(5.2.1)-5.2降血糖藥物藥理學(xué)

第37章胰島素及其他降血糖藥教學(xué)要求掌握：胰島素的藥理作用，胰島素的劑型，胰島素的不良反應(yīng)熟悉：胰島素增敏劑，磺酰脲類，雙胍類，α-葡萄糖甙酶抑制劑與餐時(shí)調(diào)節(jié)劑了解：以胰高血糖素樣肽-1為靶點(diǎn)的藥物，胰淀粉樣多肽類似物糖尿病并發(fā)癥人體血糖調(diào)節(jié)高血糖低血糖糖尿病分類

1型(IDDM)，胰島素依賴型：β細(xì)胞破壞，胰島素分泌絕對(duì)缺乏2型(NIDDM)，非胰島素依賴型：β細(xì)胞功能低下，胰島素相對(duì)缺乏與胰島素抵抗（90%）妊娠期糖尿病孕婦中比例3-10%肥胖年齡是風(fēng)險(xiǎn)因素新生兒和母親糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加糖尿病并發(fā)癥機(jī)制假說高滲學(xué)說(山梨醇旁路激活)非酶糖基化(膠原蛋白、基質(zhì)蛋白)氧化還原電位失衡(NADH/NAD)葡萄糖無氧酵解途徑有氧氧化途徑磷酸戊糖途徑：5-磷酸核糖糖醛酸途徑：葡萄糖醛酸多元醇旁路：血糖升高時(shí)激活糖尿病的診斷7.06.17.811.1空腹血糖餐后2h血糖正常:空腹血糖<6.1且餐后血糖<7.8空腹血糖<7.8，OGTT2h7.8-11.1糖尿病:癥狀+指標(biāo)=2糖尿病典型癥狀：三多一少多尿：尿糖增高，重吸收差，形成滲透性利尿多飲：多尿，水分丟失，脫水，刺激口渴中樞多食：尿糖丟失，能量缺乏或葡萄糖利用率下降，食量增加消瘦：不能充分利用葡萄糖，脂肪和蛋白質(zhì)分解加速典型癥狀I(lǐng)型多見，II型較輕甚至沒有為什么“三多一少”胰島素↓蛋白質(zhì)分解↑脂肪分解↑酮體生成↑酮血癥酮尿酸中毒昏迷脫水體重↓口渴多飲高滲性利尿多尿(尿糖)多食血糖↑饑餓感能量不足糖氧化↓葡萄糖利用↓＞腎糖閾內(nèi)容提要胰島素（掌握）胰島素的藥理作用胰島素的劑型胰島素的不良反應(yīng)口服降血糖藥（掌握）胰島素增敏劑磺酰脲類雙胍類α-葡萄糖甙酶抑制劑與餐時(shí)調(diào)節(jié)劑其它新型降糖藥（了解）以胰高血糖素樣肽-1為靶點(diǎn)的藥物胰淀粉樣多肽類似物胰島素1965年，我國(guó)成功人工合成結(jié)晶牛胰島素與諾貝爾獎(jiǎng)擦肩而過胰島B細(xì)胞胰島素β-細(xì)胞分泌胰島素(65-80%)α-細(xì)胞分泌胰高血糖素(15-20%)δ-細(xì)胞分泌生長(zhǎng)釋放抑制素(3-10%)PP-細(xì)胞分泌胰多肽(1%)ε-細(xì)胞分泌生長(zhǎng)激素釋放激素胰島素唯一降低血糖的激素唯一同時(shí)促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)、核酸合成的激素胰島素原水解去掉C肽兩條鏈：A鏈，21aa殘基；B鏈30aa殘基；二硫鍵相連分離胰島素有免疫原性已實(shí)現(xiàn)重組DNA技術(shù)生產(chǎn)胰島素分泌的調(diào)節(jié)血糖濃度：最重要因素，血糖升高時(shí)，胰島素分泌增加氨基酸和脂肪酸以精氨酸和賴氨酸的作用最強(qiáng)；脂肪酸和酮體大量增加，促進(jìn)胰島素分泌激素胃腸激素，促進(jìn)胰島素分泌生長(zhǎng)素、皮質(zhì)醇、甲狀腺激素以及胰高血糖素可通過升高血糖間接刺激胰島素分泌生長(zhǎng)抑素以旁分泌抑制胰島素神經(jīng)刺激迷走神經(jīng)(M受體)，促進(jìn)胰島素分泌興奮交感神經(jīng)(α2受體)，抑制胰島素分泌血糖及藥物對(duì)胰島素分泌的調(diào)節(jié)K+K+K+Na+Na+Na+胰島素分類動(dòng)物胰島素半合成人胰島素生物合成人胰島素短效(速效，普通胰島素)中效(低魚精蛋白鋅胰島素)長(zhǎng)效(魚精蛋白鋅胰島素)預(yù)混(復(fù)方制劑)結(jié)晶胰島素：提取結(jié)晶，純度為95%單峰胰島素：結(jié)晶胰島素層析，純度98%單組分胰島素：?jiǎn)畏逡葝u素經(jīng)離子交換樹脂處理，純度99%以上人胰島素：不論半合成或生物合成，效果好胰島素作用的分子機(jī)制胰島素調(diào)控代謝的信號(hào)通路酪氨酸蛋白激酶（TPK）？藥理作用糖代謝：降低血糖，促進(jìn)糖原合成能促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成，增加脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，使其利用增加增加氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解可加快心率，加強(qiáng)心肌收縮力和減少腎血流藥理作用糖代謝：降低血糖，促進(jìn)糖原合成能促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成，增加脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，使其利用增加增加氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)、促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解可加快心率，加強(qiáng)心肌收縮力和減少腎血流胰島素藥劑學(xué)胰島素注射劑速效胰島素：正規(guī)胰島素等，溶解度高，皮下或靜脈注射中效胰島素：低精蛋白鋅胰島素珠蛋白鋅胰島素

長(zhǎng)效胰島素：精蛋白鋅胰島素，中性，不能靜脈給藥單組分胰島素：胰島素吸入劑：肺部吸收的優(yōu)點(diǎn)（面積大、血管豐富、少降解）；相對(duì)生物利用度低（9%）胰島素吸入劑的開發(fā)：前景堪憂？減少長(zhǎng)期反復(fù)注射的痛苦、不便Exubera2006-1-27,美國(guó)輝瑞公司上市2007-10宣布停售收1200萬versus支28億FDA警告可致肺癌風(fēng)險(xiǎn)各大藥廠放棄吸入劑研發(fā)干粉吸入劑胰島素給藥方案不良反應(yīng)低血糖：最常見低血糖昏迷，可致死血糖<2.77mmol/L(50mg%),致死及早發(fā)現(xiàn)，注射50%葡萄糖解救鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷、高滲性昏迷、乳酸性酸中毒昏迷過敏反應(yīng)：多見、輕微、短暫，偶致過敏性休克（結(jié)構(gòu)種屬差異、制劑純度低）脂肪萎縮:高純度制劑少見（女>男）胰島素耐受（胰島素抵抗，高胰島素血癥）急性慢性注射位置局部脂代謝障組織增生肥大組織萎縮胰島素耐受-胰島素抵抗胰島素含量正?；蚋哂谡?，生物效應(yīng)降低急性型：血中拮抗物質(zhì)增多,胰島素與受體結(jié)合率下降誘因:感染創(chuàng)傷手術(shù)情緒激動(dòng)等措施:消除誘因,調(diào)整水/電平衡,加大用量慢性型:每日用胰島素200u以上,且無并發(fā)癥受體前異常:抗胰島素物質(zhì)增多受體水平變化:數(shù)目減少(老年、肥胖等）受體后異常:胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常慢性胰島素抵抗Anti-InAnti-In胰島素抵抗機(jī)制口服降血糖藥胰島素增敏劑磺酰脲類雙胍類α-葡萄糖甙酶抑制劑餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑:瑞格列奈胰島素增敏劑噻唑烷酮類化合物：羅格列酮、吡格列酮等藥理作用

改善胰島素抵抗、降低血糖改善脂肪代謝紊亂：降低TG，增加HDL-C和總膽固醇對(duì)2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用：抑制血小板聚集、炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞增生等改善胰島β細(xì)胞功能：阻止β細(xì)胞衰退噻唑烷酮類作用于PPARγ噻唑烷酮類藥物作用機(jī)制：過氧化物酶增殖體受體γ(PPARγ)增加脂肪細(xì)胞總量增強(qiáng)胰島素的信號(hào)傳遞降低脂肪組織分泌炎性因子改善β細(xì)胞功能增加外周組織對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)臨床應(yīng)用：主要用于胰島素抵抗和2型糖尿病不良反應(yīng)安全性和耐受性良好，低血糖發(fā)生率低曲格列酮有肝毒性，可致肝功能衰竭甚至死亡磺酰脲類：藥理作用與機(jī)制降血糖對(duì)功能尚存者促B細(xì)胞釋放Insulin降低血清糖原水平增強(qiáng)胰島素與靶組織的結(jié)合能力影響凝血功能：格列齊特等；降低血小板粘附力；刺激纖溶酶原的合成抗利尿：促進(jìn)ADH釋放，尿液濃縮，用于尿崩癥(氯磺丙脲格列苯脲)氯磺丙脲抗利尿作用臨床應(yīng)用糖尿病非胰島素依賴型:胰島素功能未全喪失的輕、中度病人尿崩癥氯磺丙脲不良反應(yīng)藥物過量致持久的低血糖（第一代）過敏(結(jié)構(gòu)含硫):粒細(xì)胞減少，黃疸及肝損害(氯磺丙脲)胃腸道反應(yīng)(3%)藥動(dòng)學(xué)藥物相互作用口服易吸收蛋白結(jié)合率高（99.5%），故與Aspirin、磺胺、保泰松、青霉素、消炎痛、香豆素等合用因競(jìng)爭(zhēng)蛋白而作用增強(qiáng)（甲苯磺丁脲）主要在肝氧化成羥基化合物，從尿中排出氯磺丙脲(pKa4.8)可與有機(jī)酸競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用，作用減弱消耗性病人、黃疸病人易發(fā)低血糖雙胍類二甲雙胍苯乙雙胍降低血糖促進(jìn)組織對(duì)葡萄糖的攝取、無氧酵解減少肝細(xì)胞糖異生減慢葡萄糖在腸道的吸收降低胰高血糖素降低低密度脂蛋白，治療動(dòng)脈粥樣硬化雙胍類：臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)主要用于輕癥糖尿病患者尤適用于肥胖或飲食控制無效者各種原因不能應(yīng)用胰島素或磺酰脲類時(shí)使用不引起低血糖可發(fā)生酸血癥、酮血癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)美國(guó)等國(guó)家則已禁止使用苯乙雙胍α-葡萄糖甙酶抑制劑-阿卡波糖新型口服降糖藥-單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用機(jī)制：在小腸上皮刷狀緣與糖類競(jìng)爭(zhēng)糖苷水解酶使葡萄糖生成減少，延緩其吸收不刺激胰島素分泌，故不導(dǎo)致低血糖胃腸道副反應(yīng)：碳水化合物分解吸收障礙，滯留延長(zhǎng)細(xì)菌酵解產(chǎn)氣增加，腸道多氣、腹痛阿卡波糖AlphaglucosidaseAlphaglucosidase餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑瑞格列奈促進(jìn)β細(xì)胞中儲(chǔ)存胰島素分泌(似磺酰脲類)口服迅速吸收起效，起效快，代謝排泄快允許多次餐前用藥適用2型糖尿?。贿^敏癥狀少(結(jié)構(gòu)不含硫)早飯午飯晚飯其他新型降血糖藥胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)：腸促胰素，小腸L細(xì)胞中胰高血糖素原基因表達(dá)產(chǎn)物還可以抑制食欲和攝食，延緩胃內(nèi)容物排空δ細(xì)胞生長(zhǎng)抑素α細(xì)胞胰高糖素β細(xì)胞胰島素合成分泌增加β細(xì)胞數(shù)量增加減少胰高血糖素增加生長(zhǎng)抑素分泌GLP1Glucagon-like-polypeptide1NewdrugsbasedonGLP-1Exenatide:analogofGLP-1Sitagliptin:inhibitorofDPP-4依克那肽西格列汀ExenatideGLP-1受體激動(dòng)劑，與人GLP-1同源性53%促進(jìn)胰島素分泌不引起低血糖，不增加體重2006年歐洲和美國(guó)上市二甲雙胍、硫酰脲類，或聯(lián)合用藥無效者SitagliptinPhosphate與二肽基肽酶DPP-Ⅳ205a-206a形成鹽橋抑制DPP-Ⅳ，減少GLP-1的分解依賴于內(nèi)源性GLP-1不適用于GLP-1分泌有障礙者

胰淀粉樣多肽及其類似物胰淀粉樣多肽類似物：醋酸普蘭林肽普蘭林肽發(fā)揮胰淀粉樣多肽相似的功能繼胰島素后第二個(gè)1型糖尿病藥物不能代替胰島素，作為輔助治療避免用于自測(cè)血糖依從性差的病人胰淀粉樣多肽多肽激素，37個(gè)氨基酸，與胰島素共存于β細(xì)胞顆粒餐后由胰腺β細(xì)胞釋放，多種生理功能