsOS

(%)100806040200024681012YearsPFS

(%)Medianfollow-upof6.8yearsMedianPFSLHRH 5.4monthsLHRH+tam 8.7months

HR=0.70;

P<0.001MedianOSLHRHa 2.5yearsLHRHa+tam2.9years

HR=0.78;

P=0.02PFSOSTAM+OA/OS成為絕經(jīng)前MBC的一線選擇（ⅠB證據(jù)）第16頁(yè)/共126頁(yè)絕經(jīng)前晚期乳腺癌未接受內(nèi)分泌治療(N=119)隨機(jī)分組諾雷得+阿那曲唑(n=61)諾雷得+他莫昔芬(n=58)諾雷得+阿那曲唑>

諾雷得+他莫昔芬Milla-SantosAetal,S32.OR=0.28P=0.0023PD緩解率%53%80%0%20%40%60%80%100%他莫昔芬阿那曲唑OS(月)14.318.905101520他莫昔芬阿那曲唑HR=0.41P=0.0001AIs+OS也是絕經(jīng)前MBC一種合理選擇。第17頁(yè)/共126頁(yè)絕經(jīng)后晚期乳癌的內(nèi)分泌治療TAMAIFASLODEX18第18頁(yè)/共126頁(yè)AIsvsTAMinMBC19第19頁(yè)/共126頁(yè)絕經(jīng)后晚期乳癌的內(nèi)分泌治療Adjuvant1st-line2nd-lineAI1.TAM2.Fulvestrant1.Fulvestrant2.TAM3.AITAMAI

orFulvestrantFulvestrantorAI*TAM→AIFulvestrantAI*20第20頁(yè)/共126頁(yè)如何進(jìn)一步提高HR陽(yáng)性晚期乳腺癌一線

內(nèi)分泌治療的效果21第21頁(yè)/共126頁(yè)AIs+capecitabineasfirst-or

second-linetreatmentinMBCASCO2012,Abs.e11016臨床前資料顯示：兩者具有協(xié)調(diào)作用。機(jī)制可能是卡培他濱降低雌激素產(chǎn)生HR+MBCn=93AIs,n=29卡培他濱,n=27AIs+卡培他濱,n=37PFS，月一線二線13.013.03.06.0not-reached<0.00010.041p第22頁(yè)/共126頁(yè)第23頁(yè)/共126頁(yè)24第24頁(yè)/共126頁(yè)25第25頁(yè)/共126頁(yè)研究設(shè)計(jì)一線AI治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌分層因素DFI≤2年vsDFI>2年既往TAM治療vs未接受過TAM治療隨機(jī)來曲唑2.5mgPOQD+達(dá)沙替尼100mgPOQD來曲唑2.5mgPOQD如果出現(xiàn)疾病進(jìn)展交叉至達(dá)沙替尼+來曲唑S3-07第26頁(yè)/共126頁(yè)主要研究終點(diǎn)：臨床獲益率最佳總體緩解來曲唑+達(dá)沙替尼（n=56）來曲唑（n=61）N（%）95%CIN（%）95%CICR1(2)0-10PR12(21)12-3415(25)15-37SD32(57)43-7030(49)36-62PD7(13)5-2416(26)16-39NE4(7)2-1700CBR*40(71)58-8340(66)52-77*CBR=CR+PR+(SD≥6月)方案規(guī)定的可評(píng)價(jià)人群定義為接受研究治療的合格入組患者（3例患者不符合入組標(biāo)準(zhǔn)）35例PD的患者自L組交叉至L+D：交叉患者的CBR=23%（8/35）；95%CI:10%-40%S3-07第27頁(yè)/共126頁(yè)無進(jìn)展生存期（ITT人群）S3-07第28頁(yè)/共126頁(yè)研究結(jié)論一線AI治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌接受來曲唑+達(dá)沙替尼的CBR達(dá)到71%；與來曲唑單藥的CBR（66%）沒有差異在這個(gè)II期非對(duì)照、平行研究中，來曲唑+達(dá)沙替尼治療的患者的中位PFS達(dá)到20.1月，來曲唑治療組的中位PFS為9.9月這些發(fā)現(xiàn)提示達(dá)沙替尼可能抑制AI治療的獲得性耐藥的產(chǎn)生S3-07第29頁(yè)/共126頁(yè)主要內(nèi)容復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的姑息性內(nèi)分泌治療早期乳腺癌患者的輔助性內(nèi)分泌治療乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的預(yù)防性內(nèi)分泌治療乳腺癌內(nèi)分泌治療的幾個(gè)相關(guān)問題第30頁(yè)/共126頁(yè)輔助內(nèi)分泌治療的目的ChlebowskiR,etal.Breast2009;S*:S1-S11.減少死亡避免因復(fù)發(fā)而導(dǎo)致的生活質(zhì)量惡化治療目的避免復(fù)發(fā)第31頁(yè)/共126頁(yè)他莫昔芬：既往輔助ET的標(biāo)準(zhǔn)藥物對(duì)照組

45.0%38.326.55年三苯氧胺組

33.2%24.715.16050403020100051015隨訪時(shí)間(年)復(fù)發(fā)率(%)15年的收益為11.8%(SE1.3)

Logrank2p<0.000016050403020100051015對(duì)照組

34.8%5年三苯氧胺組

25.6%25.717.811.98.315年的收益為9.2%(SE1.2)

Logrank2p<0.000016050403020100051015隨訪時(shí)間(年)死亡率(%)EBCTCG.Lancet2005;365:1687-1717第32頁(yè)/共126頁(yè)ZEBRA:研究設(shè)計(jì)N=1640;Premenopausal

Lymphnodepositive

ER+/ER-CMFx6cyclesGoserelin3.6mg

q28daysx2yrsRandomizationMedianfollow-up:7.3yrsKaufmannM,etal.EurJCancer.2003;39:1711-1717.第33頁(yè)/共126頁(yè)ZEBRA:ER+亞組無病生存(DFS)ReprintedfromKaufmannM,etal.EurJCancer.2003;39:1711-1717,withpermissionfromElsevier.HR:1.05;95%CI:0.88-1.24Time(Years)0123456789106059112126181187265263342333397380429427486470559537598591Patientsatriskatthestartofeachyear00.10.20.30.40.50.60.70.80.9(a)1.0ProportionAliveandDiseaseFreeGoserelin

CMF第34頁(yè)/共126頁(yè)OS/OA對(duì)絕經(jīng)前早期乳癌的意義

--單用OS/OA絕對(duì)降低復(fù)發(fā)危險(xiǎn)11.5%05101520yearsControl52.2%40.8%Ovarianablationorsuppression20-ygain11.5%(SE2.6)Logrank2p<0.00001RecurrenceEntryage<500102030405060Recurrence%OS/OAvsnotNochemo2006EBCTCG41.0%32.4%第35頁(yè)/共126頁(yè)IBCSGVIII:ER+N0亞組的DFS年齡分層年齡≥40歲，5-yrDFS3組療效相同。CMF+goserelin,89%;goserelin,85%;CMF,85%(P=.90)CMF+goserelin明顯改善≤

39歲乳癌患者5-年DFSCMF+goserelin,88%;goserelin,63%;CMF,62%(P=.04)Castiglione-GertschM,etal.JNatlCanerInst.2003;95:1833-1846.第36頁(yè)/共126頁(yè)JNatlCancerInst,2003;95:1833–46n=1111HR+,68%LN–surgery±radiotherapyGos(18m)+CMF×6From1990to1999,mFU=84mRCMF×6Gos(24m)01234Yearssincerandomization02040100Disease-freesurvival%6087%5y-DFSCMF+Gos805678CMF82%RR=0.80(0.57-1.11),p=0.1701234Yearssincerandomization020401006085%5y-DFSCMF+Gos805678CMF64%RR=0.34(0.14-0.87),p=0.02(ALL)(<40yr)OS+CMFvsCMF

——IBCSGVIIItrial第37頁(yè)/共126頁(yè)E5188/INT0101:

<40歲DFS加Zoledex改善<40歲DFS

CAF-ZT

9-yearDFS:64%CAFZ9-yearDFS:55%CAF9-yearDFS:48%表明增加卵巢去勢(shì)可能增加年輕患者療效DavidsonNE,etal.JClinOncol.2005;23:5973-5982.第38頁(yè)/共126頁(yè)024681000.20.40.60.81.0probabilityCAFZCAFDFS(years)9yrDFS60%57%E5188研究結(jié)論：1、加Z至CAF中不能改善預(yù)后

2、40歲以下患者有益JCO,2005,23:5973HR=0.93,p=0.22024681000.20.40.60.81.0probabilityCAFZCAFDFS(years)9yrDFS55%48%HR=0.78,p<0.01<40yrAllCAF+GosvsCAF

——INT0101(E5188)trial第39頁(yè)/共126頁(yè)40歲以下女性從卵巢功能抑制中獲益復(fù)發(fā)率LHRH+化療vs化療乳腺癌死亡率LHRH+化療vs化療年齡<40歲年齡：40-49歲00.51.01.52.000.51.01.52.0年事件發(fā)生率比值年事件發(fā)生率比值OA/OS更好OA/OS更差OA/OS更好OA/OS更差Lancet,2005,365:1687-17170.701.080.80第40頁(yè)/共126頁(yè)

哪些患者更有可能從OFS/OA治療中獲益?

探索性分析表明,ZOLADEX的應(yīng)用對(duì)下列患者有額外獲益的趨勢(shì)<40歲的患者雌激素仍維持在絕經(jīng)前水平的患者

化療后未閉經(jīng)的患者

第41頁(yè)/共126頁(yè)不同臨床研究中LHRHa的治療時(shí)間研究名稱治療時(shí)間ZEBRA2年IBCSGVIII2年ZIPP2年ABCSG123年INT01015年第42頁(yè)/共126頁(yè)2007年早期乳腺癌的主要治療全球?qū)＜夜沧R(shí)絕經(jīng)前乳腺癌的內(nèi)分泌治療他莫昔芬聯(lián)合卵巢功能抑制或他莫昔芬單藥是標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療專家組強(qiáng)烈支持LHRHa作為卵巢功能抑制的重要方法專家組傾向于LHRHa最合適的使用時(shí)間是5年尤其在復(fù)發(fā)高危人群和/或HER-2陽(yáng)性患者中GoldhirchAetal,AnnalsofOncology2007;18:1133-1144.第43頁(yè)/共126頁(yè)ABCSG-12GnantM,etal.ASCO2008.AbstractLBA4.研究設(shè)計(jì)：入組時(shí)間1999-2006年1,803例

（ER和/或PR陽(yáng)性）絕經(jīng)前乳腺癌患者I期或II期，陽(yáng)性腋窩淋巴結(jié)<10個(gè)可接受新輔助化療或術(shù)后放療，但未接受輔助化療治療時(shí)間：3年Surgery(+RT)Randomize1:1:1:1Tamoxifen20mg/dTamoxifen20mg/d+Zoledronicacid4mgQ6MosAnastrozole1mg/d+Zoledronicacid4mgQ6MosAnastrozole1mg/d第44頁(yè)/共126頁(yè)TAM+戈舍瑞林>ANA+戈舍瑞林LancetOncol.2011,12:631-41DFSOS戈舍瑞林聯(lián)合TAM

vs.聯(lián)合AIP>0.05戈舍瑞林聯(lián)合TAM明顯優(yōu)于聯(lián)合阿那曲唑P<0.05第45頁(yè)/共126頁(yè)Adjuvanttrialsinvolvingovarianfunctionsuppression+AIABCSG12SOFTTEXTPERCHEPROMISE第46頁(yè)/共126頁(yè)主要內(nèi)容

LHRHa降低化療所致的卵巢功能衰竭的III期研究（POEMS/S0230研究）2依西美坦/他莫昔芬聯(lián)合卵巢功能抑制治療絕經(jīng)前HR+早期乳腺癌隨機(jī)研究（TEXT&SOFT聯(lián)合分析）133肥胖對(duì)絕經(jīng)前HR+早期乳腺癌患者預(yù)后的影響（回顧性分析EBCTCG70項(xiàng)研究）第47頁(yè)/共126頁(yè)P(yáng)aganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.N

ENGL

J

MED

2014,June1比較依西美坦/他莫昔芬聯(lián)合卵巢功能抑制

治療絕經(jīng)前HR+早期乳腺癌的隨機(jī)III期研究：

IBCSGTEXT&SOFT聯(lián)合分析第48頁(yè)/共126頁(yè)

第49頁(yè)/共126頁(yè)研究背景：

絕經(jīng)前內(nèi)分泌治療現(xiàn)狀絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性乳腺癌最佳輔助內(nèi)分泌治療方案目前仍不確定五年或五年以上的他莫昔芬是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療卵巢功能抑制可以作為額外治療IBCSG設(shè)計(jì)了TEXT和SOFT研究尋找和驗(yàn)證絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性乳腺癌的最佳內(nèi)分泌治療選擇第50頁(yè)/共126頁(yè)TEXT&SOFT研究的問題絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者中聯(lián)合卵巢功能抑制的情況下，依西美坦在改善無病生存率方面是否優(yōu)于他莫昔芬？評(píng)價(jià)在適合應(yīng)用輔助TAM治療的患者中，卵巢功能抑制的作用本次研究結(jié)果報(bào)告了隨訪68個(gè)月后，TEXT及SOFT比較依西美坦+OFS和TAM+OFS療效及安全性的聯(lián)合分析結(jié)果第51頁(yè)/共126頁(yè)TEXT&SOFT：研究設(shè)計(jì)目的：評(píng)估絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性乳腺癌女性最佳的內(nèi)分泌治療，即輔助AI(依西美坦)聯(lián)合OFS是否較他莫昔芬聯(lián)合OFS能改善DFS分層因素：化療與否、淋巴結(jié)狀態(tài)（陽(yáng)性或陰性）、OFS方案（僅SOFT研究）他莫昔芬+OFS5年依西美坦+OFS5年合并分析(N=4690)中位隨訪5.7年OFS=卵巢功能抑制PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.絕經(jīng)前手術(shù)后≥12周計(jì)劃OFS可進(jìn)行化療（與OFS同步）隨機(jī)TEXT(N=2672)他莫昔芬+OFS5年依西美坦+OFS5年絕經(jīng)前手術(shù)后≥12周無化療或化療后≤8個(gè)月保持絕經(jīng)前狀態(tài)隨機(jī)SOFT(N=3066)他莫昔芬+OFS5年依西美坦+OFS5年他莫昔芬5年第52頁(yè)/共126頁(yè)TEXT&SOFT：主要入組標(biāo)準(zhǔn)絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性(ER和/或PgR10%)的浸潤(rùn)性乳腺癌，限于乳房腋窩淋巴結(jié)接受合理的局部區(qū)域治療且無殘留疾病TEXT研究中所有患者于術(shù)后12周內(nèi)接受隨機(jī)SOFT研究中未接受化療的患者于術(shù)后12周內(nèi)接受隨機(jī)SOFT研究中既往接受(新)輔助化療的患者，當(dāng)證明為絕經(jīng)前狀態(tài)時(shí)，在完成化療8個(gè)月內(nèi)接受隨機(jī)SOFT研究中允許在隨機(jī)前接受口服內(nèi)分泌藥物治療PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.第53頁(yè)/共126頁(yè)TEXT&SOFT：治療OFS（卵巢功能抑制）TEXT所有患者開始曲普瑞林治療(3.75mg,IMq28d)如有患者接受化療，化療與曲普瑞林同步曲普瑞林治療6個(gè)月后，可選擇雙側(cè)卵巢切除術(shù)或放療作為替代方法SOFT曲譜瑞林治療、雙側(cè)卵巢切除或卵巢放療口服內(nèi)分泌治療依西美坦25mg/d或他莫昔芬20mg/dTEXT研究中如有患者接受化療，化療與曲普瑞林同步；待化療結(jié)束后，開始內(nèi)分泌治療如不接受化療，在曲普瑞林治療6-8周開始內(nèi)分泌治療如有適應(yīng)癥，允許患者接受輔助曲妥珠單抗；推薦每年進(jìn)行乳房X線攝影和骨密度檢測(cè)；不允許接受雙磷酸鹽，T評(píng)分-1.5或患者參與隨機(jī)輔助研究除外PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.第54頁(yè)/共126頁(yè)TEXT&SOFT：終點(diǎn)主要終點(diǎn)：無疾病生存（DFS）包括出現(xiàn)浸潤(rùn)性復(fù)發(fā)(局部、區(qū)域、遠(yuǎn)處)、對(duì)側(cè)浸潤(rùn)性乳腺癌、繼發(fā)(非乳腺)浸潤(rùn)性惡性腫瘤、非腫瘤事件造成的死亡次要終點(diǎn)：無乳腺癌間期(BCFI)：浸潤(rùn)性復(fù)發(fā)或?qū)?cè)浸潤(rùn)性乳腺癌無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)間期(DRFI)：遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)總生存期(OS)：任何原因?qū)е碌乃劳鯬aganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.第55頁(yè)/共126頁(yè)從人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征來看，入組人群同時(shí)涵蓋了:<40歲年輕患者（27%）；40歲以上(73%)淋巴結(jié)陽(yáng)性(42%)；淋巴結(jié)陰性（58%）腫塊2cm以上(36%)；2cm及以下(64%)HER2陽(yáng)性(12%)；HER2陰性(88%)TEST和SOFT研究中小于40歲年輕患者中未接受化療的占全部入組患者5%，接受化療的占全部入組患者21.6%SOFT研究中，接受化療的患者從手術(shù)到入組的中位時(shí)間約為8個(gè)月；接受化療的患者中年齡小于40歲的比例較TEXT研究高，占49.3%；同時(shí)淋巴結(jié)陰性的患者比例亦較高。

入組患者特征統(tǒng)計(jì)第56頁(yè)/共126頁(yè)TEXT&SOFT：患者特征無化療TEXT(n=1053)無化療SOFT(n=943)化療TEXT(n=1607)既往化療SOFT(n=1087)總體

(n=4690)年齡<40歲(%)169304927淋巴結(jié)陽(yáng)性(%)218665742腫瘤>2cm(%)1915534736HER2陽(yáng)性(%)53171912中位手術(shù)至隨機(jī)時(shí)間(月)1.51.81.28.01.6PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.第57頁(yè)/共126頁(yè)TEXT&SOFT：依西美坦聯(lián)合OFS改善DFSDFS(%)時(shí)間(年)依西美坦+OFS(n=2346)他莫昔芬+OFS(n=2344)P=0.0002HR=0.72(0.60-0.85)91.1%87.3%10080604020001234565年DFS差異3.8%中位隨訪5.7年P(guān)aganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.第58頁(yè)/共126頁(yè)TEXT&SOFT：依西美坦聯(lián)合OFS降低復(fù)發(fā)依西美坦聯(lián)合OFS的5年無乳腺癌事件絕對(duì)獲益4%（P<0.0001）目前兩組總生存期分析未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮成熟度問題，需待后續(xù)繼續(xù)分析PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.BCFI

(%)時(shí)間(年)E+OFS(n=2346)T+OFS(n=2344)P<0.0001HR=0.66(0.56-0.80)100806040200012345610080604020001234561008060402000123456無乳腺癌間期(BCFI)92.8%88.8%DRFI(%)時(shí)間(年)E+OFS(n=2346)T+OFS(n=2344)P=0.02HR=0.78(0.62-0.97)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移間期(DRFI)93.8%92.0%OS(%)時(shí)間(年)E+OFS(n=2346)T+OFS(n=2344)P=0.37HR=1.14(0.86-1.51)OS96.9%95.9%第59頁(yè)/共126頁(yè)TEXT&SOFT：依西美坦聯(lián)合OFS改善DFS所有患者治療組無化療，TEST無化療，SOFT化療，TEST既往化療，SOFT淋巴結(jié)狀態(tài)陰性陽(yáng)性25500.72201.04.0984136254480647052623469941350543801473527234485.695.184.389.895.896.191.181.491.680.684.693.193.087.3E+OFST+OFS患者數(shù)HR(95%CI)E+OFST+OFS5年DFS(%)T+OFS更好E+OFS更好PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.第60頁(yè)/共126頁(yè)TEXT&SOFT：首次失敗部位60%的首次失敗包括遠(yuǎn)處部位首次失敗部位(DFS事件)E+OFS

(n=2346)T+OFS(n=2344)總體

(n=4690)所有DFS事件

N(%)216(9.2)298(12.7)514

局部23(1.0)28(1.2)51

對(duì)側(cè)乳腺9(0.4)27(1.2)36

區(qū)域9(0.4)30(1.3)39

軟組織/遠(yuǎn)處淋巴結(jié)4(0.2)6(0.3)10

骨54(2.3)65(2.8)119

內(nèi)部臟器75(3.2)105(4.5)180繼發(fā)(非乳腺)惡性腫瘤38(1.6)32(1.4)70

非既往腫瘤事件死亡2(0.1)5(0.2)7

可疑復(fù)發(fā)死亡2(0.1)-2PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.第61頁(yè)/共126頁(yè)TEXT&SOFT：未接受化療亞組對(duì)部分女性患者，單純內(nèi)分泌治療療效顯著，預(yù)后好依西美坦聯(lián)合OFS的5年無乳腺癌率>97%PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.1008060402000123456TEXT（無化療）BCFI(%)E+OFS(n=526)T+OFS(n=527)HR=0.41(0.22-0.79)時(shí)間(年)94.6%97.6%1008060402000123456SOFT（無化療）BCFI(%)E+OFS(n=470)T+OFS(n=473)HR=0.53(0.26-1.06)時(shí)間(年)94.8%97.5%16%<40歲，19%腫瘤>2cm，21%淋巴結(jié)陽(yáng)性9%<40歲，15%腫瘤>2cm，8%淋巴結(jié)陽(yáng)性N=1996第62頁(yè)/共126頁(yè)TEXT&SOFT：接受化療亞組依西美坦聯(lián)合OFS的絕對(duì)獲益：5年無乳腺癌：TEXT研究5.5%，SOFT研究3.9%5年無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)：TEXT研究2.6%，SOFT研究3.4%時(shí)間(年)時(shí)間(年)時(shí)間(年)時(shí)間(年)1008060402000123456100806040200012345610080604020001234561008060402000123456BCFI(%)BCFI(%)DRFI(%)DRFI(%)化療TEXT既往化療，SOFT化療，TEXT既往化療，SOFTE+OFS(n=806)T+OFS(n=801)HR=0.64(0.48-0.85)E+OFS(n=544)T+OFS(n=543)HR=0.82(0.60-1.12)E+OFS(n=806)T+OFS(n=801)HR=0.77(0.56-1.06)E+OFS(n=544)T+OFS(n=543)HR=0.81(0.56-1.13)88.0%84.6%91.8%89.2%86.1%82.2%91.5%86.0%30%<40歲，53%腫瘤>2cm，66%淋巴結(jié)陽(yáng)性49%<40歲，47%腫瘤>2cm，57%淋巴結(jié)陽(yáng)性PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.第63頁(yè)/共126頁(yè)TEXT&SOFT：部分不良事件依西美坦+OFS(n=2318)他莫昔芬+OFS

(n=2325)CTCAEv3.01-4級(jí)3-4級(jí)1-4級(jí)3-4級(jí)抑郁(%)503.8504.4肌肉骨骼(%)8911765.2骨質(zhì)疏松(T<-2.5)(%)39(13)0.425(6)0.3骨折(%)6.81.35.20.8高血壓(%)236.5227.3心肌缺血/梗死(%)0.70.30.30.1血栓形成/栓塞(%)1.00.82.21.9CNS缺血(%)0.70.30.30.1CNS出血(%)0.6<0.10.90.1熱潮紅(%)92109312出汗(%)55-59-陰道干燥(%)52-47-性欲減退(%)45-41-精神性性交困難

(%)312.3261.4尿失禁(%)130.3180.3PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.第64頁(yè)/共126頁(yè)TEXT&SOFT：不良事件與生活質(zhì)量不良事件特征與絕經(jīng)后女性相似預(yù)期的3-4級(jí)不良事件發(fā)生率相似31%&29%依西美坦聯(lián)合OFS組出現(xiàn)更多的早期中止治療事件16%vs.11%患者自述報(bào)告存在差異，但兩組總體生活質(zhì)量相似PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.第65頁(yè)/共126頁(yè)TEXT&SOFT聯(lián)合分析結(jié)論相比于他莫昔芬聯(lián)合OFS，依西美坦聯(lián)合OFS顯著改善DFS、BCFI與DRFI，是絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌患者新的治療選擇兩組總生存期無顯著性差異，但該結(jié)論還為時(shí)過早，需繼續(xù)隨訪依西美坦聯(lián)合OFS的AE特征與AI治療絕經(jīng)后女性相似部分確診為絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者有非常良好的預(yù)后，對(duì)單純的內(nèi)分泌治療效果顯著需要長(zhǎng)期隨訪PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.第66頁(yè)/共126頁(yè)BIG1-98-DFSIES031-DFSATACTEXT&SOFT研究中絕經(jīng)前乳腺癌患者使用依西美坦＋OFS治療與他莫昔芬+OFS治療相比，在改善疾病復(fù)發(fā)及乳腺癌復(fù)發(fā)方面與既往AI在絕經(jīng)后人群中與他莫昔芬比較所得到的結(jié)果類似。討論1：絕經(jīng)前vs.絕經(jīng)后

（TEXT&SOFTvs.BIG1-98/ATAC/IES031）

TEXT&SOFT第67頁(yè)/共126頁(yè)TEXT&SOFT討論2：絕經(jīng)前vs.絕經(jīng)前

（TEXTSOFTvs.ABCSG-12）ABCSG-12HR=1.08,95%CI(0.81–1.44);p=0.591TEXT&SOFTABCSG-12DFS依西美坦+OFS顯著優(yōu)于他莫昔芬+OFS阿那曲唑＋OFS與他莫昔芬＋OFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異OS依西美坦＋OFS與他莫昔芬＋OFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異阿那曲唑＋OFS顯著低于他莫昔芬＋OFS(HR=1.75,95%CI(1.08–2.83);p=0.02)第68頁(yè)/共126頁(yè)AI在絕經(jīng)后的研究設(shè)計(jì)他莫昔芬(N=2459)來曲唑(N=2463)來曲唑BIG1-98依西美坦TEAM他莫昔芬(N=4868)依西美坦(N=4898)12345阿那曲唑ATAC他莫昔芬(N=3116)阿那曲唑(N=3125)絕經(jīng)后早期乳腺癌IES研究陽(yáng)性結(jié)果依西美坦年第69頁(yè)/共126頁(yè)ATAC研究結(jié)果（100月中位隨訪時(shí)間）ATACTrialists’Group.Lancet2005;365:60-62.TheATACTrialists'Group,LancetOncol2008;9:45-53.ER+人群(占所有人群~83%)0.76(0.67-0.87)P=0.00010.84(0.72-0.97)P=0.022阿那曲唑更有利他莫昔芬更有利HR(95%CI)100個(gè)月0.85(0.76-0.94)P=0.003DFSTTRTTDR68個(gè)月HR0.83P=0.005HR0.74P=0.0002HR0.84P=0.06第70頁(yè)/共126頁(yè)第71頁(yè)/共126頁(yè)BIG1-98MonotherapyUpdate

MedianFollow-up76months*Let:Tam: breastcancerevents,321:363 second(nonbreast)malignancy,101:115 deathswithoutpriorcancerevent,87:87第72頁(yè)/共126頁(yè)AIvs.他莫昔芬：直接比較(n=9856)他莫昔芬AI治療5年RIngelJetal,presentedat8thSanAntonioBreastCancerSymposiumTrialsATACBIG1-98~5年AIvs.TAMER+第73頁(yè)/共126頁(yè)薈萃分析結(jié)果：序貫對(duì)照相關(guān)研究GABG/ARNOBIG2-97/IESABSCG8IngelJetal,presentedat31thSanAntonioBreastCancerSymposium他莫昔芬AI治療2-3年R他莫昔芬治療2-3年第74頁(yè)/共126頁(yè)MA27研究方法：絕經(jīng)后ER陽(yáng)性早期乳腺癌患者開放隨機(jī)對(duì)照研究阿那曲唑起始治療5年對(duì)比依西美坦起始治療5年第75頁(yè)/共126頁(yè)P(yáng)ercentage#AtRiskAnastrozoleExemestaneAnastrozoleExemestane0604020

MA.27–臨床預(yù)后(EFS)

80

時(shí)間(年)#AtRisk(Anastrozole)#AtRisk(Exemestane)

037873789

136743655

234873461

331823190

421902230

5723734

65652

中位隨訪

4.1年分層HR:1.02(0.87-1.18)p=0.85第76頁(yè)/共126頁(yè)Exemestanen(%)Anastrozolen(%)P-value3761(100)3759(100)2051(55) 253(7) 649(17) 40(1) 53(1) 47(1) 59(2) 12(0) 36(1) 38(1) 32(1) 72(2) 80(2) 577(15) 1171(31) 358(10) 136(4)2101(56) 231(6) 606(16) 61(2) 23(1) 19(1) 24(1) 3(0) 11(0) 32(1) 38(1) 46(1) 124(3) 665(18)1304(35) 354(9) 136(4)

0.24 0.32 0.19 0.04 0.001 0.001 <0.0001 0.04<0.0001 0.55 0.47 0.02 0.002 0.01 0.001 0.91 0.98潮熱關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛肌肉痛陰道出血ALTAST膽紅素痤瘡雄性化心梗中風(fēng)/一過性腦缺血/TIA房顫高甘油三酯a高膽固醇骨質(zhì)疏松任何臨床骨折**脆性骨折***

CTCAEV3.0. **AtanytimeMA.27:不良反應(yīng)*-各級(jí)別(70%1/2級(jí))較好第77頁(yè)/共126頁(yè)絕經(jīng)后乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療總結(jié)現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)充分證實(shí)AI可以取代他莫昔芬成為起始輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)治療TAM后序貫或轉(zhuǎn)換AI優(yōu)于單用TAM第78頁(yè)/共126頁(yè)主要內(nèi)容復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的姑息性內(nèi)分泌治療早期乳腺癌患者的輔助性內(nèi)分泌治療乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的預(yù)防性內(nèi)分泌治療乳腺癌內(nèi)分泌治療的幾個(gè)相關(guān)問題第79頁(yè)/共126頁(yè)NSABP-P1研究13388例志愿者入組,安慰劑組6707名,TAM組6881名,口服TAM20mg,持續(xù)5年結(jié)果:浸潤(rùn)性乳癌TAM組2.2%,安慰劑組4.34%,p=0.001;非浸潤(rùn)性乳癌TAM組35例,安慰劑組69例,p<0.02結(jié)論:TAM可降低高危婦女浸潤(rùn)性乳癌和非浸潤(rùn)性乳癌的發(fā)生率第80頁(yè)/共126頁(yè)乳癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的預(yù)防性內(nèi)分泌治療1998年10月,美國(guó)FDA批準(zhǔn)TAM用于乳癌高危人群的預(yù)防治療第81頁(yè)/共126頁(yè)主要內(nèi)容復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的姑息性內(nèi)分泌治療早期乳腺癌患者的輔助性內(nèi)分泌治療乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的預(yù)防性內(nèi)分泌治療乳腺癌內(nèi)分泌治療的幾個(gè)相關(guān)問題第82頁(yè)/共126頁(yè)內(nèi)分泌治療的相關(guān)問題輔助內(nèi)分泌治療的使用時(shí)間內(nèi)分泌治療藥物的最佳劑量?jī)?nèi)分泌治療的聯(lián)合用藥83第83頁(yè)/共126頁(yè)EBCTCG—TAMMeta分析

口服TAM1年、2年和5年對(duì)復(fù)發(fā)和死亡的作用TAM1年2年5年P(guān)Value減少?gòu)?fù)發(fā)（%）

2129472P<0.00001減少死亡（%）

1217262P<0.003減少對(duì)側(cè)乳癌（%）132647Lancet1998

55項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，TAMvsNoTAM輔助治療數(shù)據(jù)分析。

37000例患者10年生存結(jié)果。第84頁(yè)/共126頁(yè)NSABPB-14：延長(zhǎng)他莫昔芬治療無益DFS1009080706050患者百分比（%）05安慰劑他莫昔芬

年7OS05年10090807060507患者百分比（%）安慰劑他莫昔芬服用他莫昔芬的患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌、缺血性心臟病、腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高82%78%94%91%P=0.03P=0.071246313246DFS=無疾病生存；OS=總生存Fisheretal.JNatlCancerInst.2001;93:684.第85頁(yè)/共126頁(yè)復(fù)發(fā)乳腺癌死亡大多數(shù)乳腺癌復(fù)發(fā)事件與死亡事件發(fā)生在

他莫昔芬治療后Adaptedwithpermission.EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroupMeeting,2000.

EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup.Lancet.2005;365:1687.年84.973.5020406080100051015他莫昔芬對(duì)照15%18%02040608010005101588.1年他莫昔芬對(duì)照8%17%91.7患者百分比（%）患者百分比（%）55.066.874.465.2第86頁(yè)/共126頁(yè)00.10.20.30123456789101112復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比年ER–(n=1305)ER+(n=2257)雌激素受體陽(yáng)性（ER+）患者的乳腺癌復(fù)發(fā)的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)依然較高ER=雌激素受體Saphneretal.JClinOncol.1996;14:2738.第87頁(yè)/共126頁(yè)顯然5年TAM內(nèi)分泌治療不能很好的控制乳腺癌患者的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)，既然如此，乳腺癌后續(xù)強(qiáng)化內(nèi)分泌治療是否有價(jià)值?第88頁(yè)/共126頁(yè)MA.17試驗(yàn)：試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)：OS/安全性/生活質(zhì)量

亞組研究：骨密度（BMD）/骨標(biāo)記物、血脂譜隨機(jī)分組a他莫昔芬安慰劑qdb來曲唑2.5mgqda近5年的輔助治療5年后續(xù)輔助治療0-3

個(gè)月n=2575n=2582an=2575(療效),2154(安全性);bn=2582(療效),2145(安全性) Gossetal.NEnglJMed.2003;349:1793;Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.確診乳腺癌(N=5157)絕經(jīng)后ER+和/或PgR+任何淋巴結(jié)狀態(tài)ECOGPS：0-2在隨機(jī)分組時(shí)無復(fù)發(fā)第89頁(yè)/共126頁(yè)MA.17試驗(yàn)：早期和最終分析早期分析1中位隨訪：27.5個(gè)月DFS：HR:0.61;P<0.001OS：HR:0.76;P=0.25試驗(yàn)揭盲，安慰劑組可以接受來曲唑治療最終分析2中位隨訪：30個(gè)月DFS：HR=0.58；P<0.001DDFS：HR=0.60；P<0.002OS:HR=0.82；P=0.31.Gossetal.NEnglJMed.2003;349:1793.2.Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.第90頁(yè)/共126頁(yè)ABCSG6a研究

[5年TAM]3年阿那曲唑vs.安慰劑JakezR,etal.JNatlCancerInst2007;99:1845-1853.中位隨訪62.3個(gè)月安慰劑(n=466)阿那曲唑(n=386)HR(95%CI)P全組，%12.27.80.62(0.40-0.96)0.031局部區(qū)域，%3.22.60.79(0.36-1.76)0.564遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，%7.54.10.53(0.29-0.96)0.034對(duì)側(cè)乳腺癌，%2.41.60.67(0.25-1.80)0.4222520151050012243648607225201510500122436486072阿那曲唑3年組(n=387)安慰劑組(n=456)HR=0.62(95%CI0.40-0.96)P=0.031阿那曲唑3年組(n=387)安慰劑組(n=456)HR=0.53(95%CI0.29-0.96)P=0.034復(fù)發(fā)概率(%)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移概率(%)時(shí)間(月)時(shí)間(月)第91頁(yè)/共126頁(yè)Exemestane25mg/day(n=799)Placebo

(n=799)PostmenopausalwomenwithT1-3N0-1M0breastcancer,diseasefreeafter5yearsoftamoxifen(N=1598;targetaccrual,N=3000)Year5*NCICMA.17trialresultsreleasedinOctober2003,showingbenefitforaromataseinhibitormadeitunethicaltocontinuepatientsonplaceboalone.Afterunblinding,560of783patientsreceivingexemestanecontinuedonexemestaneand344of779patientsinitiallyreceivingplaceboswitched

toexemestane.Studyunblindedandaccrual

stoppedinOctober2003*Medianfollow-up:30monthsMamounasE,etal.SABCS2006.Abstract48.NSABPB-33:ExemestaneTreatmentFollowing5YearsofTamoxifen第92頁(yè)/共126頁(yè)MamounasE,etal.SABCS2006.Abstract48.NSABPB-33:ExemestaneSignificantlyProlongsRelapse-FreeSurvivalPatients*(%)YearsAfterRandomization012345020406080100Group n EventsPlacebo 779 37Exemestane 783 1796%94%RR:0.44

P=.004*Eligibleptswithfollow-up第93頁(yè)/共126頁(yè)Group n EventsPlacebo 779 13Exemestane 783 1698%95%RR:120

P=.63Patients*(%)YearsAfterRandomization012345020406080100NSABPB-33:SmallEffectsofExemestaneonOverallSurvivalMamounasE,etal.SABCS2006.Abstract48.*Eligibleptswithfollow-up第94頁(yè)/共126頁(yè)95第95頁(yè)/共126頁(yè)他莫昔芬10年vs.5年：乳腺癌復(fù)發(fā)－2013ASCO03691215010203050402p=0.003復(fù)發(fā)人數(shù)580vs.672RR=0.85(95%CI0.76-0.95)P=0.003自2008年起復(fù)發(fā)人數(shù)143vs.216復(fù)發(fā)率(%)入組時(shí)間(年)10年(n=3468)5年(n=3484)GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.第96頁(yè)/共126頁(yè)他莫昔芬10年vs.5年：乳腺癌死亡0369121501020305040乳腺癌死亡人數(shù)