腫瘤遺傳詳解演示文稿

腫瘤遺傳詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五優(yōu)選腫瘤遺傳現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五腫瘤泛指由一群生長(zhǎng)失去正常調(diào)控的細(xì)胞形成的新生物(neoplasm)。腫瘤細(xì)胞是一個(gè)累積了不同基因突變的體細(xì)胞。(這些突變共同導(dǎo)致了細(xì)胞增殖的失控，結(jié)果形成大量細(xì)胞的集合——腫瘤)腫瘤遺傳學(xué)是研究腫瘤與遺傳關(guān)系以及腫瘤發(fā)病的遺傳機(jī)理的一門學(xué)科。

現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五一、腫瘤與遺傳的關(guān)系現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五（一）腫瘤發(fā)病的種族差異性不同種族或民族的人其易發(fā)的腫瘤不同，某些腫瘤在不同種族中的發(fā)病率存在差異性，可能與不同種族的遺傳差異、長(zhǎng)期的飲食習(xí)慣以及環(huán)境等因素有關(guān)?，F(xiàn)在是5頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五（二）腫瘤的家族聚集現(xiàn)象指有些腫瘤具有集聚在某些家族中的現(xiàn)象主要表現(xiàn)為癌家族和家族性癌現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五1、癌家族(cancerfamily)

指惡性腫瘤特別是腺Ca發(fā)病率高的家族主要發(fā)生1~2種Ca發(fā)病年齡早男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等垂直傳遞AD遺傳現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五2、家族性癌(familialcancer)

指一個(gè)家族中多個(gè)成員均患有的某種惡性腫瘤12~15%的結(jié)腸Ca患者有結(jié)腸Ca的家族史。部分患有乳腺Ca、胃Ca、肺Ca、肝Ca等常見癌腫的個(gè)體其一級(jí)親屬患同種Ca的幾率較一般人群高3~5倍。多基因遺傳.現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五(三)遺傳性腫瘤(hereditarytumor)一些由單個(gè)基因異常引起的符合孟德爾遺傳規(guī)律的腫瘤。均呈常染色體顯性遺傳(AD)。通常來(lái)源于神經(jīng)或胚胎組織。大多數(shù)為惡性，個(gè)別為良性且具有不同程度的惡變傾向（稱為遺傳性癌前病變）?，F(xiàn)在是9頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五腫瘤名稱基因名稱基因定位視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤RB13q14.3Wilms瘤(腎母細(xì)胞瘤)WT111P13Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤NF117q11.2惡性黑素瘤CDKN2A9P21家族性結(jié)腸息肉APC5q21常見的遺傳性腫瘤及其相關(guān)基因現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma,RB)發(fā)病情況：1/15000～1/28000；大多在2歲前發(fā)病；

惡性程度高。臨床癥狀：早期貓眼；后期失明。基因定位：。可分為遺傳型（AD）和非遺傳型?，F(xiàn)在是11頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五類型家族史遺傳方式外顯率子代發(fā)病率發(fā)病年齡部位遺傳型40%有AD20%-80%10%-40%1歲半以前早發(fā)雙眼多發(fā)非遺傳型60%無(wú)散發(fā)2歲及以后晚發(fā)單眼單發(fā)現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五（四）腫瘤遺傳易感性指某些遺傳性缺陷或疾病具有的容易發(fā)生腫瘤的趨向性。主要包括三類疾?。喝旧w不穩(wěn)定綜合癥

染色體病

遺傳性免疫缺陷病現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五易發(fā)生chr斷裂及重排具有AR、AD和XR的遺傳特性具有不同程度的易患腫瘤的傾向1、染色體不穩(wěn)定綜合癥現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五疾病名稱易發(fā)腫瘤共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥淋巴瘤和白血病Bloom綜合征多部位實(shí)體瘤著色性干皮病皮膚癌Fanconi貧血（全血細(xì)胞減少癥）白血病等常見的染色體不穩(wěn)定綜合征及其易發(fā)腫瘤現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五細(xì)胞遺傳學(xué)改變———染色體結(jié)構(gòu)畸變率增加現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五細(xì)胞遺傳學(xué)改變———微核率增加現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五細(xì)胞遺傳學(xué)改變———姐妹染色單體交換率（SCE）增加現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五臨床表現(xiàn)：異常皮膚色素沉著：皮膚對(duì)紫外線敏感，受過(guò)日光照射的皮膚持續(xù)發(fā)紅、色素沉著、形成紅斑、角化過(guò)度、甚至萎縮。其他表現(xiàn)：性發(fā)育不良、生長(zhǎng)遲緩、伴智力低下的神經(jīng)異常等。

細(xì)胞遺傳學(xué)改變：染色體斷裂及重排頻率增加。分子遺傳學(xué)改變：核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)(NER)缺陷。疾病基因：多個(gè)。NER有30多種蛋白質(zhì)，XP至少有7種變異型。易發(fā)腫瘤：早發(fā)性皮膚癌（鱗狀上皮細(xì)胞癌或基底細(xì)胞癌）。著色性干皮?。▁erodermapigmentosum，XP

）

現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五XP患者的皮膚表現(xiàn)—色素沉著現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五染色體數(shù)目異常引起的染色體病易并發(fā)惡性腫瘤.21三體（先天愚型）患者易患急性白血病，比正常同齡兒童高10~20倍。18三體易患腎母細(xì)胞瘤。Klinefelter綜合征患者易患男性乳腺癌。2、染色體病現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五機(jī)體正常的免疫監(jiān)視系統(tǒng)不僅能抵御外來(lái)抗原的侵入，也能排斥自身的突變細(xì)胞.免疫缺陷使突變細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)視而發(fā)展成為腫瘤。Bruton型無(wú)丙種球蛋白血癥患者易患白血病的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的近千倍。

3、遺傳性免疫缺陷病現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五二、腫瘤發(fā)生的遺傳基礎(chǔ)現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五染色體畸變與腫瘤癌基因與腫瘤腫瘤抑制基因與腫瘤腫瘤轉(zhuǎn)移基因和轉(zhuǎn)移抑制基因與腫瘤現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五（一）染色體畸變與腫瘤1、Boveri的腫瘤染色體理論腫瘤細(xì)胞是具有染色體異常的有缺陷的細(xì)胞——染色體畸變可能是腫瘤發(fā)生的表現(xiàn)(結(jié)果)染色體畸變是引起正常細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原因——染色體畸變可能是腫瘤發(fā)生的原因現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五2、染色體數(shù)目畸變與腫瘤大多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞為非整倍體（即異倍體）。同一腫瘤內(nèi)的不同細(xì)胞染色體數(shù)目波動(dòng)的幅度較大。一個(gè)腫瘤內(nèi)往往有1～2個(gè)生長(zhǎng)占優(yōu)勢(shì)或細(xì)胞數(shù)量比例最大的干系(stemline)細(xì)胞系，干系細(xì)胞的染色體數(shù)目稱為眾數(shù)(modalnumber)

，生長(zhǎng)處于劣勢(shì)的其他核型（數(shù)目）的細(xì)胞稱為旁系(sideline)

。腫瘤的生長(zhǎng)主要是干系增長(zhǎng)的結(jié)果；如果腫瘤生長(zhǎng)的環(huán)境改變了，旁系也可發(fā)展為干系?，F(xiàn)在是27頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五某肺癌干系：78條染色體某腸癌干系：58條染色體現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中都具有的某種特定類型的結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w。惡性腫瘤的特征之一。分為特異性標(biāo)記chr和非特異性標(biāo)記chr。3、染色體結(jié)構(gòu)畸變與腫瘤——標(biāo)記染色體現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五⑴特異性標(biāo)記染色體指某一類型的腫瘤所特有的標(biāo)記chr。常見有“Ph染色體”和“14q+染色體”?，F(xiàn)在是31頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五Ph染色體慢性粒細(xì)胞白血病（CML；1960年，Nowell）t(9;22）t(22pter→22q11::9q34→9qter)（1973，Rowley）（Ph染色體（22q－）其本質(zhì)就是9q34與22q11斷裂后相互易位所形成的一條比22號(hào)chr還小的近端著絲粒chr）首次證實(shí)了一種染色體畸變與一種特異性腫瘤的因果關(guān)系，為Boveri的腫瘤染色體理論提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五markerchromosomePh染色體現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五Ph染色體現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五Ph”的臨床意義確診“慢?！钡闹饕罁?jù)鑒別診斷“慢?！迸c“骨髓纖維化”的主要依據(jù)早期診斷衡量治療效果的指標(biāo)之一

Ph↓或消失→好轉(zhuǎn)

Ph出現(xiàn)或↑→惡化現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五⑵非特異性標(biāo)記染色體指可以出現(xiàn)在多種腫瘤細(xì)胞中的標(biāo)記chr，并不為某種腫瘤所特有。常見有：雙微體（DM）、巨大近端著絲粒chr、巨大亞中著絲粒chr（巨A染色體）等。現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五（二）癌基因與腫瘤1、癌基因的發(fā)現(xiàn)癌gene最早發(fā)現(xiàn)于病毒體內(nèi)以Rous肉瘤V的致癌過(guò)程為例說(shuō)明癌基因的發(fā)現(xiàn)及其致癌原理現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五Rous肉瘤V（RNA病毒）V的RNA感染宿主細(xì)胞V逆轉(zhuǎn)錄酶V的DNA整合于宿主細(xì)胞的DNA分子中轉(zhuǎn)錄V的RNA翻譯V的蛋白質(zhì)A：V的外殼蛋白B：V的反轉(zhuǎn)錄酶C：腫瘤特異性抗原轉(zhuǎn)移宿主細(xì)胞膜上膜的結(jié)構(gòu)和功能改變癌細(xì)胞現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五2、癌基因的定義及分類癌基因(oncogene)是指正常人體和動(dòng)物細(xì)胞以及致癌病毒體內(nèi)所固有的能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列或DNA片段。

現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五癌基因的分類

病毒癌基因(V-onc)：存在于逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組內(nèi)的一段核苷酸序列。細(xì)胞癌基因(C-onc)：存在于脊椎動(dòng)物和人類的正常細(xì)胞中的與病毒癌基因同源的核苷酸序列。LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SRC現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五3、細(xì)胞癌gene的分類生長(zhǎng)因子類(growthfactor)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白類(singletransductionprotein)蛋白激酶類(proteinkinase)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子類(transcriptionfactor)現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五單拷貝的結(jié)構(gòu)gene。癌基因是正常細(xì)胞中的一些基因，個(gè)體發(fā)育早期與細(xì)胞正常功能有關(guān)。個(gè)體發(fā)育后期失活成為原癌基因(protooncogene)。如果這些基因被激活成為有活性的癌基因（活化癌基因）在表達(dá)時(shí)間、表達(dá)部位、表達(dá)數(shù)量及表達(dá)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面異常即可異常表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。

4、細(xì)胞癌gene的特點(diǎn)現(xiàn)在是44頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五癌基因可能的激活方式或途徑有多種形式。5、細(xì)胞癌gene的致癌原理現(xiàn)在是45頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五⑴

病毒誘導(dǎo)逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組中的長(zhǎng)末端重復(fù)序列（LTR）插入到

c-onc附近或內(nèi)部，使癌基因激活。LTR含強(qiáng)啟動(dòng)子和增強(qiáng)子?，F(xiàn)在是46頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五⑵

點(diǎn)突變第1個(gè)外顯子的第2個(gè)密碼子DNAmRNAaa蛋白質(zhì)側(cè)鏈正常人原癌geneC–rasCCGGGC甘aa無(wú)膀胱癌癌geneH–rasCAGGTC纈aa有c-onc發(fā)生單個(gè)堿基的替換，導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變。膀胱癌癌基因位于11P13,包括4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子?，F(xiàn)在是47頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五現(xiàn)在是48頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五c-onc的數(shù)量增加使表達(dá)增加，產(chǎn)生過(guò)量的蛋白質(zhì)，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。⑶癌基因擴(kuò)增癌基因擴(kuò)增的細(xì)胞遺傳學(xué)表現(xiàn)雙微體（DMs）:一對(duì)獨(dú)立存在的小染色體。均染區(qū)（HSRs）：一段環(huán)狀約1Mb長(zhǎng)的DNA片段?，F(xiàn)在是49頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五現(xiàn)在是50頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五⑷

基因易位→啟動(dòng)子插入或融合基因形成染色體結(jié)構(gòu)重排使原無(wú)活性的癌基因移至某些強(qiáng)大啟動(dòng)子或增強(qiáng)子附近而被激活或者由于易位而改變了基因結(jié)構(gòu)并與其他高表達(dá)的基因形成所謂的融合基因。現(xiàn)在是51頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五8q24：c-myc14q32:IGH75％:t(8;14)(q24;q32)→14q＋染色體22q11:IGL16％:t(8;22)(q24;q11)2q12:IGK9％:t(8;2)(q24;q12)Burkitt淋巴瘤(BL)———啟動(dòng)子插入

8號(hào)染色體上的c-myc移至14、22、2號(hào)染色體上的IG基因附近而被激活.現(xiàn)在是52頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五9q34.1:C-ABL22q11:BCR1t(9;22)(q34;q11)→Ph染色體BCR1-ABL：8.5kbmRNA→210kDapr.慢性粒細(xì)胞白血病(CML)———形成融合基因

9號(hào)染色體上abl基因與22號(hào)染色體上bcr基因融合形成BCR1/ABL融合基因而被激活?，F(xiàn)在是53頁(yè)\一共有60頁(yè)\編輯于星期五9號(hào)斷裂點(diǎn):第1外顯子融合基因CGL融合蛋白—P210ALL融合蛋白—P19022號(hào)兩斷裂點(diǎn)：第1、2