PKPD優(yōu)化抗生素使用的策略

提高良好預(yù)后的概率提高成功的可能性宿主病原菌抗菌藥物NicolauDPAmJManCare1998:4(10Suppl)S525-30現(xiàn)在是1頁\一共有50頁\編輯于星期一臨床常見的問題:1.根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏應(yīng)用抗生素,但感染未能控制或控制不理想,為什么?2.經(jīng)過一段時(shí)間的治療病情發(fā)生加重,為什么?,現(xiàn)在是2頁\一共有50頁\編輯于星期一優(yōu)化抗菌藥物療效充分考慮其藥效學(xué)－可能最大成都地發(fā)揮其抗菌效果而控制感染－而且減少突變菌株的出現(xiàn)現(xiàn)在是3頁\一共有50頁\編輯于星期一來自W.H.O的警告

由于耐藥菌株的不斷增加，抗生素正在失去它們的臨床效應(yīng)。

在發(fā)達(dá)國家無效抗生素的使用以及在發(fā)展中國家小劑量的使用抗生素

終將導(dǎo)致耐藥菌株的不斷增長(zhǎng)。(ReutersHealthInformation

Sept.12,2001）現(xiàn)在是4頁\一共有50頁\編輯于星期一現(xiàn)狀1：耐藥性在發(fā)展MIC(μg/mL)SIR細(xì)菌數(shù)量S=敏感I=中介R=耐藥低高現(xiàn)在是5頁\一共有50頁\編輯于星期一現(xiàn)狀2：CLSI判定折點(diǎn)的合理性MRSA菌血癥萬古霉素MIC(μg/mL)02060801001.040≤0.52.0(各種適應(yīng)癥)SakoulasGetal.JClinMicrobiol.2004;42:2398-402.Moise-BroderPA.ClinInfectDis.2004;38:1700-05.28548≤2g／mL為敏感萬古霉素的MIC值以及對(duì)MRSA的治療結(jié)局萬古霉素MIC(μg/mL)02060801001.0-2.0(n=21)

40≤0.5(n=9)P<.011056成功率％成功率％現(xiàn)在是6頁\一共有50頁\編輯于星期一FDA=食品與藥物管理局.Availableat:/downloads/ETC_FULL.pdf.AccessedApril30,2007.

Source:1983-2002(Spellbergetal.2004),2003-2005(Bosso2005).現(xiàn)狀3：抗菌藥在減少161410864201983-198712新批準(zhǔn)的抗菌藥物1988-19921993-19971998-20022003-2005FDA批準(zhǔn)的抗菌藥物,1983-2005由于越來越多的公司放棄了抗感染藥物的經(jīng)營，越來越少的抗菌新藥投入市場(chǎng)現(xiàn)在是7頁\一共有50頁\編輯于星期一我們能做什么？?jī)?yōu)化殺菌潛能＝死亡細(xì)菌（不突變）PK/PD成為臨床醫(yī)生用藥必不可少的工具現(xiàn)在是8頁\一共有50頁\編輯于星期一PK/PD理論基礎(chǔ)抗菌藥物優(yōu)化治療對(duì)策（一）Pharmacokineticspharmacodynamics現(xiàn)在是9頁\一共有50頁\編輯于星期一PK/PD研究目的大量研究顯示：抗菌素療效與PK/PD有關(guān)PK/PD參數(shù)可以更準(zhǔn)確的反映抗菌藥物在體內(nèi)的抗菌作用的時(shí)間過程

根據(jù)PK/PD理論制定給藥方案提高病原菌清除率提高臨床治療效果防止細(xì)菌耐藥產(chǎn)生現(xiàn)在是10頁\一共有50頁\編輯于星期一時(shí)間（h）（μg/mL）CmaxTimeaboveMICCmax/MICAUC/MIC抗生素血藥濃度PK/PD的主要參數(shù)MICAUCCmax與MIC的比值血藥峰濃度AUC與MIC的比值有效濃度維持時(shí)間藥時(shí)曲線下面積現(xiàn)在是11頁\一共有50頁\編輯于星期一評(píng)價(jià)抗菌藥物PK/PD主要的相關(guān)參數(shù)1.AUC/MIC(AUIC)：藥時(shí)曲線下面積與MIC90之比值2.Cmax/MIC：最高血濃度與MIC90之比值3.Time>MIC(T>MIC)（1）timeaboveMIC(h)：超過MIC90的濃度維持時(shí)間，用小時(shí)表示（2）time>MIC(%)：超過MIC90濃度維持時(shí)間占給藥間隔時(shí)間的百分率（%）現(xiàn)在是12頁\一共有50頁\編輯于星期一時(shí)間依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物PK/PD參數(shù)根據(jù)抗菌藥物PK/PD的特點(diǎn)抗菌藥物大致分為兩大類Cmax/MICAUC/MIC與有效性相關(guān)藥效學(xué)參數(shù)%T>MIC氨基糖苷類

氟喹諾酮類藥阿奇霉素

酮內(nèi)脂類

藥物碳青霉烯類頭孢菌素類青霉素類依賴于濃度殺菌性依賴于時(shí)間作用量達(dá)到最大治療目標(biāo)獲得最適宜的作用時(shí)間現(xiàn)在是13頁\一共有50頁\編輯于星期一抗生素療效的PK/PD參數(shù)妥布霉素環(huán)丙沙星替卡西林細(xì)菌生存數(shù)量現(xiàn)在是14頁\一共有50頁\編輯于星期一抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對(duì)病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5倍MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。對(duì)該類藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標(biāo)來增加臨床療效。時(shí)間依賴性抗生素現(xiàn)在是15頁\一共有50頁\編輯于星期一時(shí)間（h）%T>MIC的公式現(xiàn)在是16頁\一共有50頁\編輯于星期一PSSPPISP-PRSPH.influenzaeTimeaboveMIC90(%)020406080100細(xì)菌清除率(%)020406080100Daganetal.JAntimicrobChemother.2001;47:129.RelationshipbetweenT>MICandEradicationWith-lactamsinOtitisMedia(Circles)andMaxillarySinusitis(Squares)T>MIC40-50%中耳炎和鼻竇炎的藥效學(xué)研究現(xiàn)在是17頁\一共有50頁\編輯于星期一T>MIC與療效的關(guān)系對(duì)于β-內(nèi)酰胺類藥物，%T>MIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，細(xì)菌的清除率可達(dá)85%以上。青霉素或頭孢菌素治療試驗(yàn)性動(dòng)物肺炎鏈球菌肺炎，%T>MIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，動(dòng)物的存活率可達(dá)90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217現(xiàn)在是18頁\一共有50頁\編輯于星期一-內(nèi)酰胺類:優(yōu)化藥物暴露時(shí)間不同的-內(nèi)酰胺類其最優(yōu)化的藥物暴露時(shí)間不同療效最大化所需要的%T>MIC:~60%–70%for頭孢菌素類~50%for青霉素類~40%for碳青霉烯類DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.現(xiàn)在是19頁\一共有50頁\編輯于星期一PK/PD從理論到臨床Pharmacokineticspharmacodynamics抗菌藥物優(yōu)化治療對(duì)策（二）現(xiàn)在是20頁\一共有50頁\編輯于星期一PD:提高臨床治療成功的可能性

ImprovingtheProbabilityofPositiveOutcomes治療機(jī)會(huì)窗感染早期的診斷和治療選擇合適的抗生素

(如：體外藥敏結(jié)果)應(yīng)用PD理論，優(yōu)化治療the3Ds(drug,doseandduration)ofinfectionmanagement現(xiàn)在是21頁\一共有50頁\編輯于星期一“敏感”不等于治療成功部分原因是由于以下兩者間的不一致性:體外敏感體內(nèi)暴露現(xiàn)在是22頁\一共有50頁\編輯于星期一PK/PD導(dǎo)向的抗菌藥物應(yīng)用提高臨床有效性3“D”原則Drug1.PD優(yōu)異的抗菌活性(MIC90值低的藥物)2.PK具有充分的用藥量(安全性高的藥物)Dose3.增加每次的使用劑量4.增加每天的用藥次數(shù)Duration5.延長(zhǎng)每次用藥的持續(xù)時(shí)間現(xiàn)在是23頁\一共有50頁\編輯于星期一美平的安全性和MIC低的重要性‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：時(shí)間依賴性抗生素：T>MIC明顯縮短Drug現(xiàn)在是24頁\一共有50頁\編輯于星期一PK/PD導(dǎo)向的抗菌藥物應(yīng)用提高臨床有效性3“D”原則Drug1.PD優(yōu)異的抗菌活性(MIC90值低的藥物)2.PK具有充分的用藥量(安全性高的藥物)Dose3.增加每次的使用劑量4.增加每天的用藥次數(shù)Duration5.延長(zhǎng)每次用藥的持續(xù)時(shí)間現(xiàn)在是25頁\一共有50頁\編輯于星期一A.增加給藥劑量藥物濃度MIC0.1101001000101224204816時(shí)間（小時(shí)）單倍劑量(g)2倍劑量(g)通過增加每次給藥量可增加%T＞MIC效果費(fèi)用比上---不是首先推薦的方法。β-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍的情況下，最高血藥濃度（Cmax）大幅度提高，但%T＞MIC增加有限。Dose現(xiàn)在是26頁\一共有50頁\編輯于星期一A.增加給藥劑量--增加副作用月刊藥事2003.5vol.45No8森田邦彥血中藥物濃度越高，亞胺培南/西司他丁的中樞毒性（癲癇）、腎臟毒性、消化道副作用(惡心/嘔吐)藥物濃度時(shí)間Dose現(xiàn)在是27頁\一共有50頁\編輯于星期一B.增加每天給藥次數(shù)月刊藥事2003.5vol.45No8森田邦彥增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法DoseMIC%T>MIC美平1.5gq12h美平1gq8h1ug/ml49%67%2ug/ml41%54%4ug/ml33%42%現(xiàn)在是28頁\一共有50頁\編輯于星期一PK/PD導(dǎo)向的抗菌藥物應(yīng)用提高臨床有效性3“D”原則Drug1.PD優(yōu)異的抗菌活性(MIC90值低的藥物)2.PK具有充分的用藥量(安全性高的藥物)Dose3.增加每次的使用劑量4.增加每天的用藥次數(shù)Duration5.延長(zhǎng)每次用藥的持續(xù)時(shí)間現(xiàn)在是29頁\一共有50頁\編輯于星期一美平給藥研究結(jié)果顯示：當(dāng)點(diǎn)滴時(shí)間由30分鐘延長(zhǎng)至3小時(shí)，%T>MIC增加30%100.010.01.0MICg/mL3小時(shí)點(diǎn)滴％T>MIC增加30％C.延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥Dandekar,P.K.,.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

時(shí)間(h)Duration0.5小時(shí)點(diǎn)滴現(xiàn)在是30頁\一共有50頁\編輯于星期一延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥連續(xù)靜脈點(diǎn)滴先給與負(fù)荷量，然后再把24小時(shí)的量應(yīng)用靜脈泵連續(xù)輸入延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間美平：同樣的劑量和給藥間隔，用100-250ml的液體，但是點(diǎn)滴時(shí)間由0.5h延長(zhǎng)至3h(0.5hr3hr)Duration現(xiàn)在是31頁\一共有50頁\編輯于星期一美平1000mg每隔8小時(shí)用0.5、1、2或3小時(shí)點(diǎn)滴給藥時(shí)的40%T>MIC成功率%（TA%）達(dá)到T>MIC的成功率%點(diǎn)滴時(shí)間（小時(shí)）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏桿菌98.398.899.499.6陰溝腸桿菌98.298.799.599.7粘質(zhì)沙雷菌97.398.098.599.3鮑曼不動(dòng)桿菌83.185.889.993.7銅綠假單胞菌82.5[DrusanoG.Unpublished.經(jīng)許可使用]現(xiàn)在是32頁\一共有50頁\編輯于星期一獲得美平%T＞MIC達(dá)到40%的TA%

1g,q8h,0.5、1、2或3小時(shí)點(diǎn)滴甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏桿菌陰溝腸桿菌粘質(zhì)沙雷菌鮑氏不動(dòng)桿菌銅綠假單胞菌對(duì)于敏感的細(xì)菌，各點(diǎn)滴時(shí)間療效無差別3小時(shí)點(diǎn)滴給藥療效有顯著性優(yōu)勢(shì)對(duì)銅綠假單胞菌美平1g，點(diǎn)滴0.5或3小時(shí)給藥時(shí)的TA%分別為82.5%和93.4%，這中間10%的差異意味著實(shí)際中臨床有效率的差異。現(xiàn)在是33頁\一共有50頁\編輯于星期一美平對(duì)VAP—3hiv的藥效學(xué)使用美平2gq8h，點(diǎn)滴小時(shí)的給藥方案治療中等耐藥的致病菌所致感染，美平的血清藥物濃度超過MIC16mg/L的時(shí)間可以到60%,即T>MIC%=60%JaruratanasirikulS,SriwiriyajanS,PunyoJ.AntimicrobAgentsChemother.2005Apr;49(4):1337-9.9例VAP患者M(jìn)IC=16mg/L%T>MIC2g,q8h,點(diǎn)滴3h57.89%24.26%,改變給藥方法---克服細(xì)菌耐藥的限制現(xiàn)在是34頁\一共有50頁\編輯于星期一不同抗菌藥物采用延長(zhǎng)輸注的方法對(duì)多重耐藥的銅綠假單胞菌的效果抗菌藥用法累積有效（殺菌）指數(shù)(%)清除率(%)30分鐘輸注延長(zhǎng)輸注*頭孢吡肟1gq8h67.171.2+4.1頭孢吡肟2gq8h74.479.2+4.8亞胺培南1gq8h69.372.0+2.7美羅培南1gq8h77.183.8+6.7美羅培南2gq8h84.188.1+4.0哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h56.480.7+24.3哌拉西林/他唑巴坦4.5gq6h72.481.3+8.9亞胺培南及美羅培南輸注3小時(shí)，頭孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦輸注4小時(shí)，殺菌目標(biāo)，碳青霉烯=40%fT>MIC，頭孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦=50%fT>MIC5000個(gè)MonteCarlo模型與180例來自于匈牙利的銅綠假單胞菌菌株相比較LudwigE,etal.IntJAntimicrobAgents2006;28:433-438

現(xiàn)在是35頁\一共有50頁\編輯于星期一增加持續(xù)輸注時(shí)間連續(xù)輸注給予負(fù)荷劑量，使用泵控全天24小時(shí)輸注MIC連續(xù)輸注單次劑量對(duì)-內(nèi)酰胺藥物提高療效并限制耐藥的策略濃度現(xiàn)在是36頁\一共有50頁\編輯于星期一連續(xù)輸注美羅培南回顧性隊(duì)列研究：美羅培南作為初始經(jīng)驗(yàn)性治療革蘭氏陰性桿菌VAP患者兩組分別為美羅培南1克每6小時(shí)一次連續(xù)輸注美羅培南1克30分鐘輸注每6小時(shí)一次LorenteetalAnnalsofPharmacotherapy2006 連續(xù)輸注組常規(guī)輸注組臨床治愈率 90.5% 59.6%

p<0.001現(xiàn)在是37頁\一共有50頁\編輯于星期一延長(zhǎng)輸注時(shí)間減少耐藥菌株出現(xiàn)G.DrusanoImpactofpharmacodynamicdosingofmeropenemonemergenceofresistanceduringtreatmentofventilator-associatedpneumonia(VAP):aprospectiveclinicaltrial.ICAAC2005美羅培南2克每8小時(shí)一次，每次輸注時(shí)間大于3小時(shí)，同時(shí)聯(lián)用妥布霉素5mg/kg/24hrs治療第7日重復(fù)所有患者呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)10%患者在治療過程中出現(xiàn)耐藥菌株生長(zhǎng)（以往研究發(fā)生率為25-40%）現(xiàn)在是38頁\一共有50頁\編輯于星期一延長(zhǎng)T>MIC延長(zhǎng)連續(xù)輸注時(shí)間→改變30分鐘的標(biāo)準(zhǔn)輸注時(shí)間為（3～4h－div)

增加每日輸注次數(shù)→改變每日2次為（～4次/天)針對(duì)耐藥菌治療－如何改善療效？現(xiàn)在是39頁\一共有50頁\編輯于星期一Experimentalverificationoftheefficacyofoptimizedtwo-stepinfusiontherapywithmeropenemusinganinvitropharmacodynamicmodelandMonteCarlosimulation實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證應(yīng)用蒙特卡洛模擬優(yōu)化兩步點(diǎn)滴法的效果JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8現(xiàn)在是40頁\一共有50頁\編輯于星期一兩步點(diǎn)滴法兩步點(diǎn)滴法OTIT（optimizedtwo-stepinfusiontherapy）

劑量及方法：0.25–1g/0.5h+0.25–1g/4hQ8h延長(zhǎng)輸注法PIT

（prolongedinfusiontherapy）

4h-和6h-PIT延長(zhǎng)輸注時(shí)間至4小時(shí)或6小時(shí)傳統(tǒng)輸注法TIT

（traditional0.5hinfusiontherapy）

劑量及方法：0.5–2g/0.5–4hQ8h應(yīng)用體外藥效學(xué)模型和蒙特卡洛模擬，對(duì)比美平治療綠膿桿菌感染時(shí)不同輸注方法帶來的療效JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8現(xiàn)在是41頁\一共有50頁\編輯于星期一兩步點(diǎn)滴法應(yīng)用體外藥效學(xué)模型對(duì)比殺菌效果

OTIT≈PIT>TIT最初殺菌效果OTIT>PITJInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8現(xiàn)在是42頁\一共有50頁\編輯于星期一兩步點(diǎn)滴法應(yīng)用蒙特卡洛模擬對(duì)比達(dá)標(biāo)概率PTAs（probabilityoftargetattainments）當(dāng)MIC=2–8μg/ml時(shí)，OTIT的PTAs優(yōu)于4h-和6h-PIT當(dāng)涉及到危及生命的嚴(yán)重感染時(shí)，MIC=2–8μg/ml，如果達(dá)到%T>MIC

≥50%，Cmax/MIC≥4，OTIT（0.25–1g/0.5h+0.25–1g/4h-6h）的療效（PTAs）有明顯優(yōu)勢(shì)JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8現(xiàn)在是43頁\一共有50頁\編輯于星期一不同劑量和輸注方法的藥時(shí)曲線在MIC=2，4，8μg/ml時(shí)，分別應(yīng)用美平0.5gQ8h、1gQ8h、2gQ8h治療綠膿桿菌感染，OTIT比TIT和PIT更有可能達(dá)成%T>MIC、Cmax和縮短TmaxJInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8OTIT：兩步點(diǎn)滴法PIT：延長(zhǎng)輸注法TIT：傳統(tǒng)輸注法現(xiàn)在是44頁\一共有50頁\編輯于星期一不同劑量不同輸注方法的殺菌活性JInfectChemotherDO