ICU中的MRSA現(xiàn)狀和對(duì)策新

重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）感染的地位美國(guó)ICU病床數(shù)占住院病人總病床數(shù)的8%但I(xiàn)CU獲得的感染占所有醫(yī)院獲得性感染的45%ICU病人的醫(yī)院感染率比一般病房高5-10倍ICU的耐藥菌分離率高，感染難治RichardsM,etal.Epidemiology,prevalence,andsitesofinfectionsinintensivecareunits.SeminarsinRespiratoryandCriticalCareMedicine.2003;24(1):3-22現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一內(nèi)科ICU常見(jiàn)感染的部位RichardsM,etal.Epidemiology,prevalence,andsitesofinfectionsinintensivecareunits.SeminarsinRespiratoryandCriticalCareMedicine.2003;24(1):3-22心血管5%眼耳鼻喉3%肺炎30%皮膚軟組織3%血液16%尿路30%胃腸道5%下呼吸道6%現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一外科ICU常見(jiàn)感染的部位RichardsM,etal.Epidemiology,prevalence,andsitesofinfectionsinintensivecareunits.SeminarsinRespiratoryandCriticalCareMedicine.2003;24(1):3-22心血管4%眼耳鼻喉3%肺炎33%皮膚軟組織3%血液13%尿路18%胃腸道4%手術(shù)切口15%下呼吸道6%現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一ICU中的MRSA美國(guó)醫(yī)院感染監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)：1992-1998年金葡菌是ICU病人肺炎的最常見(jiàn)病原菌：17%金葡菌是ICU血液感染第二位最常見(jiàn)的病原菌：12%1999年，ICU的MRSA分離率：53.5%與前5年的數(shù)據(jù)（1994-1998）相比，升高了40%RichardsM,etal.Epidemiology,prevalence,andsitesofinfectionsinintensivecareunits.SeminarsinRespiratoryandCriticalCareMedicine.2003;24(1):3-22現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一中國(guó)醫(yī)院ICU的MRSA北京協(xié)和醫(yī)院1995-2000年ICU分離的208株金黃色葡萄球菌中，MRSA占87%李毅,等.ICU細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè).北京醫(yī)學(xué),2002;24(1):3-5現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一革蘭陽(yáng)性菌所占比例（CHINET數(shù)據(jù)）現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一金葡菌的致病物質(zhì)與所致疾病

致病物質(zhì)所致疾病血漿凝固酶侵襲性疾病皮膚局部的化膿性炎癥葡萄球菌溶血素各種器官的化膿性感染：中耳炎、腦膜炎、心瓣膜炎，化膿性骨髓炎，敗血癥殺白細(xì)胞素（PVL）causesleukocytedestructionandtissuenecrosis全身的感染和敗血癥、膿毒血癥等；腸毒素食物中毒；假膜性腸炎；表皮剝脫毒素燙傷樣皮膚綜合征；中毒性休克綜合征毒素中毒性休克綜合征；現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一金葡菌感染現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一金葡菌感染現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一MRSA的臨床意義MRSA菌血癥和MSSA菌血癥的病例對(duì)照研究薈萃分析9個(gè)研究中共包括778例MRSA菌血癥；1431例MSSA菌血癥其中8個(gè)研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)：MRSA菌血癥的病死率高于MSSA菌血癥，相對(duì)危險(xiǎn)性為2.12(95%CI:1.76-2.57)WhitbyM,etal.Riskofdeathfrommethicillin-resistantStaphylococcusaureusbacteremia:ameta-analysis.MedJAustral2001;175:264-267現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一MRSA/MRSE感染常常是致命的1.吳本權(quán)，等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2000年;10(5):3412.GangRK,etal.Burns2000;26:359-36625%(13/52)243.75%(28/64)1死亡率%05101520253035404550MRSA肺部感染燒傷MRSA敗血癥現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一ICU中MRSA感染的治療已經(jīng)明確為MRSA感染首選糖肽類抗生素（替考拉寧或萬(wàn)古霉素）經(jīng)驗(yàn)治療取決于當(dāng)?shù)豈RSA分離率的高低和病人病情的輕重目前醫(yī)院ICU中的MRSA分離率都較高（達(dá)50%以上），如果懷疑MRSA感染，大多數(shù)情況下需要經(jīng)驗(yàn)性使用糖肽類抗生素治療RichardsM,etal.Epidemiology,prevalence,andsitesofinfectionsinintensivecareunits.SeminarsinRespiratoryandCriticalCareMedicine.2003;24(1):3-22現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理高親脂性 極佳的組織和細(xì)胞穿透性生理pH條件下溶解 局部耐受性好,

可以靜脈或肌肉途徑給藥與細(xì)胞壁主要成分肽聚糖的前體物D-丙氨酰-D-丙氨酸的氨基端結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)糖基反應(yīng)，令肽聚糖不能合成，使細(xì)菌不能合成細(xì)胞壁。脂肪酸側(cè)鏈CO-(TA2-1)CO-(TA2-2)CO-(TA2-3)CO-(TA2-4)CO-(TA2-5)ClNHRHOHOOOO2ONH(+)NH31OHOO3HOHNONHOHN5OHOCH2OHOHOHHOHO7(-)OCH2OHCI64ONHOOOCH2OHHOHONHCOOCH3NHCOO由放線菌Actinoplanesteichomyceticus產(chǎn)生通用名:替考拉寧6種密切相關(guān)成分的混合物5種主要成分分別為(TA2-1到TA2-5)，1種次要成分為(TA3)主要成分的區(qū)別在于其脂肪酸側(cè)鏈分子量:1993道爾頓3糖7肽他格適?現(xiàn)行產(chǎn)品說(shuō)明書現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一組織和體液濃度高(5.0)2.8(2.0)1.1(6.0)4.0(1.0)27.9(2.7)14.8金黃色葡萄球菌MIC=0.8mg/ml體液濃度mg/ml胸腔23支氣管分泌物23滑液24腹膜液25水泡液25軟骨22(0.5)7.9(3.0)4.8(3.0)6.7(3.0)4.8(3.0)5.6(3.0)6.4(3.0)4.1金黃色葡萄球菌MIC=0.8mg/ml組織濃度mg/ml肺20骨松質(zhì)21骨密質(zhì)21髖關(guān)節(jié)囊21肌肉21骨髓22靜脈給予替考拉寧400mg后的組織和體液濃度(取樣距用藥時(shí)間：小時(shí))HardingI.Dataonfile,HoechstMarionRousselRosinaRetal.In:Prog&Abst,16thIntCongChemother,Jerusalem,1989;Abstno.185LendersHE,WalliserDetal.Munich,26-291987.AbstractNo.124JacobsF,RocmansP,NewOrleans,1986;p232MorganJretal.Dataonfile,HoecstMarionRousselWiseR,DonovanIAetal.JHospInfect1986;7(Suppl.A):47-55現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)半衰期長(zhǎng),每天給藥一次70-100h蛋白結(jié)合率高

(90%-95%)–

腎臟不能排泄和蛋白結(jié)合的藥物，這也是其半減期長(zhǎng)和組織通透性好的原因之一與蛋白結(jié)合力弱,易于解離，因此不影響替考拉寧的游離抗菌活性替考拉寧的高親脂性使之具有極高的組織穿透性現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一替考拉寧：清除無(wú)代謝的證據(jù)大部分藥物在終末期清除總的清除率低：0.006-0.016L/h/kg，無(wú)劑量相關(guān)性未結(jié)合藥物的腎臟清除率＝120mL/min/70kg＝GFR替考拉寧幾乎全部通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)而清除，不通過(guò)肝臟代謝現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一替考拉寧肌酐清除率和腎臟清除率的關(guān)系408012048120腎臟清除率

ml/h/kg肌酐清除率(ml/h/kg)正常對(duì)象(n=6)中度腎衰病人(n=6)重度腎衰病人(n=7)Falcozetal,1987,AAC,31,1255-1262現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一替考拉寧蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率>90%，因而是半減期長(zhǎng)&良好組織分布的原因之一結(jié)合疏松，宜于從結(jié)合狀態(tài)解離為游離狀態(tài)新生兒中未有發(fā)生核黃疸的證據(jù)現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一單劑靜脈和肌肉注射后的平均血清濃度VerbistLetal.AntimicrobAsgentsChemother1984;26:881-886.0102030405060708090100100101IVIM時(shí)間(h)血清濃度(mg/L)(n=6)替考拉寧現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)保證其每天用藥一次168替考拉寧血清濃度(mg/ml)351224487296120144302520151050時(shí)間(小時(shí))n=106mg/kg100906040201086421.610.80.60.40.200481224時(shí)間(小時(shí))MIC90金黃色葡萄球菌MIC90表皮葡萄球菌糞腸球菌替考拉寧血清濃度(mg/ml)3mg/kgIV6mg/kgIV3mg/kgIMN=6健康者VerbistL,TjandramagaB,etal.AntimicrobAgentsChemother1984;26(6):881-886.TjandramagaBetal.Dataonfile,HoechstMarionRoussel.現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一替考拉寧和萬(wàn)古霉素

血清濃度監(jiān)測(cè)替考拉寧僅在下列情況下需要藥物濃度監(jiān)測(cè):燒傷IVDA(IV毒品濫用)腎功能損害葡萄球菌心內(nèi)膜炎 (建議替考拉寧單用治療金葡菌感染的心內(nèi)膜炎血清谷濃度不低于20mg/L，即每天用藥800mg到1g)保持替考拉寧的谷濃度是為了保證療效，而不是安全性原因現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一每次注射量:6mg/kg（400mg)前3劑*每12小時(shí)用藥1次,以后每24小時(shí)用藥1次*包括金葡菌心內(nèi)膜炎等

**必要時(shí)可在下一次用藥前測(cè)定血藥濃度

D1 D2 D3 D4 D5...T0T12T24T48T72T966mg/kg6mg/kg6mg/kg6mg/kg6mg/kg6mg/kg測(cè)定**IV負(fù)荷劑量

*IV或

IM治療成年人:簡(jiǎn)單靈活的給藥方案

可使血清谷濃度10mg/L他格適?現(xiàn)行產(chǎn)品說(shuō)明書現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一

腎功能損害情況下的劑量調(diào)整劑量調(diào)整從治療的第4天開(kāi)始對(duì)于嚴(yán)重感染，血清的谷濃度不應(yīng)低于10mg/L肌酐清除率 劑量調(diào)整40-60ml/min

正常劑量的1/2，q24h或正常劑量，隔天一次<40ml/min或血液透析患者正常劑量的1/3，q24h或正常劑量，每三天一次替考拉寧他格適?現(xiàn)行產(chǎn)品說(shuō)明書現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一替考拉寧治療202例重癥患者的血漿谷濃度平均值（±SD)血漿替考拉寧Cmin(mg/l)療程（天）藍(lán)色線條代表治療重癥感染市推薦的最低血藥濃度（10mg/l)N=202n=63n=30n=84n=65n=85n=74N=67n=49n=54n=48n=117n=20n=18n=20n=351.PeaF,Brollol,VialeP,etal.AntimicrobChemother.2003,51(4):971-5.現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一替考拉寧谷濃度>10mg/l患者百分比治療天數(shù)Cmin≧10mg/l患者百分比23.2％435％770％1190％1595％1.PeaF,Brollol,VialeP,etal.AntimicrobChemother.2003,51(4):971-5.現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一替考拉寧治療重癥患者的血漿谷濃度平均值（±SD)血漿替考拉寧Cmin(mg/l)療程（天）虛線代表治療重癥感染市推薦的最低血藥濃度（10mg/l)n=41n=22n=55P<0.001n=29N=58n=27P=0.022P＝0.001WithloadingdoseWithoutloadingdose1.PeaF,Brollol,VialeP,etal.AntimicrobChemother.2003,51(4):971-5.現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一研究結(jié)論絕大數(shù)患者至少經(jīng)過(guò)4天的治療才能達(dá)到理想的治療效果，因此堅(jiān)持在治療的頭3天給予負(fù)荷劑量非常重要接受替考拉寧負(fù)荷量治療的患者血漿谷濃度均值明顯高于不接受負(fù)荷量治療的患者，而且有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不管患者的腎功能情況如何，都應(yīng)該給予替考拉寧負(fù)荷劑量（6mg/kg/12小時(shí)3次），從而在治療早期獲得理想的血藥濃度現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一替考拉寧和萬(wàn)古霉素藥代動(dòng)力學(xué)比較藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)替考拉寧(6mg/kg)萬(wàn)古霉素(500mg)給藥途徑IV/IMIVCmax(mg/L)43.2(IV)12.3(IM)10-25Vdss(L/kg)0.8-2.30.3-0.4Cltot(L/h)0.93.7蛋白結(jié)合率88-9450代謝

無(wú)-CLR(ml/h/kg)1060Vdss穩(wěn)態(tài)分布容積Cltot總清除率ClR腎臟清除率Harding,JChemotherapy,2000,Vol12,Suppl5現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一歐洲革蘭陽(yáng)性菌多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果(n=1431)Lewisetal,1988,JAC,21,SupplA,61-67

(72%)

(14%)

(1%)

(6%)

(7%)現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一替考拉寧治療1431例病人的不良事件不良事件例數(shù)（%）注射局部反應(yīng)41（2.9%）非特異性事件73（5.1%）過(guò)敏反應(yīng)72（5.0%）血液化驗(yàn)指標(biāo)異常31（2.2%）生化指標(biāo)異常67（4.7%）耳毒性4（0.3%）腎毒性5（0.35%）JAntimicrobChemother1988Jan;21SupplA:61-7現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一

Wood1996.JAC37,209-222替考拉寧和萬(wàn)古霉素的臨床有效率比較薈萃分析（P=ns）現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一替考拉寧良好的體外抗菌活性類別MIC(mg/l)紙片法（mm)敏感≤8≥14中敏1611~13耐藥≥32≤10NCCLs推薦的藥敏試驗(yàn)判斷標(biāo)準(zhǔn)NCCLs（ICSL）2005JanuaryVol25.No.1現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有38頁(yè)\編輯于星期一替考拉寧良好的體外抗菌活性細(xì)菌菌株數(shù)替考拉寧

MIC90萬(wàn)古霉素

MIC90MSSA12500.52.0MRSA10830.52.0MSCNS8852.04.0MRCNS4284.04.0溶血葡萄球菌