ALK突變陽性的NSCLC治療現(xiàn)狀及展望2

ALK突變陽性的NSCLC治療現(xiàn)狀及展望演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有42頁\編輯于星期日ALK突變陽性的NSCLC治療現(xiàn)狀及展望現(xiàn)在是2頁\一共有42頁\編輯于星期日個體化治療是指以標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)記物來識別是否存在某種疾病特定的控制腫瘤生長的基因或基因譜，以此確定針對特異性靶點的治療方法

。分子靶向治療開啟了非小細(xì)胞肺癌個體化治療的新時代1.非小細(xì)胞肺癌的個體化治療:

一種新思路現(xiàn)在是3頁\一共有42頁\編輯于星期日NSCLC的致癌驅(qū)動因子?，F(xiàn)在是4頁\一共有42頁\編輯于星期日EGFR基因突變檢測開創(chuàng)了肺腺癌個體化治療的新時代

現(xiàn)在是5頁\一共有42頁\編輯于星期日*不吸煙指<100支煙；少吸煙指戒煙≥15年和吸煙≤10包年**最大6個周期；易瑞沙進(jìn)展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療卡鉑(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**

入組患者IIIB/IV期NSCLC具有可測量病灶既往未接受化療年齡≥18歲腺癌不吸煙或少吸煙*生存預(yù)期≥12周PS0-2終點主要終點：PFS(非劣效性)次要終點緩解率總生存生活質(zhì)量疾病相關(guān)癥狀安全性和耐受性探索性終點生物標(biāo)記物易瑞沙250mg/dIPASS:里程碑式的研究71.2%47.3%1.1%23.5%現(xiàn)在是6頁\一共有42頁\編輯于星期日現(xiàn)在是7頁\一共有42頁\編輯于星期日MokTS,etal.NEJM2009;361:947-957.吉非替尼卡鉑/紫杉醇突變陽性患者突變陰性患者23.5%47.3%71.2%1.1%IPASS研究現(xiàn)在是8頁\一共有42頁\編輯于星期日NSCLC的分子靶向治療藥物進(jìn)展小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：吉非替尼(Gefitinib)；厄羅替尼(Erlotinib)；?？颂婺峥笶GFR的單抗：西妥昔單抗(Cetuximab)血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑：Bevacizumab(Avastin)抗人表皮生長因子受體-2（HER2）:赫賽汀間變性淋巴瘤激酶（ALK）及c-Met、ROS-1多重抑制劑：克唑替尼現(xiàn)在是9頁\一共有42頁\編輯于星期日2.ALK的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展史及ALK陽性NSCLC

流行病學(xué)特征

現(xiàn)在是10頁\一共有42頁\編輯于星期日間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是繼EGFR基因突變后在NSCLC中發(fā)現(xiàn)的又一具有針對性靶向藥物治療的腫瘤驅(qū)動基因。針對ALK融合基因的靶向治療藥物-克唑替尼，是肺腺癌個體化治療方面的又一重要發(fā)現(xiàn)，極大改善了該亞型患者的預(yù)后?，F(xiàn)在是11頁\一共有42頁\編輯于星期日在淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)ALKALK

最早是在間變性大細(xì)胞淋巴瘤（

ALCL)的一個亞型中被發(fā)現(xiàn)的，因此定名為間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）。

ALK融合到核磷蛋白的N-末端部分

(NPM-ALK)導(dǎo)致組成性激活。Morrisetal.,Science1994;263:1281-1284Mathewetal.Blood1997;89:1678-1685現(xiàn)在是12頁\一共有42頁\編輯于星期日以克唑替尼進(jìn)行個體化治療:研發(fā)歷程部分緩解：ALK+非小細(xì)胞肺癌,在ALCL中發(fā)現(xiàn)NPM-ALK融合PROFILE1001:

首次用于患者發(fā)現(xiàn)克唑替尼20062005200919942007在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)EML4-ALK

融合201020112008克唑替尼被FDA批準(zhǔn)優(yōu)先審評(2011年5月)克唑替尼獲得美國FDA批準(zhǔn)

(2011年8月)現(xiàn)在是13頁\一共有42頁\編輯于星期日ALK陽性NSCLC流行病學(xué)特征研究結(jié)果顯示EML4-ALK

融合出現(xiàn)在大約3-5%的非小細(xì)胞肺癌中，具體因研究的人群和使用的ALK

檢測方法的不同而有所差別。多見于非吸煙、較年輕的腺癌患者。通常情況下，EML4-ALK

融合與EGFR

突變或KRAS

突變相互排斥，但也有報告發(fā)現(xiàn)EML4-ALK

融合與這些突變共存的病例。其組織學(xué)特點以產(chǎn)生粘液為特征，在西方人多為含印戒細(xì)胞的實性生長方式，而在亞洲人多以腺泡狀生長方式。現(xiàn)在是14頁\一共有42頁\編輯于星期日

3.克唑替尼的作用機(jī)制和臨床數(shù)據(jù)現(xiàn)在是15頁\一共有42頁\編輯于星期日作用機(jī)制:競爭性ATP抑制劑主要靶點:ALK、c-Met、ROS12011年8月26日美國FDA批準(zhǔn)用于ALK陽性非小細(xì)胞肺癌克唑替尼在ALKATP結(jié)合部位Pfizer,dataonfile現(xiàn)在是16頁\一共有42頁\編輯于星期日克唑替尼的作用機(jī)制配體ALK受體細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)正常ALK信號細(xì)胞外永久擴(kuò)增和凋亡抑制細(xì)胞外克唑替尼抑制EML4-ALK融合蛋白病理性

ALK信號克唑替尼

作用模式

配體與ALK結(jié)合后，擴(kuò)增和存活由于與EML4融合，ALK激酶區(qū)異常激活Pleiotrophin?

Midkine?現(xiàn)在是17頁\一共有42頁\編輯于星期日00%20%40%60%80%100%總生存期(年)1234

ALK

克唑替尼

(n=30)

ALK

對照

(n=23)存活中位數(shù),月

NR

6

1年存活率,%

70

44

WT/WT對照

(n=125)1147二線/三線克唑替尼2年存活率,%

55

12

32HR=0.49,p=0.02Shawetal.,ASCO2011;Abs#7507克唑替尼組與對照組（未使用克唑替尼）在ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的存活比較現(xiàn)在是18頁\一共有42頁\編輯于星期日NCCN指南將ALK與EGFR共同列入NSCLC指導(dǎo)治療現(xiàn)在是19頁\一共有42頁\編輯于星期日4.克唑替尼在非小細(xì)胞肺癌中的耐藥性及應(yīng)對策略現(xiàn)在是20頁\一共有42頁\編輯于星期日克唑替尼的耐藥性概述治療最終會產(chǎn)生耐藥性耐藥機(jī)制可能是多樣的ALK融合基因拷貝數(shù)增加旁路的激活可造成

ALK信號短路、或致癌基因依賴丟失

（如EGFR、

IGF-1R、

MET)-腫瘤的異質(zhì)性克唑替尼的耐藥性和不同耐藥機(jī)制發(fā)生頻率尚待研究耐藥性可能存在于局部克隆而非整體，

克唑替尼在疾病進(jìn)展后可能仍然有臨床效果現(xiàn)在是21頁\一共有42頁\編輯于星期日克服ALK+NSCLC獲得性耐藥的策略第二代ALK抑制劑

LDK378、AP261113和CH5424802的前期臨床數(shù)據(jù)顯示這些藥物對于克唑替尼耐藥的患者仍具有活性。第二代ALK抑制劑對于仍依賴ALK信號通路作為驅(qū)動基因的腫瘤也許是最佳選擇。合理的聯(lián)合治療或化療對于尚存在信號旁路激活所導(dǎo)致的耐藥，聯(lián)合其他信號傳導(dǎo)通路抑制劑有可能改善療效。具有前景的包括：ALK抑制劑聯(lián)合熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑/MEK抑制劑/mTOR抑制劑/EGFR抑制劑。現(xiàn)在是22頁\一共有42頁\編輯于星期日

肺原發(fā)印戒細(xì)胞癌(SRC)臨床病例分享現(xiàn)在是23頁\一共有42頁\編輯于星期日前言

印戒細(xì)胞癌（SRC）是一種特殊類型的粘液分泌型腺癌，常發(fā)生于胃腸道、乳腺、膀胱等部位，而肺臟原發(fā)的SRC卻非常罕見，國外報道占肺腺癌的0.14-1.9%，目前國內(nèi)只有屈指可數(shù)的散在個案報道?，F(xiàn)在是24頁\一共有42頁\編輯于星期日前言原發(fā)于肺的SRC于1973年由日本學(xué)者首次提出，但多年來在該病的認(rèn)識僅限于其臨床罕見，惡性度高，易發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。由于對常規(guī)的放化療均不敏感，至今尚無標(biāo)準(zhǔn)化療方案。現(xiàn)在是25頁\一共有42頁\編輯于星期日前言對于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），針對特定的靶點開展個體化治療已成為現(xiàn)實，EML4-ALK融合基因于2007年開始見諸NSCLC相關(guān)研究報告，并成為近年靶向研究的新寵。2012NCCN-NSCLC指南提出，對于晚期腺癌、大細(xì)胞癌、NSCLCNOS的患者推薦進(jìn)行ALK檢測，對于ALK陽性的NSCLC患者，一線可選擇克唑替尼。現(xiàn)在是26頁\一共有42頁\編輯于星期日前言國外研究對EML4-ALK融合基因陽性的肺癌患者的病理學(xué)特征進(jìn)行了亞組分析，發(fā)現(xiàn)伴有印戒細(xì)胞組織是其病理學(xué)特征之一。換而言之，原發(fā)于肺的SRC患者中，EML4-ALK融合基因陽性的比例較高，由此點燃了國內(nèi)外學(xué)者治療肺原發(fā)SRC的希望，引導(dǎo)了一條新的探索之路。下面通過回顧我科一例確診肺原發(fā)SRC患者的臨床資料,加深對該病的認(rèn)識，了解相關(guān)進(jìn)展動態(tài)?，F(xiàn)在是27頁\一共有42頁\編輯于星期日

1、病歷摘要2、輔助檢查3、診治經(jīng)過4、病歷討論現(xiàn)在是28頁\一共有42頁\編輯于星期日病歷摘要患者男性，43歲。主訴：咳嗽2個月，喘憋1周?，F(xiàn)病史:患者入院2個月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，抗炎止咳無效，1周前活動后出現(xiàn)喘憋，門診CT報右肺中葉團(tuán)塊影及雙側(cè)胸腔積液，心包積液。為進(jìn)一步診治入院。病程中患者無發(fā)熱，無胸痛及咳血，無發(fā)作性喘息?，F(xiàn)在是29頁\一共有42頁\編輯于星期日

2012-06-27肺CT現(xiàn)在是30頁\一共有42頁\編輯于星期日輔助檢查經(jīng)纖維支氣管鏡活檢病理：結(jié)合免疫組化TTF-1（+）CK7（+）,CK20（-），診斷為肺印戒細(xì)胞癌，其中印戒細(xì)胞比例占70%。現(xiàn)在是31頁\一共有42頁\編輯于星期日病歷摘要既往史:體健。因擬出國一月前外院行胃鏡及腸鏡檢查未見異常。個人史：不吸煙，無不良嗜好。家族史：否認(rèn)家族腫瘤病史。查體:神清，雙下肺呼吸音減弱，心律齊，心音低鈍，腹軟，雙下肢輕度浮腫。現(xiàn)在是32頁\一共有42頁\編輯于星期日輔助檢查胸水涂片病理學(xué)檢查找到惡性瘤細(xì)胞。心包積液涂片找到惡性瘤細(xì)胞。PET/CT示右肺門高代謝團(tuán)塊影，考慮肺癌；縱隔及雙肺門多發(fā)淋巴結(jié)腫大，代謝增高，傾向轉(zhuǎn)移；多發(fā)骨鹽代謝旺盛灶，考慮惡性骨轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)在是33頁\一共有42頁\編輯于星期日入院診斷肺原發(fā)印戒細(xì)胞癌T3N3M1IV期縱隔、雙肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移骨轉(zhuǎn)移惡性胸腔積液惡性心包積液現(xiàn)在是34頁\一共有42頁\編輯于星期日診療經(jīng)過遵循NCCN指南，行組織EGFR基因突變檢測，19、21外顯子均為野生型，再行ALK基因突變檢測，2013-07-20北京協(xié)和醫(yī)院病理科雙色分離探針熒光原位雜交（FISH）法檢測EML4-ALK基因突變陽性?，F(xiàn)在是35頁\一共有42頁\編輯于星期日診療經(jīng)過在此期間，積極對癥支持，胸腔及心包積液穿刺引流，但病情迅速惡化，惡性漿膜腔積液增長迅速，患者出現(xiàn)心包填塞癥狀，呼吸衰竭，2012-07-13（入院后第16天）給予心包開窗術(shù)及氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣并轉(zhuǎn)入ICU?；颊吒邿?，考慮阻塞性肺炎，給予廣譜抗感染治療效果不佳?，F(xiàn)在是36頁\一共有42頁\編輯于星期日診療經(jīng)過2012-07-20鼻飼給予克唑替尼250mgbid體溫降至正常。拔除心包引流管。成功脫機(jī)拔管現(xiàn)在是37頁\一共有42頁\編輯于星期日克唑替尼治療前后肺CT對比現(xiàn)在是38頁\一共有42頁\編輯于星期日討論克唑替尼加入一線治療無疑是NSCLC患者靶向治療的一項重大突破，但是盡管疾病控制率比較高（約80%），但克唑替尼中位緩解持續(xù)時間為40周，此后就會發(fā)生耐藥，所以探明克唑替尼耐藥機(jī)制及如何克服耐藥仍有待進(jìn)一步研究探索?，F(xiàn)在是39頁\一共有42頁\編輯于星期日討論本例患者口服克唑替尼后病情一度明顯改善,但1月余后再度惡化，惡性胸水增長迅速，肺部團(tuán)塊影增大。目前尚未有如此短時間發(fā)生繼發(fā)耐藥的報道。是否與本例患者印