ACTH腺瘤的基礎(chǔ)和臨床

（優(yōu)選）ACTH腺瘤的基礎(chǔ)和臨床現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日

垂體腺瘤主要從下列幾方面危害人體①垂體激素過(guò)量分泌引起一系列的代謝紊亂和臟器損害；②腫瘤壓迫使其他垂體激素低下，引起相應(yīng)靶腺的功能低下；③壓迫蝶鞍區(qū)結(jié)構(gòu)，如視交叉、視神經(jīng)、海綿竇、腦底動(dòng)脈、下丘腦、三腦室，甚至累及額葉、顳葉、腦干等，導(dǎo)致相應(yīng)功能的嚴(yán)重障礙。現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日庫(kù)欣?。–ushing’sDisease）：在激素分泌性垂體腺瘤中占５％～１０％，是垂體ＡＣＴＨ腺瘤或ＡＣＴＨ細(xì)胞增生，分泌過(guò)多ＡＣＴＨ，引起腎上腺皮質(zhì)增生，產(chǎn)生皮質(zhì)醇增多癥，導(dǎo)致一系列物質(zhì)代謝紊亂和病理變化，臨床上表現(xiàn)為庫(kù)欣綜合征（Cushing’sSyndrome），存在下丘腦一垂體一腎上腺軸機(jī)能紊亂，由HarveyCushing于1932年首先描述是一種耗竭性疾病，極少自行緩解，若不及時(shí)診治，病死率高?，F(xiàn)在是3頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日庫(kù)欣綜合征可分ACTH依賴性和非ACTH依賴性兩大類:

1、ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征：（1）多數(shù)是垂體ACTH腺瘤(80%)和ACTH細(xì)胞增生。（2）少數(shù)為異源性ACTH分泌性腫瘤（如燕麥細(xì)胞肺癌、支氣管類癌、胰島細(xì)胞腺樣癌、嗜酪細(xì)胞瘤、卵巢癌、胸腺瘤）。(3)非常罕見的分泌ACTH釋放激素（CRH）的腫瘤（如鞍區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤）及異位（CRH）性庫(kù)欣綜合征（如前列腺癌轉(zhuǎn)移至正中隆突）?，F(xiàn)在是4頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日2、非ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征：主要是腎上腺腺瘤和腎上腺腺癌?，F(xiàn)在是5頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日二、

二、

ACTH的內(nèi)分泌生理學(xué)現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日

下丘腦中的神經(jīng)細(xì)胞除接受中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳入沖動(dòng)及神經(jīng)遞質(zhì)的反應(yīng)外，并參與合成及釋放神經(jīng)激素。垂體前葉接受下丘腦產(chǎn)生的多肽垂體前葉釋放或抑制激素或因子的調(diào)節(jié)，是這些激素或因子隨其神經(jīng)細(xì)胞軸突終止于正中隆起，再通過(guò)垂體門脈系統(tǒng)作用于垂體前葉。

現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日

目前已能分離或人工合成的下丘腦激素有５種：1、生長(zhǎng)激素釋放因子（GHRH）；2、生長(zhǎng)激素抑制因子（GHIH或SS）；3、促甲狀腺激素釋放激素（ＴＲＨ）、4、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）;5、促性腺激素釋放激素（GnRH）。尚未能提純及合成的激素或因子有：泌乳素釋放因子（ＰＲＦ）。現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日下丘腦控制ACTH分泌的最終共同的調(diào)節(jié)是通過(guò)CRH和加壓素（AVP）。下丘腦以外的中樞神經(jīng)系統(tǒng)有幾個(gè)部位可調(diào)節(jié)下丘腦分泌CRH，從而間接控制ACTH的分泌。有些部位表現(xiàn)為易化作用，有些部位表現(xiàn)為抑制作用。

現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日

CRH–ACTH的分泌呈明顯的晝夜變化，ACTH的分泌為脈沖式，正常人血漿平均最低濃度約在下午8-11時(shí)，上午4-6時(shí)ACTH濃度和頻率開始增加，上午6-8時(shí)達(dá)最高值，早8時(shí)后ACTH平均濃度緩慢下降?，F(xiàn)在是10頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日三、ＡＣＴＨ腺瘤的

發(fā)病機(jī)制

庫(kù)欣?。ù贵wＡＣＴＨ依賴性庫(kù)欣綜合征）的病因是垂體源性或是下丘腦源性尚不清楚?，F(xiàn)在是11頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日

目前越來(lái)越多的學(xué)者支持垂體腺瘤原發(fā)于垂體本身。主要觀點(diǎn)為大多數(shù)垂體腺瘤是由于體細(xì)胞的單克隆突變所引起。下丘腦激素和其他局部生長(zhǎng)因子對(duì)已轉(zhuǎn)化的垂體細(xì)胞的生長(zhǎng)和腫瘤的增大及浸潤(rùn)起著一定作用。

現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日垂體瘤的發(fā)展可分為兩個(gè)階段——起始階段和促進(jìn)階段，即垂體細(xì)胞先發(fā)生突變，然后在內(nèi)外因素的促進(jìn)下突變的細(xì)胞增生，發(fā)展為垂體瘤。抑制因素的衰退對(duì)腫瘤發(fā)生也可能有促進(jìn)作用。

現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日ACTH腺瘤保留對(duì)皮質(zhì)醇負(fù)反饋的靈敏性，可使腫瘤體積保持較小水平，切除腎上腺后皮質(zhì)醇的負(fù)反饋減弱，ACTH腺瘤長(zhǎng)大后成為Nelson綜合癥。不同垂體瘤甚至同類垂體瘤常有不同程度的功能自主性，ACTH腺瘤丟失激素分泌的晝夜節(jié)律，且對(duì)應(yīng)激刺激無(wú)反應(yīng)。

現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日四、病理

微腺瘤其位置分布與產(chǎn)生激素細(xì)胞的位置相符：ACＴH腺瘤位于前葉之中央。ＡＣＴＨ腺瘤具有侵犯性傾向，易侵入周圍垂體組織。有時(shí)瘤體甚小而已侵入雙側(cè)海綿竇內(nèi)，甚至侵入鞍底硬膜、骨壁?，F(xiàn)在是15頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日瘤細(xì)胞可為嗜堿性或嫌色性。PAS(+)．桔黃（–），紅素（–）。瘤細(xì)胞呈篩網(wǎng)狀排列。免疫組織化學(xué)染色細(xì)胞呈ＡＣＴＨ陽(yáng)性。小腺瘤大多呈圓球形、充血、規(guī)則地壓迫鄰接垂體組織使之變薄，扁平的細(xì)胞層與索間膠質(zhì)構(gòu)成一分界層。微腺瘤與大腺瘤在病理形態(tài)結(jié)構(gòu)上無(wú)差別，惟前者經(jīng)常有嗜堿性顆粒，而后者往往缺如?，F(xiàn)在是16頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日五、臨床表現(xiàn)

(一）主要為垂體ＡＣＴＨ依賴性庫(kù)欣綜合征。（二）垂體ＡＣＴＨ腺瘤向鞍上發(fā)展壓迫視神經(jīng)、視交叉，可呈現(xiàn)視力減退，視野缺損和視神經(jīng)萎縮，腫瘤壓迫或侵蝕海綿竇者可出現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹。（三）納爾遜（Ｎｅlｓｏｎ）綜合征現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日垂體ＡＣＴＨ依賴性

庫(kù)欣綜合征

1、脂肪代謝紊亂和分布異常2、蛋白質(zhì)分解代謝大于合成代謝

3、性腺功能影響4、電解質(zhì)代謝紊亂5、糖代謝紊亂6、皮膚黑色素沉著7、精神異常8、抗病力減退現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日納爾遜（Ｎｅlｓｏｎ）綜合征由納爾遜等于1958年提出?；紟?kù)欣綜合征作雙側(cè)腎上腺切除后，有10%～30％病人術(shù)后ｌ~16年發(fā)現(xiàn)垂體腫瘤。其發(fā)生原因大多認(rèn)為原先的皮質(zhì)醇增多癥即為ACTH微腺瘤引起，但因腫瘤甚小，檢查未能發(fā)現(xiàn)，或未作進(jìn)一步檢查而被忽略。雙側(cè)腎上腺切除后，由于缺少皮質(zhì)醇對(duì)下丘腦中CRH的負(fù)反饋?zhàn)饔茫瑢?dǎo)致CRH得以長(zhǎng)期刺激垂體而引起腺瘤，或使原有的ACTH微腺瘤迅速長(zhǎng)大，分泌大量的ACTH及MSH而產(chǎn)生全身皮膚、粘膜處明顯色素沉著，稱為納爾遜綜合征。現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日六、診斷步驟

目前認(rèn)為垂體性Cushing的發(fā)病率占Cushing綜合征中的２／３，其余ｌ／３則由腎上腺性與異位性Cushing各占一半?，F(xiàn)在是20頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日1、確定有無(wú)Cushing綜合征：測(cè)定血、尿皮質(zhì)醇含量。凡皮質(zhì)醇值逾常者尤其是24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇在正常值(20~80ug/24小時(shí)）的兩倍以上，且晝夜節(jié)律有紊亂是診斷Cushing綜合征的第一步?，F(xiàn)在是21頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日２、引起高皮質(zhì)醇血癥的原因中，有６０％～８０％為AＣＴＨ及其有關(guān)多肽腺瘤，１５％～２５％為腎上腺腫瘤，５％～１５％為異位AＣＴＨ腺瘤?，F(xiàn)在是22頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日鑒別高皮質(zhì)醇血癥可測(cè)定血ＡＣＴＨ值（ＲＩＡ法），按其結(jié)果鑒定如下：（ｌ）血ACTH值低于正常，屬腎上腺性。（２）血ACTH值≥200Pg／ml：屬異位性。一些癌細(xì)胞能分泌ACTH，如未分化肺支氣管燕麥細(xì)胞癌、胸腺癌、胰腺癌，縱隔、卵巢、前列腺、甲狀腺、胃、結(jié)腸、睪丸癌及神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。（３）血ACTH值正?；蛏云撸簩俅贵w性。因皮質(zhì)醇增高情況下，由于負(fù)反饋而ACTH分泌應(yīng)減少，故其值正常實(shí)際上已高于常值。（４）血ACTH值介于100～200Pg／ml者，需作動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn)、放射學(xué)檢查以及ACTH同族激素如b-LPH等的測(cè)定，以利鑒別垂體性抑或異位性?，F(xiàn)在是23頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日３、大、小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)

異位ACTH綜合癥大、小劑量地塞米松均不能抑制，而垂體性者小劑量地塞米松不能抑制，大劑量地塞米松大多能抑制?，F(xiàn)在是24頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日4、CRH興奮試驗(yàn)若ACTH較基礎(chǔ)值升高50%以上，皮質(zhì)醇增高20%以上，可支持垂體性的診斷；若ACTH和皮質(zhì)醇不受影響則支持異位性或腎上腺性Cushing氏綜合征。現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日5、垂體ＡＣＴＨ腺瘤的確診

大多數(shù)人認(rèn)為，在垂體性Cushing綜合征中，ＡＣＴＨ腺瘤的發(fā)病率可高達(dá)８０％。故一旦確定垂體性Cushing綜合征后，即使蝶鞍屬放射學(xué)０級(jí)，大多主張直接經(jīng)蝶顯微手術(shù)探查。現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日６、放射學(xué)診斷顱骨X線平片：對(duì)診斷垂體腺瘤十分重要，可了解蝶鞍大小、類型及蝶竇氣化情況。蝶鞍區(qū)CT冠狀掃描是目前診斷垂體瘤主要的方法。MRI能區(qū)別微小的組織差異，對(duì)垂體及腫瘤成像好，而對(duì)蝶鞍致密骨質(zhì)不敏感。現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日七、治療

治療方法有手術(shù)治療、放射治療及藥物治療。經(jīng)蝶顯微外科切除垂體ＡＣＴＨ腺瘤是其理想的首選治療方法，已成為治療的標(biāo)準(zhǔn)途徑。垂體ＡＣＴＨ瘤，８０％以上為微腺瘤，因藥物治療效果差，經(jīng)蝶入路手術(shù)是其最佳的選擇?，F(xiàn)在是28頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日1、手術(shù)療法

手術(shù)的目的有二：①微腺瘤選擇性摘除達(dá)到生物學(xué)根治；術(shù)后血ＡＣＴＨ和血、尿Ｆ值降至正常值內(nèi)。ＡＣＴＨ在血中的半衰期為１０～1５分鐘。故一旦手術(shù)成功，生物學(xué)指標(biāo)會(huì)迅速下降至正常，臨床癥狀緩解。即使象Nelson綜合征的黑皮癥，皮膚色素亦會(huì)逐步消退。②保存或恢復(fù)其他垂體功能?，F(xiàn)在是29頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日經(jīng)蝶手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)既切除了腫瘤，又能恢復(fù)垂體的正常功能，防止Nelson綜合征的發(fā)生，避免雙側(cè)腎上腺切除及其造成較高的病殘率和死亡率，還不需要長(zhǎng)期糖皮質(zhì)醇和鹽皮質(zhì)醇替代治療。現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日經(jīng)蝶垂體切除的主要缺點(diǎn)對(duì)大腫瘤切除不完全，特別是已向鞍上擴(kuò)展的病例。相對(duì)高的復(fù)發(fā)率。有一組病人中達(dá)25%，可能隨手術(shù)后隨訪的時(shí)間增加而增加。復(fù)發(fā)的主要原因是存在多發(fā)性腺瘤，它在最初手術(shù)時(shí)不能識(shí)別或不能證實(shí)是腺瘤。腦脊液漏和感染。手術(shù)部位出血?，F(xiàn)在是31頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日手術(shù)根治成功病例，術(shù)后ＡＣＴＨ腎上腺軸會(huì)出現(xiàn)暫時(shí)性功能不足。這種現(xiàn)象具有雙重意義：①提示選擇性腺瘤摘除術(shù)已獲成功；②提示下丘腦垂體一腎上腺軸在持久皮質(zhì)醇分泌亢進(jìn)之后，經(jīng)清除ＡＣＴＨ腺瘤而進(jìn)入了惰性反應(yīng)階段，約需歷時(shí)６～１２個(gè)月時(shí)間才能逐步恢復(fù)。所以，這是ＡＣＴＨ微腺瘤手術(shù)根治的最佳指標(biāo)?，F(xiàn)在是32頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日2、放射治療:放射治療可作為手術(shù)治療或藥物治療的輔助療法，也可作為一種確定的治療方法。它可分為外放療和內(nèi)放療兩種。外放療常用有超高壓照射的60鈷和直線加速器，重粒子放療（α粒子、質(zhì)子、中子、負(fù)π介子等）以及γ刀、Ｘ刀等。內(nèi)放療有放射性核素（198金、90釔等）。現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日（１）超高壓照射（60鈷、直線加速器）穿透性能較強(qiáng)，對(duì)皮膚、顱骨及正常組織影響較小。目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用最多，已取代常規(guī)Ｘ線治療。常用總劑量為45～55Gy，每周５次，每次180～200Gy。放射治療分泌性垂體腺瘤的療效，以內(nèi)分泌亢進(jìn)癥狀較輕及激素升高水平較低者為好?，F(xiàn)在是34頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日放療并發(fā)癥①放射性壞死:一般發(fā)生的高峰期在放療后ｌ～３年。治療以支持療法為主，給予大量維生素、能量合劑及替代性激素治療。②新生物形成:最常見為膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、纖維肉瘤，其發(fā)生的危險(xiǎn)性是正常人群的９～１６倍，常在數(shù)年甚至１０年以后發(fā)生?，F(xiàn)在是35頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日③垂體功能低下:經(jīng)８～１０年隨訪，其發(fā)生率在１３％～３０％，表現(xiàn)為性腺、甲狀腺和腎上腺軸的功能減退，需激素替代治療。④其他并發(fā)癥:如腫瘤內(nèi)出血或囊變、空蝶鞍綜合征、視神經(jīng)損害等，均以視力再度減退為特征，亦可誤為腫瘤復(fù)發(fā)?，F(xiàn)在是36頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日(2)重粒子放療應(yīng)用回旋加速器開展的重粒子治療有ａ粒子束、質(zhì)子束、負(fù)π介子、快中子等。已在少數(shù)幾個(gè)醫(yī)療中心廣泛用于Cushing氏病人的治療。其優(yōu)點(diǎn)在于利用Bragg峰效應(yīng)，在確切的靶區(qū)內(nèi)（垂體腺）獲高能量釋放，對(duì)垂體腺瘤提供較高的劑量，但在鄰近組織內(nèi)能量釋放甚小，不損害周圍結(jié)構(gòu)，故可用較大劑量治療，而不良反應(yīng)或并發(fā)癥并不增加?，F(xiàn)在是37頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日（3）γ刀（Ｘ刀）治療它是應(yīng)用立體定向外科三維定位方法，將高能射線準(zhǔn)確匯聚于顱內(nèi)靶灶上，一次性或分次毀損靶灶組織，而周圍正常組織因射線劑量銳減可免受損害?，F(xiàn)在是38頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日（４）放射性核素植入照射通過(guò)開顱手術(shù)或穿刺途徑將放射性核素植入顱內(nèi)進(jìn)行放療，常用放射性核素為198金、90釔等。因治療劑量不易掌握，療效較差，并發(fā)癥多，現(xiàn)應(yīng)用較少?，F(xiàn)在是39頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日3、藥物療法

許多藥物已被用于治療庫(kù)欣病，包括５一羥色胺拮抗劑賽庚啶、利他賽寧、多巴胺激動(dòng)劑溴隱亭和腎上腺功能抑制劑或毒性劑如酮康唑、密妥坦、甲吡酮、氨基導(dǎo)眠能等。現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日（ｌ）賽庚啶：具有抗血清素能性、抗膽堿能性、抗多巴胺能性、抗組織胺能性作用，故可用以抑制血清素刺激ＣＲＨ釋放，使ＡＣＴＨ水平降低。適用于重病人的術(shù)前準(zhǔn)備及術(shù)后皮質(zhì)醇仍增高者。副作用有嗜睡和飲食過(guò)度。治療初期應(yīng)節(jié)制飲食，嗜睡會(huì)自行消失。現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有46頁(yè)\編輯于星期日(２）利他賽寧：新型長(zhǎng)效5-羥色胺拮抗劑，但停藥后癥狀往往復(fù)發(fā)。(３）酮康唑：作