西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥專家講座

第三章膽堿受體激動(dòng)藥

（膽堿能神經(jīng)興奮癥狀）膽堿受體直接激動(dòng)藥抗膽堿酯酶藥（膽堿酯酶抑制藥）M、N受體激動(dòng)藥乙酰膽堿M受體激動(dòng)藥毛果蕓香堿N受體激動(dòng)藥煙堿易逆性抗膽堿酯酶藥新斯明難逆性抗膽堿酯酶藥有機(jī)磷酸酯類4/20/20231藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第1頁(yè)

第一節(jié)膽堿受體激動(dòng)藥

M膽堿受體激動(dòng)藥毛果蕓香堿(匹羅卡品,匹魯卡品)是從毛果蕓香屬植物中提取生物堿[藥理作用]作用機(jī)制和特點(diǎn)：激動(dòng)M受體，產(chǎn)生M樣作用。對(duì)眼睛和腺體作用顯著，對(duì)心血管影響小。4/20/20232藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第2頁(yè)1.對(duì)眼睛作用(1)縮瞳興奮虹膜括約肌細(xì)胞膜上M受體，使瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小。4/20/20233藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第3頁(yè)

(2)降低眼內(nèi)壓（只見于眼壓高者）房水產(chǎn)生及回流4/20/20234藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第4頁(yè)縮瞳→虹膜向眼中心拉緊→虹膜根部變薄→前房角間隙擴(kuò)大→房水易于入血循環(huán)→眼內(nèi)壓降低。4/20/20235藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第5頁(yè)

(3)調(diào)整痙攣（調(diào)整于近視）睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,視近物清楚,遠(yuǎn)物含糊稱調(diào)整痙攣。

睫狀肌

晶狀體

懸韌帶

4/20/20236藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第6頁(yè)2.對(duì)腺體作用皮下注射10~15mg毛果蕓香堿，可顯著增加汗腺、唾液腺分泌，淚腺、支氣管腺體、胰腺等分泌液增加。[臨床應(yīng)用]

1.青光眼毛果蕓香堿是治療青光眼首選藥品。特點(diǎn)：滲透性好，作用快、溫和、短暫，刺激性小。

4/20/20237藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第7頁(yè)

閉角型：前房角間隙狹窄。好

青光眼

開角型：鞏膜靜脈竇變性或硬化。有效

4/20/20238藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第8頁(yè)2.虹膜炎

與擴(kuò)瞳藥交替使用，預(yù)防虹膜與晶狀體發(fā)生粘連及瞳孔閉鎖。3.阿托品類中毒4/20/20239藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第9頁(yè)[不良反應(yīng)]局部應(yīng)用副作用較小，但滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥部防止藥液流人鼻腔吸收。藥品吸收后不良反應(yīng)主要由M樣作用所致，表現(xiàn)為流涎、流淚、流涕、多汗；惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，可用阿托品作拮抗性治療。

4/20/202310藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第10頁(yè)第二節(jié)抗膽堿酯酶藥（膽堿酯酶抑制藥）它和乙酰膽堿一樣，也能與膽堿酯酶結(jié)合，但結(jié)合較牢靠，水解較慢，使膽堿酯酶失去活性，膽堿能神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿便大量堆積，激動(dòng)膽堿受體，表現(xiàn)為M樣作用和N樣作用。

乙酸

Ach乙?；疉chE

結(jié)合物AchE

AchE膽堿

抗膽堿酯酶藥結(jié)合物4/20/202311藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第11頁(yè)

易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯明等抗膽堿酯酶藥

難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類藥4/20/202312藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第12頁(yè)一、易逆性抗膽堿酯酶藥新斯明(普魯斯明)為人工合成品[體內(nèi)過(guò)程]1、本品含有季胺基團(tuán)，不經(jīng)過(guò)血腦屏障，無(wú)中樞作用；不透過(guò)角膜，對(duì)眼睛無(wú)顯著作用。2、口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采取皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險(xiǎn)性。注射后5~10min起作用，維持2~4h。4/20/202313藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第13頁(yè)3、新斯明在體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解，部分以原形腎排。

[藥理作用]

1.對(duì)骨骼肌興奮作用最強(qiáng)；2.對(duì)胃腸平滑肌及膀胱逼尿肌興奮作用較強(qiáng)；3.對(duì)心血管（活動(dòng)）、腺體（分泌）、眼睛（縮瞳）及支氣管平滑?。ㄊ湛s）作用較弱。4/20/202314藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第14頁(yè)作用機(jī)制：

①抑制AchE，使Ach增加，產(chǎn)生M和N樣作用。

②直接激動(dòng)N2受體。

③促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach。

4/20/202315藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第15頁(yè)[臨床應(yīng)用]1、重癥肌無(wú)力（myastheniagravis）

為神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙所致慢性疾病，主要特征是骨骼肌發(fā)生進(jìn)行性肌無(wú)力，表現(xiàn)為眼瞼下垂，肢體無(wú)力，咀嚼和吞咽困難，嚴(yán)重時(shí)可致呼吸困難，這是一個(gè)本身免疫性疾病，病人體內(nèi)產(chǎn)生了抗N2受體抗體。新斯明是治療重癥肌無(wú)力首選藥。4/20/202316藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第16頁(yè)2、術(shù)后腹脹氣和尿潴留新斯明能抑制胃腸道平滑肌及膀胱逼尿肌上膽堿酯酶，間接興奮胃腸道平滑肌及膀胱逼尿肌，促進(jìn)排氣和排尿，適合用于手術(shù)后及其它原因引發(fā)腹氣脹和尿潴留。

4/20/202317藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第17頁(yè)3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速

在壓迫眼球或頸動(dòng)脈竇等興奮迷走神經(jīng)辦法無(wú)效時(shí)，可用新斯明，經(jīng)過(guò)抑制心肌上膽堿酯酶，間接興奮M受體，使心率減慢。4.用于非去極化型骨骼肌松弛藥（如筒箭毒堿）和阿托品中毒時(shí)解救。

4/20/202318藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第18頁(yè)

[不良反應(yīng)]治療量時(shí)不良反應(yīng)較少，過(guò)量表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過(guò)緩、肌震顫和無(wú)力。膽堿能危象(cholinergiccrisis)：重癥肌無(wú)力病人，短時(shí)間內(nèi)重復(fù)給藥，造成劑量過(guò)大所致。本品禁用于機(jī)械性腸梗阻、支氣管哮喘、泌尿道梗阻和心動(dòng)過(guò)緩病人。4/20/202319藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第19頁(yè)毒扁豆堿(physostigmine,依色林,eserine)本品從非洲毒扁豆種子中提出生物堿，現(xiàn)已人工合成。本品水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。

4/20/202320藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第20頁(yè)【作用機(jī)制】

抑制AchE，使Ach增加，經(jīng)過(guò)Ach興奮虹膜括約肌上M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內(nèi)壓。經(jīng)過(guò)Ach興奮睫狀肌上M受體，使睫狀肌向中心方向收縮，懸韌帶松弛，晶狀體自動(dòng)變凸，屈光度增加，引發(fā)調(diào)整痙攣4/20/202321藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第21頁(yè)特點(diǎn)：1、主要用于治療青光眼，但不作首選藥。2、作用快、強(qiáng)、持久，可維持1~2天。3、局部刺激性大，滴眼后可引發(fā)顯著睫狀肌收縮，引發(fā)頭痛，長(zhǎng)久用藥，病人不易耐受。4、滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥4/20/202322藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第22頁(yè)

二、難逆性抗膽堿酯酶藥

有機(jī)磷酸酯類包含：(1)農(nóng)藥：甲拌磷（3911）、對(duì)硫磷（parathion，1605）、內(nèi)硫磷（systox，1059）、馬拉硫磷（malathion，4049）、樂(lè)果（rogor）、敵敵畏（DDVP）、敵百蟲（dipterex）(2)神經(jīng)毒劑化學(xué)毒氣：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等

4/20/202323藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第23頁(yè)胃腸道吸收呼吸道吸收皮膚粘膜吸收[中毒路徑][中毒機(jī)制]有機(jī)磷酸酯類與AchE結(jié)合，形成磷?；憠A酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，體內(nèi)Ach蓄積過(guò)多而引發(fā)中毒。

中毒數(shù)h.酶“老化”,難復(fù)活.一旦中毒,須快速搶救.

有機(jī)磷酸酯類+AchE磷酰化膽堿酯酶

老化4/20/202324藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第24頁(yè)【中毒癥狀】廣泛而多樣，可分為急性毒性和慢性毒性。

（1）M樣癥狀：瞳孔縮??；腺體分泌增加（流涎、流淚、流涕、多汗）；呼吸困難甚至肺水腫；胃腸道有惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉；泌尿系有小便失禁；心率減慢、Bp下降。（2）N樣癥狀：N1受體興奮，心率加緊，Bp

升高；N2受體興奮產(chǎn)生骨骼肌震顫、抽搐、肌無(wú)力、麻痹。1．急性毒性4/20/202325藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第25頁(yè)（3）中樞癥狀：（先興奮，后抑制）興奮不安、譫妄及全身肌肉抽搐，進(jìn)而由過(guò)分興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷、呼吸停頓和循環(huán)衰竭。2.慢性中毒：神經(jīng)衰弱和其它（頭痛、頭暈、思想不集中、多汗、失眠、乏力等）。3.遲發(fā)性神經(jīng)損害（個(gè)別嚴(yán)重中毒者，癥狀消失后數(shù)周乃至數(shù)月出現(xiàn)進(jìn)行性上、下肢麻痹，產(chǎn)生機(jī)制不明）。4/20/202326藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第26頁(yè)【解救標(biāo)準(zhǔn)】

去除毒物:清洗皮膚（溫水、肥皂水）；洗胃；導(dǎo)瀉（昏迷者不用硫酸鎂而用硫酸鈉）。敵百蟲在堿性條件下可轉(zhuǎn)變?yōu)閿硵澄贰?605被氧化后毒性更強(qiáng)。2.應(yīng)用解毒藥（1）必須及早、足量、重復(fù)使用阿托品，達(dá)阿托品化。阿托品化主要表現(xiàn)：病人出現(xiàn)口干、皮膚干燥、顏面潮紅、瞳孔中度擴(kuò)大、心跳增加、意識(shí)好轉(zhuǎn)等。

（2）必須與膽堿酯酶復(fù)活藥適用3.對(duì)癥治療：吸氧、人工呼吸、輸液、用升壓藥及抗驚厥藥等。4/20/202327藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第27頁(yè)附┃膽堿酯酶復(fù)活藥

碘解磷定

(派姆PAM)氯解磷定（PAM-Cl）

解磷定4/20/202328藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第28頁(yè)氯磷定（PAM—Cl）水溶性高，溶液穩(wěn)定，可iv或im給藥，價(jià)格低廉?！舅幚碜饔谩?/p>

1.氯解磷定與磷酰化膽堿酯酶（中毒酶）磷?；Y(jié)合，形成磷?；冉饬锥ǎo(wú)毒），使AchE游離（復(fù)活）。2.直接與有機(jī)磷酸酯結(jié)合，形成磷?；攘锥ǎ赡蚺懦?。

4/20/202329藥物代謝動(dòng)力學(xué)西醫(yī)藥理學(xué)膽堿受體激動(dòng)藥第29頁(yè)[使用標(biāo)準(zhǔn)]及早、足量、重復(fù)用藥.有機(jī)磷酸酯類+AchE磷?；憠A酯酶

PAM-Cl

ⅡPAM-Cl