(65)-第四十三章人工合成抗菌藥

第43章人工合成抗菌藥

目的要求掌握：喹諾酮類(lèi)(quinolones)藥物的作用、作用機(jī)制及用途。常用喹諾酮類(lèi)藥物的特點(diǎn)。內(nèi)容

喹諾酮類(lèi)抗菌藥一、概述二、常用氟喹諾酮類(lèi)藥物第一節(jié)喹諾酮類(lèi)抗菌藥喹諾酮類(lèi)藥物發(fā)展

第1代萘啶酸(1962,已棄用);第2代吡哌酸(1973)第3代諾氟沙星、培氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、格帕沙星第4代莫西沙星、加替沙星[抗菌譜]抗菌譜廣：G+、G-菌、厭氧菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、分枝桿菌。G-菌：大腸、痢疾、變形、淋球—強(qiáng)；綠膿—環(huán)丙沙星最強(qiáng)；

G+菌：金葡、鏈球—敏感其它：分枝桿菌、支原體、衣原體、立克次體敏感[作用機(jī)制]抑制細(xì)菌DNA回旋酶（G－菌）抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ（G＋菌）抑制細(xì)菌RNA及蛋白質(zhì)合成，誘導(dǎo)DNA的錯(cuò)誤復(fù)制，抗菌后效應(yīng)。

通過(guò)DNA回旋酶形成負(fù)超螺旋的模式圖正超螺旋結(jié)（+）（-）

1切開(kāi)后片段（-）

2封住前側(cè)切口（-）

（-）

31、酶與DNA2個(gè)片段結(jié)合，形成一個(gè)正超螺旋結(jié)。2、酶在DNA中切開(kāi)一雙鏈切口，通過(guò)切開(kāi)移動(dòng)前面片段。3、封住切開(kāi)，形成一負(fù)超螺旋。喹諾酮抑制回旋酶開(kāi)口及封口活性。拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的解環(huán)連作用解環(huán)連[耐藥性]細(xì)菌靶位突變:GyrA/PacC亞基突變，藥物與酶親和力↓。外膜通透性：OmpF的基因失活（大腸桿菌），導(dǎo)致膜通道關(guān)閉，菌體內(nèi)藥濃↓。主動(dòng)外排：金葡菌norA基因高表達(dá)，主動(dòng)排出機(jī)制增強(qiáng)。本類(lèi)藥物間有交叉耐藥[藥動(dòng)學(xué)特征]吸收：口服吸收好，諾氟沙星除外。分布：組織穿透性好，分布廣?？蛇M(jìn)入骨、關(guān)節(jié)、前列腺、腦等達(dá)治療濃度;代謝與排泄：培氟-肝臟代謝，膽汁排泄；氧氟、左氧氟、洛美，70%原形腎排泄;[臨床應(yīng)用]泌尿生殖道感染：?jiǎn)渭冃粤懿∧紊阅虻姥谆驅(qū)m頸炎；環(huán)丙（綠膿桿菌首選）；呼吸系統(tǒng)感染：肺炎鏈球菌、支原體、衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌引起肺部及支氣管感染。腸道感染與傷寒：細(xì)菌性腸炎、菌痢、傷寒、副傷綠膿桿菌感染：環(huán)丙、氧氟、左氧氟[不良反應(yīng)]胃腸道反應(yīng)：較常見(jiàn)，厭食、惡心、嘔吐、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：皮膚反應(yīng)及光敏反應(yīng)：藥疹、紅斑、光敏性皮炎（司氟、氟羅、洛美）心臟毒性軟骨損傷：可能引起骨關(guān)節(jié)?。ㄓg動(dòng)物），兒童可致關(guān)節(jié)痛和水腫，孕婦、乳母避免用。

環(huán)丙沙星致光敏性皮炎和過(guò)敏性紫癜[禁忌癥及藥物相互作用]孕婦、兒童、哺乳期婦禁用。不宜用于有精神病或癲癇病史者。避免與抗酸藥、富含F(xiàn)e2+、Ca2+

、Mg2+物質(zhì)合用。慎與茶堿類(lèi)和NSAID合用。避免日照，過(guò)敏者禁用。共同特點(diǎn)1、抗菌作用（1）抗菌譜廣：G+、G-細(xì)菌、厭氧菌、軍團(tuán)菌、衣原體、支原體、分枝桿菌（2）作用機(jī)制獨(dú)特（抑DNA回旋酶），與其他抗菌藥無(wú)明顯交叉耐藥性（3）PAE較長(zhǎng)2、口服吸收良好，通透性較好，體內(nèi)分布廣3、不良反應(yīng)較小，耐受良好常用氟喹諾酮類(lèi)藥物諾氟沙星（氟哌酸）主要用于敏感菌所致腸道、泌尿道感染。對(duì)衣原體、支原體、軍團(tuán)菌無(wú)效。環(huán)丙沙星抗菌活性高于多數(shù)。氨基糖苷類(lèi)及第三代頭孢菌素的耐藥株對(duì)其仍敏感。銅綠假單胞菌首選多數(shù)厭氧菌不敏感。常用氟喹諾酮類(lèi)藥物氧氟沙星尿、膽汁濃度高。此類(lèi)中第一個(gè)抗結(jié)核。對(duì)衣原體及部分厭氧菌有效。左氧氟沙星生物利用度100%。廣譜，抗菌活性是氧氟沙星的2倍。不良反應(yīng)在三代中最低。常用氟喹諾酮類(lèi)藥物洛美沙星光毒性大氟羅沙星生物利用度高、t1/2長(zhǎng)