放射性藥物醫(yī)學知識講座專家講座

福建醫(yī)科大學林好學第3章放射性藥品臨床醫(yī)學八年制核醫(yī)學教學課件放射性藥物醫(yī)學知識講座第1頁第一節(jié)基本概念

放射性藥品（radiopharmaceuticals）是指含有放射性核素、用于醫(yī)學診療和治療一類特殊制劑。用于研究人體生理、病理和藥品體內過程放射性核素及其標識化合物，都屬于放射性藥品范圍，其中對用于顯像放射性核素及其標識化合物習慣上又稱為顯像劑（imagingagent）或示蹤劑（tracer）。放射性藥品（radiopharmaceuticalpreparations）與放射性藥品有所不一樣。放射性藥品是經過國家藥品監(jiān)督管理部門同意，含有同意文號、質量標準、規(guī)格標準和使用說明書，允許市場流通與銷售。

放射性藥物醫(yī)學知識講座第2頁

放射性藥品主要特點有放射性

放射性藥品主要利用其放射性核素放出粒子或射線到達診療與治療目標。不恒定性

放射性藥品中放射性核素是不穩(wěn)定，會自發(fā)衰變?yōu)榱硪粋€核素或核能態(tài)，不但放射量隨時間增加而不停降低，其內在質量也可能改變。自輻射分解

放射性核素衰變發(fā)出粒子或射線物理效應、化學效應、生物效應，直接作用放射性藥品本身，引發(fā)化合物結構改變或生物活性喪失，可造成放射性藥品在體內生物學行為改變。引入量少

普通藥品一次用量大多以g或mg計算，而放射性藥品引入量相對少得多。放射性藥物醫(yī)學知識講座第3頁核反應堆（nuclearreactor）

加速器(accelerator)放射性核素發(fā)生器(radionuclidegenerator)第二節(jié)放射性核素起源放射性藥物醫(yī)學知識講座第4頁核反應堆Nuclearreactor放射性藥物醫(yī)學知識講座第5頁反應堆生產醫(yī)用放射性核素(n，γ)反應

是反應堆生產放射性核素主要路徑。特點：①周期表中全部元素，除氦以外均能發(fā)生（n，γ）反應，反應單一，放射性雜質少。②對靶形狀、厚度要求不是很苛刻，但對靶材料純度要求很高，不然會影響產物放射性純度；③（n，γ）反應前后核素互為同位素，進行化學分離較難，產品比活度不高。要提升產品比活度，需用高通量反應堆。(n，p)和（n，α）反應

3H、2P、35S、45Ca、58Co、64Cu等。其它：（2n，γ）反應，（n，nγ）反應等。反應堆生產放射性核素品種多，成本低，是當前醫(yī)用放射性核素主要起源。反應堆生產放射性核素大多是豐中子核素。放射性藥物醫(yī)學知識講座第6頁慣用核反應堆生產醫(yī)用放射性核素

放射性核素半衰期（1/2）核反應3H12.3y6Li（n，α）3H14C5730y14N(n,p)14C32P14.3d31P(n,

γ)32P89Sr50.5d88Sr(n,

γ)89Sr90Mo2.75d98Mo(n,

γ)99Mo

235U(n,

f)99Mo125I60.1d124Xe(n,

γ)125Xe→125I131I8.04d130Te(n,

γ)131Te→131I133Xe5.24d235U(n,

f)133Xe186Re90.6h185Re(n,γ)186Re153Sm46.7h152Sm(n,

γ)153Sm放射性藥物醫(yī)學知識講座第7頁加速器生產醫(yī)用放射性核素醫(yī)用放射性核素加速器普通為盤旋加速器。盤旋加速器是經過電流和磁場使帶電粒子（如質子、氘核及α粒子）得到加速引發(fā)核反應生產放射性核素，得到產物普通為短壽命缺中子核素，大都以電子俘獲或發(fā)射β+形式進行衰變。

這類核素適合于γ攝影機、SPECT和PET顯像，圖像清楚，輻射危害小，與PET配套使用發(fā)射正電子短壽命核素11C、13N、15O、18F等均由加速器生產。放射性藥物醫(yī)學知識講座第8頁醫(yī)用盤旋加速器放射性藥物醫(yī)學知識講座第9頁

臨床慣用加速器生產放射性核素正電子核素半衰期(T1/2)核反應過程Nitrogen-1310min16O(p,α)13NOxygen-152.1min14N(d,n)15O

15N(p,n)15OFluorine-18110min18O(p,n)18F

20N(d,α)18FGallium-673.26d65Cu(α，2n)

67GaIndium-1112.80d109Ag(α，2n)111In

111Cd(p,n)111InIodide-12313.2d124Te（p,2n）123IThallous-20173.2h203Tl(p,n)201Pb→201Tl放射性藥物醫(yī)學知識講座第10頁加速器生產醫(yī)用放射性核素主要特點發(fā)射+或γ射線

加速器生產放射性核素大都是缺中子核素，往往經過+衰變發(fā)射正電子，或因電子俘獲（EC）發(fā)射特征X射線，許多加速器生產放射性核素發(fā)射單能γ射線。半衰期短

病人使用時所受輻射劑量小，能夠屢次作重復檢驗。不過有些核素半衰期太短，制備對應化合物需要特殊快速化學分離裝置，如11C、13N、15O、18F等均用化學黑盒子(chemicalblackbox)合成所需化合物。比活度高

帶電粒子核反應生成核素大部分與靶核素不是同位素，可經過化學分離得到高比活度或無載體放射性核素。比如Zn（p，xn）67Ga和18O+（p，n）18F等。用途廣

生產正電子發(fā)射體11C、13N、15O等，因為它們穩(wěn)定同位素是機體主要組成成份，加上半衰期短、能發(fā)射發(fā)射+或γ射線，在生命科學中有著廣泛用途。放射性藥物醫(yī)學知識講座第11頁發(fā)生器生產醫(yī)用放射性核素放射性核素發(fā)生器是一個定時從較長半衰期放射性母體核素中分離出衰變產生較短半衰期子體放射性核素一個裝置,它是醫(yī)用放射性核素主要起源之一，很多短半衰期放射性核素經過發(fā)生器得到。放射性核素發(fā)生器常被人稱為“母?！?。

色譜發(fā)生器示意圖放射性藥物醫(yī)學知識講座第12頁其它起源從核燃料(nuclearfuel)后處理中取得放射性核素。從天然物質中提取放射性核素。放射性藥物醫(yī)學知識講座第13頁第三節(jié)放射性藥品制備與質量要求

一、基本要求1.

體內使用診療性放射性核素要求

適當物理半衰期：普通T1/2以數十分鐘至數天之間為宜。適宜射線種類和能量：發(fā)射γ線或高能χ射線或正電子(β+）,其能量以100~300keV為佳。毒性?。憾纠硇M可能小或無。毒性大而又有確切療效，應在臨床使用時必須嚴格控制在安全范圍內。適當化學性質：含有適當化學狀態(tài)和較強化學活潑性，另外，還應含有較高放射性純度和化學純度。放射性藥物醫(yī)學知識講座第14頁2.體外使用放射性核素要求核素所發(fā)出射線易被普通探測儀器所探測，且含有較高探測效率。標識所用放射性核素應有較高比活性、放射性純度和化學純度，載體含量應盡可能少或無。物理半衰期較長，數十天以上，以確保所制得示蹤劑含有較長時間貨架期。放射性藥物醫(yī)學知識講座第15頁3.治療用放射性核素要求射線含有強輻射電離作用和生物效應，同時只有很弱穿透能力。通常選取發(fā)射α、β-射線或中子，不發(fā)射或少發(fā)射γ射線和χ射線放射性核素，α、β-射線電離密度大，傳能線密度高，相對輻射生物效應強，因而治療效果好，普通α射線能量小于6MeV，β-射線能量小于1MeV為宜。T1/2能維持一段連續(xù)作用時間，確保治療效果，普通以1～5天為最正確。放射性藥物醫(yī)學知識講座第16頁（二）放射性藥品要求

1.理想生物學性能

體內診療用放射性藥品應含有良好定位和排泄性能。用于體外診療放射性藥品應含有良好示蹤性能。

2.簡單制備過程

供體內使用放射性核素普通皆含有較短半衰期，加上輻射防護要求，標識制備放射性藥品必須簡單、快速。

3.良好穩(wěn)定性

與普通藥品不一樣，放射性藥品穩(wěn)定性包含化學穩(wěn)定性、輻射穩(wěn)定性、標識穩(wěn)定性和體內穩(wěn)定性等方面。

4.適宜化學量

體內使用放射性藥品用藥量，應遵照全身和靶器官照射劑量盡可能低標準。

5.其它

如適宜物理性狀和pH值、無菌、無熱源、無毒性、較高放射性核素純度和放射化學純度等。放射性藥物醫(yī)學知識講座第17頁二、放射性核素標識方法1．核素交換法(isotopeexchange)

核素交換法是利用同一元素放射性同位素與穩(wěn)定同位素在兩種不一樣化學狀態(tài)之間發(fā)生交換反應來制備標識化合物，其反應以下:AX+BX*—AX*+BXX和X*分別為同一元素穩(wěn)定同位素和放射性同位素;AX為待標識化合物;BX*為放射性同位素簡單化合物。交換反應是可逆反應，可經過調整反應條件（溫度、pH等）和加入催化劑以控制反應進行。慣用于放射性碘、磷、硫標識。放射性藥物醫(yī)學知識講座第18頁2．化學合成法(chemicalsynthesis)

制備有機放射性標識化合物最經典、最基本方法之一。其原理與普通化學合成法十分相同，即應用化學反應將放射性核素原子“引入”到所需化合物分子結構中去，不一樣是所用原料含有放射性。合成法應用最廣是用11C標識有機化合物。3．生物合成法(biosynthesis)生物合成法是利用動物、植物、微生物生理代謝過程或酶生物活性，將簡單放射性物質在體內或體外引入化合物中而制得所需標識物。本法可合成一些結構復雜、含有生物活性而又難以用化學合成法制備放射性標識化合物。也可利用生物組織中某種特定酶，促進標識前體物質合成反應，生成所需標識產物。不過，用生物合成法得到標識化合物成份復雜，放射性核素利用率低。放射性藥物醫(yī)學知識講座第19頁4．金屬絡正當

當前在核醫(yī)學中應用廣泛金屬放射性核素標識藥品如99mTc、67Ga、68Ga、111In、113mIn和201Tl標識藥品，普通采取金屬放射性核素直接形成絡合物方法進行標識，此法即稱為金屬絡合物法。大多用于標識多肽、單克隆抗體等。因為鰲合劑存在，被標識物有可能出現(xiàn)理化和生物學性質改變，臨床應用時要注意。

特點:標識反應對試劑濃度、pH值、離子強度等反應條件極其敏感。放射性藥物醫(yī)學知識講座第20頁三、放射性藥品質量控制1.物理判定

包含包裝、外觀現(xiàn)實狀況、顏色、透明度、顆粒度、比活度及放射性核純度。

比活度(Specificactivity)是指單位質量某種放射性物質放射性活度。

放射性核純度（radionuclidepurity），也稱放射性純度(radioactivepurity)是指所指定放射性核素放射性活度占藥品中總放射性活度百分比。放射性核素放射性純度只與其放射性雜質量相關，與非放射性雜質量無關,該指標主要用于監(jiān)測其它放射性核素沾染程度。放射性藥物醫(yī)學知識講座第21頁2.化學判定

包含離子強度、pH值、化學純度及放射化學純度。

放射化學純度（簡稱放化純度，radiochemicalpurity）是指特定化學結構放射性藥品放射性占總放射性百分比。該指標是衡量放射性藥品質量最主要指標之一，是常規(guī)質控項目。

化學純度（chemicalpurity）是指特定化學結構化合物含量，與放射性無關?；瘜W成份雜質存在可能對病人產生毒、副反應，在放射性標識過程中還可能產生放射性雜質而影響放化純度。放射性藥物醫(yī)學知識講座第22頁3.生物學判定生物學檢測主要包含無菌、無熱原、毒性判定和生物分布試驗。放射性藥品必須是無菌無熱源。放射性藥品毒性包含被標識藥品毒性和輻射安全性。被標識藥品一次性使用量極少，其化學毒性甚微，通常在獲準臨床應用前，已經過異常毒性及急慢性毒性試驗。放射性藥品體內生物學行為測定是獲準臨床使用前必須進行工作。動物試驗及放射自顯影對放射性藥品生物活性檢測有主要價值。放射性藥物醫(yī)學知識講座第23頁臟器顯像用藥品取得藥品在體內位置及分布圖像,也可取得它們在體內不一樣器官或組織中參加代謝情況及放射性活度隨時間改變信息。診療用放射性藥品功效測定用藥品選取特定放射性探測儀測定相關臟器或血、尿、糞中放射性動態(tài)改變，評價臟器功效狀態(tài)。第四節(jié)診療用放射性藥品放射性藥物醫(yī)學知識講座第24頁放射性藥物醫(yī)學知識講座第25頁放射性藥物醫(yī)學知識講座第26頁第五節(jié)治療用放射性藥品用于治療放射性藥品主要由兩部分組成，即載體和治療用放射性核素。載體(carrier)是指能將放射性核素載運到病變部位物質，通常是小分子化合物或生物大分子，或一些特殊材料制成微球或微囊等。放射性藥物醫(yī)學知識講座第27頁放射性藥物醫(yī)學知識講座第28頁第六節(jié)放射性藥品研究進展

1.代謝顯像劑（metabolicimagingagent）

葡萄糖代謝顯像劑：18F-氟脫氧葡萄糖、11C-葡萄糖、11C-甲基-D-葡萄糖等，其中18F-FDG是當前應用最廣泛正電子顯像劑。18F-FDG可測定腫瘤、心臟及腦中葡萄糖代謝，用于腫瘤、冠心病及神經精神病早期診療、判別診療及指導治療、預后評定等。

氨基酸代謝顯像劑：11C-蛋氨酸，近期開發(fā)有11C-methionine、11C-Tyrosine、3-0-methyl-b18F-Fluoro-L-DOPA(OMFD)、18F—fluoro-amino-meghypropanonicacid(FAMP)、18F-Fluorothyl-thyrosine(PET)等。在腫瘤細胞中濃聚較高，圖像清楚、對比度好，尤其是在炎性病灶部位攝取顯著低于18F-FDG，有利于判別原發(fā)腫瘤、腫瘤復發(fā)、壞死和炎癥。

放射性藥物醫(yī)學知識講座第29頁

磷脂代謝顯像劑：11C-膽堿應用較多，11C-膽堿在腦轉移灶診療顯著高于18F-FDG，11C-膽堿不經過腎排泄，有利于前列腺癌診療。近期開發(fā)磷脂代謝藥品有18F-乙基膽堿、18F-甲基膽堿等。

脂肪酸代謝顯像劑：11C-乙酸鹽（11C-acetate）和11C-棕橺酸（11C-PA）應用較多?？捎糜跍y定三羧酸循環(huán)流量和局部心肌耗氧量，估測心肌組織細胞活性和腫瘤研究，當前用于肝、腎、前列腺腫瘤檢驗。放射性藥物醫(yī)學知識講座第30頁

2.受體顯像劑（receptorimagingagent）含有高親和力和特異性高，到達靶器官與血液去除速度快，無免疫反應等優(yōu)點。當前已廣泛應用與腫瘤、心臟和神經系統(tǒng)疾病診療。多巴胺受體顯像劑(多巴胺D1受體顯像劑11C-SCH23390、11C-NNC112)多巴胺D2受體顯像劑(

11C-raclopride、11C-FLB457、18F-fallypride)多巴胺轉運蛋白顯像劑(11C-PE21、11C-WIN35,428、18F-β-CFT、18F-β-CIT-FP及18F-FECNT)多巴胺合成及代謝顯像劑(11C-DOPA、18F-6-F-DOPA)11C、18F、68Ga標識奧曲肽（octreotide）進行腫瘤生長抑素受體顯像和治療，已廣泛應用在甲狀腺癌、胃腸胰腺神經內分泌腫瘤、嗜鉻細胞瘤和小細胞肺癌等診療與治療。雌激素受體顯像已用于乳腺癌原發(fā)與轉移灶診療與療效監(jiān)測（18F-FES）。放射性藥物醫(yī)學知識講座第31頁3.乏氧顯像劑（hypoxicimagingagent）在實體腫瘤中，多數腫瘤生長相當快速，血管生長速度不能滿足腫瘤生長，使得供血量嚴重不足，出現(xiàn)乏氧現(xiàn)象。而乏氧細胞對放療和化療都不敏感，使得多數腫瘤難以治愈而且易復發(fā)；乏氧現(xiàn)象也常見于心血管疾病和腦血管疾病中。

99mTc標識乏氧顯像劑：硝基咪唑類乏氧組織顯像劑：如99mTc–PnAO–硝基咪唑衍生物、99mTc–多肽–硝基咪唑衍生物、99mTc–MAG3–硝基咪唑、99mTc–DTPA–甲硝唑、99mTc–EC–甲硝唑等。非硝基咪唑類乏氧組織顯像劑：如99mTc－HL91、99mTc–cyclamAK2123、99mTc–DTS類等。放射性藥物醫(yī)學知識講座第32頁

18F標識乏氧組織顯像劑：多為2-硝基咪唑衍生物?？捎谀[瘤、心肌和腦乏氧顯像。當前研究最多是用于腫瘤乏氧組織顯像。18FMISO是第一個用于臨床診療研究乏氧組織顯像劑，當前還在臨床應用中。

18FETNIM與18FMISO相比，腫瘤靶/非靶比值更高、制備簡單，價格廉價，含有作為乏氧組織顯像劑潛力。

Cu標識乏氧組織顯像劑：Cu(62Cu、64Cu)-ATSM（簡稱Cu-ATSM），已經應用于臨床乏氧顯像研究。在缺血心肌及非小細胞肺癌乏氧顯像研究中，Cu-ATSM均表現(xiàn)出了很好乏氧選擇性。對腫瘤及心肌乏氧診療、指導治療和療效評價含有很大實用價值。放射性藥物醫(yī)學知識講座第33頁

4.細胞凋亡顯像劑（apoptosisimagingagent）細胞凋亡研究是近年來生物醫(yī)學研究新領域，而細胞凋亡顯像研究也成為核醫(yī)學新研究熱點。細胞凋亡顯像對重大疾病方面研究，如腫瘤、心臟病、器官移植等疾病分子生物學行為有更深認識，也將對臨床治療方案制訂、治療效果判斷含有主要指導意義。當前AnnexinV放射性同位素標識研究進展快速，已經用于臨床診療研究。99mTc-HYNIC-annexinV是當前最有希望細胞凋亡顯像劑，已用于臨床研究。用124I和18F標識AnnexinV進行PET顯像研究也有報道，另外，111In標識AnnexinV、123I標識AnnexinV、64Cu-DOTA-annexinV、67Ga-DOTA-annexinV研究也在進行中。其它類型細胞凋亡顯像劑，如18F和99mTc標識放射性肽（縮氨酸）AFIM、111In標識Anti-annexinV單克隆抗體、放射性核素標識caspase抑制劑和基質、18F標識MMP（線粒體穿膜能力）-靶向性配體等也在研究中。放射性藥物醫(yī)學知識講座第34頁5.淀粉樣斑塊顯像劑（amyloidimagingagent）阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sDisease，AD）是老年性癡呆最常見形式之一。早期診療和治療AD疾病方法和伎倆成為當前醫(yī)藥學領域研究熱點。關于AD發(fā)病機制依然不是十分確定，診療AD準確方法只有尸檢。利用核醫(yī)學顯像方法診療AD是近幾年發(fā)展新方法，研究老年斑（SP）和神經元細胞纏結(NFT)為靶目標，制備與之有親和力放射性分子探針，利用SPECT和PET技術進行顯像測定，成為當前放射性藥品和核醫(yī)學診療研究熱點之一。這種方法能夠實現(xiàn)AD早期診療，評定病情發(fā)展和治療效果，進行AD病理學研究。當前研究AD斑塊顯像劑有苯并噻唑類、剛果紅類、硫磺素T類、苯乙烯基苯類衍生物等，它們均為AD尸檢染料成份。11C標識6-OH-BAT-1和18F標識FDDNP已經有臨床研究報道，但99mTc和123I標識藥品還在進行中，