兒童哮喘維持期治療-吸入裝置的選擇與家庭霧化

兒童哮喘維持期治療

——吸入裝置的選擇與家庭霧化吸入治療在兒童哮喘維持期的應(yīng)用兒童哮喘維持期治療的主要霧化裝置與家庭霧化長期使用ICS安全性數(shù)據(jù)良好長期規(guī)范的個體化治療是哮喘防治的總原則01總體原則長期、持續(xù)、規(guī)范、個體化治療。02急性發(fā)作期快速緩解癥狀，如平喘、抗炎治療。03慢性持續(xù)期和臨床緩解期防止癥狀加重和預(yù)防復(fù)發(fā)，如抗炎、避免觸發(fā)因素等。哮喘控制治療應(yīng)盡早開始，要堅持長期、持續(xù)、規(guī)范、個體化治療原則防止癥狀加重、預(yù)防復(fù)發(fā)

是兒童哮喘維持期治療的重要原則防止癥狀加重預(yù)防復(fù)發(fā)治療原則避免觸發(fā)因素抗炎、降低氣道高反應(yīng)性、防止氣道重塑做好自我管理主要策略兒童哮喘維持期治療原則兒童哮喘維持期主要策略國際權(quán)威指南：

ICS是兒童哮喘維持期的首選初始和長期治療藥物GlobalStrategyfortheAsthmaManagementandPrevention.Updated2017PapadopoulosNG,ArakawaH,CarlsenKH,etal.Internationalconsensuson(ICON)pediatricasthma.[J].Allergy,2012,67(8):976.BacharierLB,etal.Diagnosisandtreatmentofasthmainchildhood:aPRACTALLconsensusreport[J].Allergy,2008,63(1):5.GINA20171推薦每日低劑量ICS規(guī)律治療作為5歲及以下兒童控制哮喘的首選初始治療，并應(yīng)至少3個月?？捎行p少哮喘癥狀，降低哮喘急性發(fā)作及哮喘相關(guān)性住院或死亡的風險ICON20122因其多效抗炎活性，ICS初始治療通常構(gòu)成規(guī)律治療的第一步。多數(shù)輕度哮喘患兒，可通過低劑量ICS治療獲得良好控制。PRACTALL共識20083ICS是持續(xù)性哮喘控制的一線治療藥物。ICS可減少急性發(fā)作的頻率和嚴重性。中國指南：ICS是≥6歲兒童長期治療的優(yōu)選方案降級第2級第3級第4級第5級非藥物干預(yù)緩解藥物哮喘防治教育，環(huán)境控制按需使用速效β2受體激動劑一般不需要控制藥物優(yōu)選方案其他方案低劑量ICSLTRA間歇性(高）劑量ICS低劑量ICS

/LABA低劑量ICS+LTRA中高劑量ICS低劑量ICS+緩釋茶堿中高劑量ICS/LABA中高劑量ICS+LRTA中高劑量ICS+緩釋茶堿中高劑量ICS/LABA+LTRA或緩釋茶堿中高劑量ICS/LABA+LTRA和（或）緩釋茶堿+口服最低劑量糖皮質(zhì)激素中高劑量ICS/LABA+LTRA和（或）緩釋茶堿+抗IgE治療*干預(yù)措施第1級第2級第3級第4級治療級別升級中國指南：ICS是<6歲兒童長期治療的優(yōu)選方案降級第2級第3級第4級非藥物干預(yù)緩解藥物哮喘防治教育，環(huán)境控制按需使用速效β2受體激動劑一般不需要優(yōu)選方案其他方案干預(yù)措施第1級第2級第3級第4級低劑量ICS

LTRA間歇性（高）劑量ICS中劑量ICS

低劑量ICS+LTRA中高劑量ICS+LTRA中高劑量ICS/LABA中高劑量ICS+緩釋茶堿中高劑量ICS+LTRA（或LABA）與口服最低劑量糖皮質(zhì)激素控制藥物治療級別升級長期規(guī)范管理維持治療可使哮喘患兒獲益顯著改善肺功能1薈萃分析結(jié)果表明，與繼續(xù)使用ICS患者相比，停用ICS患者FEV1降低了130mL顯著改善患兒體能2與對照組相比，哮喘控制良好幫助患兒每周活動時間增加了2.8個小時顯著改善患兒日間和夜間癥狀3與安慰劑相比，不同劑量的霧化吸入布地奈德治療12周均可顯著改善哮喘患兒日間和夜間癥狀顯著降低哮喘患者急性發(fā)作風險4研究顯示，接受ICS治療可降低需要使用全身激素的急性發(fā)作風險（與白三烯類藥物治療相比，風險比為0.83（95%CI：0.72-0.96）改善遠期預(yù)后5早期診斷并規(guī)范治療者，成年后95%不發(fā)作長期霧化吸入布地奈德混懸液治療

與哮喘再次住院或急診的風險降低相關(guān)CamargoC,etal.AmJHealthSystPharm.2007May15;64(10)_1054-1061.危害比*(95%CI)不同治療方案下，重復(fù)哮喘發(fā)作患者后續(xù)急性發(fā)作的風險（經(jīng)多變量校正評估)比較*危害比：用去相對危險度的指標，基于事件發(fā)生率之間的比較而得到。臨床上用于描述治療方案多大程度可改善患者病情。BIS=budesonideinhalationsuspension;CI=confidenceinterval;ICS=inhaledcorticosteroids;MCS=mastcellstabilizers;LABA=long-actingβ2?adrenergicagonists;LTRA=leukotrienereceptorantagonists一項對來自佛羅里達Medicaid系統(tǒng)中10976例年齡≤8歲的兒童(平均年齡3.8歲)的研究發(fā)現(xiàn)，哮喘住院或急診的前30天內(nèi)給予布地奈德霧化吸入治療，因哮喘再次住院或急診的風險相較其他治療藥物（LTRA等）明顯降低（OR，0.55,95%CI,0.41-0.76,P<0.001）長期霧化吸入布地奈德可改善

哮喘患兒及護理者生活質(zhì)量MurphyKR,etal.Pediatrics2003;112:e212–e219.第52周FS-II（R）**總評分布地奈德治療組（161例）色甘酸鈉治療組（139例）**

FS-II（R）調(diào)查問卷：包括14項與疾病無關(guān)的對于健康狀況的問題，可用于判斷哮喘患兒的健康狀況，評分越高，說明健康狀況越好。與色甘酸鈉治療組相比，P=0.022第52周PACQLQ*總評分布地奈德治療組（161例）色甘酸鈉治療組（140例）*PACQLQ調(diào)查問卷：包括13項問題包含活動限制(4個)及情感功能(9個)兩個維度?？偟梅譃楦骶S度得分的平均分（分值范圍1-7）。評分越高，則表明生活質(zhì)量水平越越高。與色甘酸鈉治療組相比，P＜0.001一項為期52周的隨機試驗將335例2-6歲的輕中度持續(xù)性哮喘患兒分入布地奈德混懸液治療組（0.5mg/d，168例）和色甘酸鈉霧化液治療組（20mg，qid，167例），治療8周，采用兒童哮喘護理者生活質(zhì)量調(diào)查問卷（PACQLQ）和功能狀態(tài)調(diào)查問卷（FS-II[R]）等在基線、第8、28、52周調(diào)查護理者和患兒的生活質(zhì)量。結(jié)果表明，布地奈德治療組的護理者和患兒的生活質(zhì)量均優(yōu)于色甘酸鈉治療組。吸入治療在兒童哮喘維持期的應(yīng)用兒童哮喘維持期治療的主要霧化裝置與家庭霧化長期使用ICS安全性數(shù)據(jù)良好選擇適合兒童哮喘維持期治療的霧化裝置吸入裝置1圖示適用范圍限制霧化器各年齡段要求合適治療場所定量吸入器(MDI/Pmdi)≥6-7歲特別強調(diào)正確掌握吸入技術(shù)嬰幼兒較難完成吸氣和噴藥動作的協(xié)調(diào)定量吸入器+儲霧罐＞4歲貯霧罐攜帶不便不能一次噴入多劑量藥物干粉劑（DPI）＞5歲對吸氣流速要求較高注意事項：霧化器選用合適口器（面罩）；普通超聲霧化器不適用哮喘治療。MDI/Pmdi、MDI+儲霧罐、DPI洗完后必須漱口。霧化器的種類霧化器分為三類：壓縮式霧化器；篩網(wǎng)式霧化器；超聲式霧化器分類介紹優(yōu)缺點以壓縮泵活氧氣驅(qū)動的霧化器，是目前臨床最常用的霧化吸入器具，其原理是高速運動的壓縮氣體通過狹小開口后突然減壓，在局部產(chǎn)生負壓將藥液吸出并形成藥霧微粒，其中大藥霧微粒通過擋板回落至貯藥池，小藥霧微粒則隨氣流輸出結(jié)構(gòu)簡單經(jīng)久耐用臨床應(yīng)用最廣泛藥霧微粒大小與氣流壓力、流速有關(guān)，可自由調(diào)節(jié)，使患兒依從性更好通過振動等方式使藥液透過網(wǎng)孔進行霧化與射流霧化相比，濾網(wǎng)式霧化輸出的可吸入微顆粒的比例略低，價格較高裝置體積小、重量輕、便于攜帶，噪音小，可以傾斜使用種類有限，濾網(wǎng)耐久性能較低通過壓電晶片產(chǎn)生的1~2MHz的高頻超聲，從而在儲藥池的頂層液面形成霧粒使藥物升溫，易發(fā)生藥物變性氣霧水粒密度大，有效顆粒少，可增加氣道阻力混懸液不能完全到達形成霧粒的液面頂層藥霧輸出效率低，不適用于哮喘治療壓縮式超聲式篩網(wǎng)式與其他吸入裝置相比，霧化吸入：對患者協(xié)同性無要求潮式呼吸即有效可使用高劑量可調(diào)整劑量不釋放CFC可同時輔助供氧可實現(xiàn)聯(lián)合藥物治療（若藥物之間無配伍禁忌）霧化吸入對患者的配合性、協(xié)同性要求少DolovichMB,etal.Chest,2005,127:335-371.與儲霧罐+MDI相比，使用霧化器錯誤率更低WelchMJ,etal.PediatricAllergy,Immunology,andPulmonology,2010,23(2):113-120.總錯誤率（%）主要錯誤率（%）24.815.915.68.5P<0.001P<0.001一項隨機對照研究，在154例1-6歲的哮喘患兒中調(diào)查吸入療法的使用情況，其中儲霧罐+MDI組110例、霧化吸入組44例，主要錯誤率霧化器組8.5%，小于儲物罐+MDI組的15.6%，P＜0.001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；總錯誤率霧化器組15.9%，小于儲物罐+MDI組的24.8%，P＜0.001，差異同樣有統(tǒng)計學(xué)意義。在因哮喘導(dǎo)致急診或住院的哮喘患兒（年齡≤8歲）中哮喘再發(fā)風險的風險比95%可信區(qū)間相對風險降低霧化吸入布地奈德治療vs其他非霧化方式吸入激素治療0.470.28-0.78↓53%與非霧化方式吸入糖皮質(zhì)激素相比

霧化吸入布地奈德治療與哮喘再發(fā)風險的顯著降低相關(guān)McLaughlinT,etal.CurrentMedicalResearchandOpinion,2007,23(6):1319–1328.一項縱向回顧性研究納入10176例急診或住院的哮喘患兒，回顧性調(diào)查其過去6個月的用藥情況，并記錄收治后30天內(nèi)的用藥情況，并據(jù)此分組，觀察31-180天內(nèi)患者再次急診或住院的風險。結(jié)果表明，在因哮喘導(dǎo)致急診或住院的哮喘患兒（年齡≤8歲）中，與其他哮喘治療藥物和非霧化方式吸入糖皮質(zhì)激素相比，霧化吸入布地奈德治療與哮喘再發(fā)風險的顯著降低相關(guān)。需要長期霧化吸入ICS治療的患兒

均可考慮家庭霧化治療專家共識強調(diào)了家庭霧化治療的重要性在家庭中開展霧化吸入ICS治療的優(yōu)勢在家庭中開展霧化吸入ICS治療，可大大提高給藥的及時性、方便性和舒適度，為病情需要長期霧化吸入ICS治療的兒童提供了一種有效、易行的方法。家庭霧化療效與在醫(yī)院霧化治療一致吸入裝置操作簡單，易于操作可避免交叉感染患兒在熟悉的環(huán)境中能更好地配合吸入，避免因哭鬧節(jié)省家長反復(fù)去醫(yī)院的時間喘息出現(xiàn)時，在家中及時給予霧化吸入ICS治療（請按醫(yī)囑治療），避免病情加重優(yōu)勢多項指南對維持期哮喘兒童開展家庭霧化進行了規(guī)范多個國際權(quán)威機構(gòu)已經(jīng)發(fā)布了霧化器使用的共識，如英國胸科協(xié)會制定的霧化治療當前最佳實踐1、美國呼吸治療醫(yī)學(xué)指導(dǎo)協(xié)會制定的家庭霧化器使用指南2和歐洲呼吸學(xué)會制定的霧化器使用指南3等都進一步規(guī)范了霧化器的使用，從而達到應(yīng)有的最佳療效4。家庭霧化對霧化器有特殊要求理想的家用型霧化器要求體積小、噪聲低、出霧效率快、便于攜帶、使用方便。1影響霧化療效的關(guān)鍵參數(shù)是霧化器輸出的霧化微粒必須在1～5μm，才能保證藥物到達下呼吸道。2吸入用布地奈德混懸液適用主動式微網(wǎng)霧化器，

滿足維持期家庭霧化需要MyersTR.AGuidetoAerosolDeliveryDevicesforRespiratoryTherapists,3rdEdition[J].操作簡單運作安靜輕巧便利（適合居家、旅行多種環(huán)境）霧化顆粒小低殘留清洗方便電池、插電兩用兒童適用主動式微網(wǎng)霧化器具有高效、低殘留等特點1。吸入用布地奈德混懸液適用主動式微網(wǎng)霧化器，滿足維持期哮喘兒童長期家庭霧化的需要，操作簡單、清洗方便，輕巧便利，適合居家、旅行等多種生活環(huán)境。吸入治療在兒童哮喘維持期的應(yīng)用兒童哮喘維持期治療的主要霧化裝置與家庭霧化長期使用ICS安全性數(shù)據(jù)良好多項研究顯示，長期使用ICS安全性數(shù)據(jù)良好ICS長期使用安全性數(shù)據(jù)良好1-2對骨代謝無顯著影響3對生長發(fā)育無顯著影響4-5

未增加其他常見副反應(yīng)6反復(fù)吸入布地奈德在全身組織中無明顯蓄積K?llénAetal.JPharmacokinetPharmacodyn2003;30239-256.交叉研究，納入21例受試者（其中13例健康受試者、8例輕度哮喘患者）給予靜脈和吸入布地奈德和氟替卡松，靜脈給藥劑量：布地奈德和氟替卡松均為200μg10min靜脈輸注；吸入給藥劑量：布地奈德和氟替卡松均為100μgbid。主要終點指標：半衰期、藥物血漿和組織濃度、分布參數(shù)。與安慰劑相比，

長期霧化吸入布地奈德不增加不良事件風險KempJP,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.1999Sep;83(3)231-9.SzeflerSJ,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2004;93:83–90.呼吸道感染發(fā)熱普米克令舒0.25mg(n=91）普米克令舒0.5mg(n=83）普米克令舒1mg（n=93）安慰劑（n=92）患者數(shù)（%）一項研究的安全性結(jié)果顯示1：

嬰幼兒哮喘患者維持治療12周，霧化吸入布地奈德（三種劑量每日一次）的各種常見不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相比無顯著差異。鼻竇炎鼻炎受傷/意外事故

中耳炎頭痛咽炎另一項納入8項18歲以下兒童哮喘患者的隨機對照研究布地奈德混懸液的臨床安全性研究數(shù)據(jù)顯示2：布地奈德引起口腔局部念珠菌感染風險與安慰劑相當HPAA是由下丘腦、腦垂體和腎上腺三者之間互動，構(gòu)成的一個直接作用和反饋互動的復(fù)雜集合，其中糖皮質(zhì)激素扮演重要作用。HPAA是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要部分，參與控制應(yīng)激的反應(yīng)，并調(diào)節(jié)許多身體活動1。已知全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會對HPAA有抑制作用2，而霧化吸入布地奈德對HPAA功能無顯著不良影響3、4。吸入布地奈德對

下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPAA)功能無顯著不良影響基礎(chǔ)*ACTH**一項研究納3入178例吸入激素依賴型持續(xù)性哮喘患兒，隨機分入布地奈德0.25mg、bid治療組（47例），0.50mg、bid治療組（42例），1.0mg、bid治療組（45例）和安慰劑組（44例），主要療效指標為夜間和日間哮喘癥狀評分與基線（隨機分組前7天的平均數(shù)）相比的差異，并觀察不良事件發(fā)生率。一項研究4，納入52例輕度哮喘患者。隨機分為三組，吸入布地奈德治療組22例；口服糖皮質(zhì)激素組15例；非糖皮質(zhì)激素組15例，按設(shè)計劑量連續(xù)治療三年，停藥后隨訪一年，連續(xù)四年觀察血漿皮質(zhì)醇水平。（ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素）基礎(chǔ)*ACTH**基礎(chǔ)*ACTH**基礎(chǔ)*ACTH**基礎(chǔ)*ACTH**安慰劑組0.25mgBID組0.50mgBID組1.0mgBID組*：基礎(chǔ)的皮質(zhì)醇水平**：ACTH刺激的皮質(zhì)醇水平平均基礎(chǔ)糖皮質(zhì)激素水平與ACTH誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素水平（nmol/L）基線第12周8007006005004003002001000結(jié)果表明，各劑量布地奈德組與安慰劑組對比，基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平與ACTH刺激的皮質(zhì)醇水平無顯著差異（P>0.05）。吸入布地奈德組*：基礎(chǔ)的血漿皮質(zhì)醇水平**：ACTH激發(fā)后的血漿皮質(zhì)醇水平結(jié)果顯示，吸入布地奈德和口服糖皮質(zhì)激素組治療前后基礎(chǔ)血漿皮質(zhì)醇水平與ACTH激發(fā)后血漿皮質(zhì)醇水平無顯著差異（P均>0.05）。表明長期小劑量吸入布地奈德不會引起HPAA抑制的不良反應(yīng)。哮喘控制不良導(dǎo)致患兒發(fā)育延遲，

但不影響最終身高PedersenS.AmericanJournalofRespiratory&CriticalCareMedicine,2001,164(4):521-35.年齡（歲）身高（cm）百分比哮喘患兒與未患哮喘兒童身高增長曲線哮喘患兒非哮喘患兒Pedersen等研究顯示，生長速度減少是哮喘最常見的疾病影響。通常起始于十歲時，一直持續(xù)到15歲左右，與延遲進入青春期相關(guān)。這種青春期前的生長速度減少類似生長遲緩，但是發(fā)育延遲同時帶來了骨骼成熟的延遲。因此，患兒的骨齡與身高一致，最終身高不會減少，只是比正常年齡晚些時候達到。這種生長模式的改變與吸入糖皮質(zhì)激素的使用無關(guān)，病情嚴重的患兒表現(xiàn)更為明顯。推薦劑量的布地奈德長期治療

可使哮喘患兒達到成年預(yù)期身高，對生長發(fā)育無顯著影響AgertoftL,etal.NEnglJMed2000;343:1064-9實測身高（cm）預(yù)測身高(cm)實測身高（cm）男孩女孩表中身高值為平均值一項前瞻性研究納入211例兒童，包括142例接受布地奈德治療（每日平均劑量412μg，平均治療時間9.2年）的哮喘兒童，18例未接受ICS治療的哮喘兒童和51例接受布地奈德治療患兒的健康的兄弟姐妹。結(jié)果表明，接受長期布地奈德治療的哮喘患兒實測身高和預(yù)測身高成正比，達到了正常的成年身高?！具m應(yīng)癥】治療支氣管哮喘。可替代或減少口服類固醇治療。建議在其他方式給予類固醇治療不適合時應(yīng)用吸入用布地奈德混懸液?！居梅ㄓ昧俊渴褂梅椒ㄔ斠姟叭绾问褂闷彰卓肆钍?？”吸入用布地奈德混懸液。如果發(fā)生哮喘惡化，布地奈德每天用藥次數(shù)和(或)總量需要增加。吸入用布地奈德混懸液應(yīng)經(jīng)合適的霧化器給藥。根據(jù)不同的霧化器，病人實際吸入的劑量為標示量的40～60%。霧化時間和輸出藥量取決于流速、霧化器容積和藥液容量。對大多數(shù)霧化器，適當?shù)乃幰喝萘繛?～4毫升。吸入用布地奈德混懸液在貯存中會發(fā)生一些沉積。如果在振蕩后，不能形成完全穩(wěn)定的懸浮，則應(yīng)丟棄。起始劑量、嚴重哮喘期或減少口服糖皮質(zhì)激素時的劑量：成人：一次1～2mg，一天二次。兒童：一次0.5～1mg，一天二次。維持劑量維持劑量應(yīng)個體化，應(yīng)是使病人保持無癥狀的最低劑量。建議劑量：成人：一次0.5～1mg，一天二次。兒童：一次0.25～0.5mg，一天二次?！静涣挤磻?yīng)】在使用吸入用布地奈德混懸液治療的兒童患者中曾報告過下列不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)發(fā)生率基于三項在美