皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座專家講座

1皰疹病毒

瞿滌博士/教授復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院

皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第1頁(yè)重點(diǎn)與難點(diǎn)1.單純皰疹病毒致病性

原發(fā)感染及復(fù)發(fā)感染（病毒潛伏與激活）2.水痘-帶狀皰疹病毒致病性

原發(fā)感染及復(fù)發(fā)感染（病毒潛伏與激活）3.巨細(xì)胞病毒致病性

先天性感染、新生兒感染、病毒激活感染4.EB病毒致病性

原發(fā)感染及復(fù)發(fā)感染（病毒潛伏與激活） EV感染與腫瘤皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第2頁(yè)

HHV特征：包膜：球形,150～200

nm核衣殼：立體對(duì)稱基因組：dsDNA，編碼各種蛋白和酶增殖：核內(nèi)復(fù)制，融合成多核巨細(xì)胞感染類型：原發(fā)感染、潛伏感染、復(fù)發(fā)感染免疫：CMI控制HHV感染皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第3頁(yè)皰疹病毒亞科“-herpesviridae”皰疹病毒屬“-virus”正式命名“Human-Herpesvirus”慣用名Alpha（α）Simplex人皰疹病毒1型（HHV-1）單純皰疹病毒1型（HSV-1）人皰疹病毒2型（HHV-2）單純皰疹病毒2型（HSV-2）Varicello人皰疹病毒3型（HHV-3）水痘帶狀皰疹病毒（VZV）Beta（β）Cytomegalo人皰疹病毒5型（HHV-5）人巨細(xì)胞病毒（HCMV）Roseolo人皰疹病毒6型（HHV-6）人皰疹病毒6型(HHV-6)人皰疹病毒7型（HHV-7）人皰疹病毒7型(HHV-7)Gamma（γ）Lymphocrypto人皰疹病毒4型（HHV-4）EB病毒(EBV)Rhadino人皰疹病毒8型（HHV-8）卡波濟(jì)肉瘤相關(guān)皰疹病毒（KSHV）人皰疹病毒分類皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第4頁(yè)Herpessimplexvirus,HSV，（HHV-1，HHV-2）第一節(jié)單純皰疹病毒皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第5頁(yè)

血清型：HSV-1和HSV-2基因組：150

kb,編碼70各種蛋白病毒編碼蛋白功效：

病毒結(jié)構(gòu)蛋白：衣殼蛋白包膜糖蛋白：gC，gL，gE等參加病毒增殖：DNA聚合酶、TK一、生物學(xué)性狀皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第6頁(yè)與宿主細(xì)胞相互作用：粘附性糖蛋白：gB、gC、gD和gH融合蛋白：gB等。免疫逃逸：gC，gE/gL復(fù)合物；血清型分型：gG（型特異性糖蛋白）

gG-1代表HSV-1，gG-2為HSV-2皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第7頁(yè)傳輸路徑親密接觸傳輸：唾液、陰道分泌物，皰疹液，接吻，共用杯子，牙刷等性接觸；垂直傳輸皰疹液（手，眼，皮膚）傳輸二、致病性與免疫性皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第8頁(yè)HSV感染較普遍

親密接觸和性接觸

經(jīng)粘膜和破損皮膚-上皮細(xì)胞內(nèi)復(fù)制皰疹液中充滿病毒顆粒，含有傳染性，皰疹基底部見(jiàn)多核巨細(xì)胞；-神經(jīng)細(xì)胞為潛伏感染皮膚損傷性水皰皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第9頁(yè)

原發(fā)感染

表現(xiàn)：粘膜與皮膚局部皰疹

HSV-1：腰以上感染為主唇皰疹齦口炎角膜結(jié)膜炎等皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第10頁(yè)HSV-2：腰以下及生殖器感染為主

生殖系統(tǒng)皰疹、新生兒皰疹等皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第11頁(yè)

潛伏感染

原發(fā)感染后,HSV由感覺(jué)神經(jīng)

感覺(jué)神經(jīng)節(jié)

HSV-1:三叉神經(jīng)節(jié)和頸上神經(jīng)節(jié)

HSV-2:骶神經(jīng)節(jié)

潛伏HSV不復(fù)制，反抗病毒藥品不敏感皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第12頁(yè)復(fù)發(fā)性感染

非特異性刺激：發(fā)燒、月經(jīng)、感染等

激活潛伏病毒

沿感覺(jué)神經(jīng)纖維

下行到末梢（原發(fā)部位）

感染粘膜或皮膚上皮細(xì)胞

免疫記憶反應(yīng)

病程短,組織損傷輕,感染局限皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第13頁(yè)

免疫IFN和NK細(xì)胞：限制原發(fā)感染發(fā)展中和抗體：阻斷病毒擴(kuò)散細(xì)胞免疫：控制和消除HSV感染皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第14頁(yè)檢測(cè)核酸

PCR或原位雜交檢測(cè)HSVDNA檢測(cè)抗原刮取皰疹基底部組織熒光素或酶標(biāo)識(shí)抗體染色檢驗(yàn)細(xì)胞內(nèi)皰疹病毒抗原分離病毒

標(biāo)本：水皰液、唾液或CSF細(xì)胞：BHK-21，Vero

CPE：細(xì)胞腫脹；融合細(xì)胞；包涵體三、微生物學(xué)檢驗(yàn)法皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第15頁(yè)Varicellazostervirus，VZV（HHV-3）第二節(jié)水痘-帶狀皰疹病毒皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第16頁(yè)與HSV相同點(diǎn)：①潛伏于神經(jīng)細(xì)胞，引發(fā)復(fù)發(fā)感染②細(xì)胞免疫限制和防治重癥水痘③皮膚損傷以水皰為特征，皰液中含大量病毒顆粒④編碼TK等,反抗病毒藥品敏感與HSV不一樣點(diǎn)：①經(jīng)呼吸道以及接觸傳輸②經(jīng)過(guò)病毒血癥播散至皮膚一、生物學(xué)性狀皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第17頁(yè)水痘（原發(fā)感染）好發(fā)于3～6歲兒童冬春季流行二、致病性與免疫性帶狀皰疹（復(fù)發(fā)感染）病毒潛伏在神經(jīng)節(jié)，病毒激活后引發(fā)（擔(dān)心壓力或免疫力低下等原因）皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第18頁(yè)VSV原發(fā)感染和潛伏感染皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第19頁(yè)VZV復(fù)發(fā)性感染皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第20頁(yè)診療：臨床表現(xiàn)經(jīng)典，無(wú)需進(jìn)行微生物學(xué)檢驗(yàn)病毒檢測(cè)似HSV：核酸、抗原、分離等。治療：①無(wú)環(huán)鳥苷等；②IFN：限制疾病、緩解局部癥狀。預(yù)防：減毒活疫苗；接觸病毒72小時(shí)以內(nèi)，注射VZIG（帶狀皰疹免疫球蛋白）進(jìn)行緊急預(yù)防（被動(dòng)免疫）。三、微生物學(xué)檢驗(yàn)法與防治皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第21頁(yè)Humancytomegalovirus,HCMV（HHV5）第三節(jié)人巨細(xì)胞病毒皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第22頁(yè)形態(tài)結(jié)構(gòu)：與HSV相同宿主范圍：

僅感染人僅成纖維細(xì)胞中增殖復(fù)制周期為36～48小時(shí)細(xì)胞病變出現(xiàn)需2～6周：細(xì)胞變圓、膨脹、核變大、形成巨細(xì)胞，核內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體一、生物學(xué)性狀皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第23頁(yè)HCMV感染病毒增殖:各種腔管道上皮細(xì)胞內(nèi)血、唾液、乳液、尿、陰道分泌物等含病毒傳輸路徑:經(jīng)胎盤傳至胎兒、產(chǎn)道至新生兒乳液和唾液至兒童輸血和器官移植傳輸接觸性感染，包含性接觸二、致病性與免疫性皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第24頁(yè)原發(fā)感染兒童和成人通常隱性感染；單核細(xì)胞增多癥潛伏感染多數(shù)長(zhǎng)久帶毒；潛伏部位：唾液腺、乳腺、腎、白細(xì)胞等；長(zhǎng)久或間歇地自唾液、乳汁、尿液、精液或?qū)m頸分泌物中排出病毒。復(fù)發(fā)性感染器官移植、AIDS、白血病和淋巴瘤等；長(zhǎng)久用免疫抑制劑、激活潛伏病毒；引發(fā)肺炎、結(jié)腸炎和腦膜炎等。皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第25頁(yè)新生兒感染：經(jīng)產(chǎn)道感染或出生后數(shù)周由母體（尿或乳汁中病毒）或護(hù)理人員排出病毒所引發(fā)感染，少數(shù)表現(xiàn)為短暫間質(zhì)性肺炎、肝脾輕度腫大、黃疸，多無(wú)顯著癥狀但排毒。先天性感染：經(jīng)胎盤感染胎兒-死胎或先天性疾病巨細(xì)胞包涵體病：肝脾腫大、黃疸、溶血性貧血等；以及神經(jīng)系統(tǒng)損傷：耳聾和智力低下等。皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第26頁(yè)細(xì)胞培養(yǎng)：成纖維細(xì)胞中增殖，生長(zhǎng)慢，CPE需2～6周，可用免疫熒光檢測(cè)病毒抗原ELISA：HCMV-IgM；近期感染；胎兒感染快速診療：檢測(cè)病毒核酸HCMVCPE

包涵體

三、微生物學(xué)檢驗(yàn)法皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第27頁(yè)異嗜性抗體檢測(cè)輔助診療,傳染性單核細(xì)胞增多癥。交叉抗體：IgM型抗體，有診療價(jià)值（早期診療、近期感染）；效價(jià)>1:224。非特異凝集牛、綿羊RBC；出現(xiàn)早，發(fā)病3～4周內(nèi)達(dá)高峰；恢復(fù)期逐步下降至消失。缺點(diǎn)：假陽(yáng)性（正常人,血清病等）防治標(biāo)準(zhǔn)：嬰兒室發(fā)覺(jué)HCMV感染時(shí)應(yīng)將患兒隔離，孕婦要防止接觸CMV感染者；可用高滴度抗HCMV免疫球蛋白及抗病毒藥品更昔洛韋等聯(lián)合應(yīng)用治療嚴(yán)重HCMV感染。三、微生物學(xué)檢驗(yàn)法皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第28頁(yè)第四節(jié)EB病毒Epstein-Barrvirus，EBV（HHV4）皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第29頁(yè)形態(tài)結(jié)構(gòu)類似皰疹病毒，但抗原結(jié)構(gòu)不一樣一、生物學(xué)性狀常規(guī)方法不能培養(yǎng)潛伏在B細(xì)胞中皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第30頁(yè)增殖性感染產(chǎn)生抗原：早期抗原（earlyantigen，EA）：

DNA聚合酶活性,表示EBV增殖

EA抗體：早期抗體,連續(xù)幾個(gè)月表示近期感染皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第31頁(yè)衣殼抗原（viralcapsidantigen，VCA）：

結(jié)構(gòu)蛋白，存在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核

VCA-IgM出現(xiàn)早，消失快

VCA-IgG出現(xiàn)晚，連續(xù)幾年EBV膜抗原（membraneantigen,MA）：

在細(xì)胞表面，屬包膜糖蛋白

MA-IgM表示近期感染

MA-IgG可連續(xù)存在皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第32頁(yè)

潛伏感染

EBV感染B細(xì)胞或上皮細(xì)胞

潛伏感染細(xì)胞含EBV基因組(游離或整合)選擇性表示潛伏期抗原，刺激B細(xì)胞增生或永生化皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第33頁(yè)

EBV潛伏期抗原核抗原（EBnuclearantigen，EBNA）

B細(xì)胞核內(nèi)，為DNA結(jié)合蛋白

維持EBV基因組在感染細(xì)胞內(nèi)

感染細(xì)胞逃避CTL殺傷

與細(xì)胞永生化相關(guān)

EBNA抗體：感染晚期,連續(xù)存在潛伏膜蛋白（latentmembraneprotein,LMP）

B細(xì)胞表面,致癌蛋白改變細(xì)胞功效,抑制細(xì)胞凋亡阻止?jié)摲《炯せ罟πО捳畈《踞t(yī)學(xué)知識(shí)講座第34頁(yè)Burkitt淋巴瘤

96％~100％與EBV相關(guān)

瘤細(xì)胞含EBV、DNA和EBNA二、致病性與免疫性皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第35頁(yè)鼻咽癌：廣東、湖南等地血清：高效價(jià)抗VCA、EAIgG及IgM。

抗體升高常在腫瘤之前。癌組織：EBNA和LMP陽(yáng)性；PCR查到EBV基因組。鼻咽癌治療后好轉(zhuǎn)，抗體滴度下降。皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第36頁(yè)

傳染性單核細(xì)胞增多癥

EBV

唾液,接吻,共用杯子和牙刷等

口咽部上皮細(xì)胞增殖

感染淋巴組織中B細(xì)胞

入血

全身性EBV感染

表現(xiàn)單核細(xì)胞增多皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第37頁(yè)傳染源：抗體陽(yáng)性隱性感染者和病人。傳輸路徑：唾液感染，輸血傳輸，未見(jiàn)垂直。免疫性EBV在人群中廣泛存在，EBV抗體陽(yáng)性率達(dá)90%以上中和抗體能阻止外源性病毒再感染；細(xì)胞和體液免疫不能去除體內(nèi)潛伏EBV。皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第38頁(yè)EBV病毒感染致病機(jī)制潛伏期4-7周EBV病毒感染主要臨床表現(xiàn)傳染性單核白細(xì)胞增多癥腺體腫大、發(fā)燒食欲減退、無(wú)力咽痛、淋巴腫大肝脾腫大、肝炎接觸EBV腫瘤（不常見(jiàn)）?cofactorsEBV感染口咽上皮細(xì)胞局部B細(xì)胞經(jīng)血傳輸肝淋巴結(jié)、脾唾液排出病毒疾病恢復(fù)后排毒連續(xù)數(shù)月鼻咽癌（東南亞）免疫應(yīng)答T細(xì)胞，抗體裂解感染B細(xì)胞，逐步去除感染免疫病理（淋巴腺腫大等）及癥狀（細(xì)胞因子釋放）更多B細(xì)胞被感染限制性感染EBV基因組成環(huán)形潛伏在B細(xì)胞內(nèi)，感染細(xì)胞不裂解多克隆激活I(lǐng)gG水平升高B細(xì)胞永生化?cofactors潛伏EBV激活（器官移植受體淋巴瘤（免疫缺損患者）Burkitt’s淋巴瘤（非洲）皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第39頁(yè)

EBV特異性抗體檢測(cè)

EBV感染：

VCA-IgM陽(yáng)性

VCA抗體陽(yáng)性和EBNA抗體陰性

EBNA抗體陽(yáng)性

VCA抗體和EBNA抗體陽(yáng)性皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第40頁(yè)第五節(jié)新型人皰疹病毒皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第41頁(yè)人皰疹病毒6型（HHV-6）形態(tài)結(jié)構(gòu)類似HSV，嗜CD4+T淋巴細(xì)胞，也可感染單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等。傳輸路徑：經(jīng)過(guò)唾液飛沫經(jīng)呼吸道傳輸。細(xì)胞免疫：限制感染，促進(jìn)恢復(fù)。嬰兒玫瑰疹（roseola）：潛伏期4～7天。多見(jiàn)于6個(gè)月～2歲嬰幼兒。高熱及呼吸道癥狀，4天左右熱退，頸部、軀干出現(xiàn)斑丘疹，維持24～48小時(shí)。皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第42頁(yè)人皰疹病毒7型（humanherpesvirus-7,HHV-7,1990年）AIDS病人T細(xì)胞中分離新病毒連續(xù)感染唾液腺多數(shù)人唾液分離出HHV-7部分玫瑰疹與HHV-7感染相關(guān)HHV-7與疾病關(guān)系尚待證實(shí)皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第43頁(yè)人皰疹病毒8型（humanherpesvirus-8,HHV-8,1994）AIDS病人卡波濟(jì)肉瘤活檢組織發(fā)覺(jué)DNA序列形態(tài)與皰疹病毒相同，基因序列與皰疹病毒有高同源性性接觸可能是HHV-8主要傳輸方式卡波濟(jì)肉瘤：混合細(xì)胞型血管性腫瘤，常見(jiàn)于艾滋病患者，多發(fā)于皮膚，也有發(fā)生于消化道和內(nèi)臟，常造成致死性后果。內(nèi)皮樣梭狀細(xì)胞含HHV-8皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第44頁(yè)

診療：PCR核酸檢測(cè)、免疫熒光、ELISA、免疫印跡等方法檢測(cè)血清抗原或抗體。

當(dāng)前尚無(wú)特異性預(yù)防和治療HHV-8感染有效辦法?？拱捳畈《居行幤啡绺糁Z韋等可用于預(yù)防卡波濟(jì)肉瘤發(fā)生，但對(duì)已形成腫瘤無(wú)效。主動(dòng)地抗HIV治療可有效控制艾滋病患者KS發(fā)生率。皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第45頁(yè)1.人皰疹病毒主要生物學(xué)性狀。2.比較不一樣人皰疹病毒類型潛伏部位及其所致疾病。3.微生物學(xué)檢驗(yàn)怎樣確診HSV感染及先天性HCMV感染？何謂異嗜性抗體。4.為何患水痘后，有患帶狀皰疹潛在危險(xiǎn)？思索題皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第46頁(yè)HSV-1（單純皰疹病毒1型）HSV-2（單純皰疹病毒1型）VZV（水痘帶狀皰疹病毒）HCV（人巨細(xì)胞病毒）HHV-6（人皰疹病毒6型）EBV（EB病毒）KSHV（卡波濟(jì)肉瘤相關(guān)皰疹病毒）Virallatentinfection病毒潛伏感染Viralcongenitalinfection病毒先天感染中英文關(guān)鍵詞皰疹病毒醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第47頁(yè)[1]BrooksGF,CarrollCK,ButelJS,etal.Jawetz,Melnick,&Adelberg'sMedicalMicrobiology,25thed.,(LANGEBasicScience)McCrawHillCo,,,118[2]RichmanDD,WhitleyRJ,HaydenFG.ClinicalVirology3irded.(),陳敬賢等主譯,科學(xué)出版社,p.422-570[3]BuonsensoD,SerrantiD,GargiulloLetal.Congenitalcytomegalovirusinfection:currentstrategiesandfutureperspectives.EurRe