(42)-非甾體抗炎藥藥物化學(xué)藥學(xué)制劑

非甾體抗炎藥按結(jié)構(gòu)分類吡唑酮類：保泰松鄰氨基苯甲酸類藥物芳基烷酸類藥物：吲哚美辛1，2-苯并噻嗪類選擇性COX-2抑制劑知識目標(biāo)：熟悉代表藥物布洛芬的結(jié)構(gòu)及臨床應(yīng)用了解非甾體抗炎藥物的發(fā)展趨勢能力目標(biāo)能認(rèn)識非甾體抗炎藥代表藥物的結(jié)構(gòu)的能力能運(yùn)用電子等排方法對非甾體抗炎藥進(jìn)行修飾的能力教學(xué)目標(biāo)一、吡唑酮類安替比林氨基比林安乃近一、吡唑酮類保泰松

羥布宗

g-酮保泰松

二、鄰氨基苯甲酸類藥物氟芬那酸氯芬那酸氯尼辛水楊酸甲芬那酸，1947年

三、芳基烷酸類藥物（一）芳基乙酸類藥物1.吲哚乙酸類

類白色或微黃色結(jié)晶性粉末；幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用較大，對肝臟功能和造血系統(tǒng)也有影響，也常見過敏反應(yīng)和胃腸道不適。吲哚美辛1.吲哚乙酸類萘丁美酮是非酸性的前體化合物，在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝后產(chǎn)生活性代謝物6-甲氧基-2-萘乙酸而起效。因其不具有酸性，不會對胃腸道產(chǎn)生原發(fā)性損傷，而且可選擇性地作用于引起炎癥的COX-2，對胃腸道的COX-1無影響。因此萘丁美酮是一個(gè)典型的前藥設(shè)計(jì)實(shí)例。6-甲氧基-2-萘乙酸萘丁美酮（二）芳基丙酸類藥物

布洛芬白色結(jié)晶性粉末，有異臭，無味。不溶于水，易溶于乙醇、乙醚、三氯甲烷及丙酮，易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉溶液中。化學(xué)名：a-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，別名：異丁苯丙酸。4-異丁基苯乙酸類似物酮洛芬萘普生氟比洛芬布洛芬手性翻轉(zhuǎn)是一類結(jié)構(gòu)中含有烯醇型羥基的化合物。該藥物是20世紀(jì)70年代Pfizer公司為了得到不含羧基的抗炎藥，篩選了不同結(jié)構(gòu)的苯并雜環(huán)化合物后得到的。本類藥物雖無羧基，但仍有酸性，該類藥物的副反應(yīng)發(fā)生率較高，但意外的是，該類藥物引起胃腸道反應(yīng)比常見的非甾體抗炎藥要小。進(jìn)一步地研究發(fā)現(xiàn)，該類藥物對COX-2的抑制作用比COX-1的作用強(qiáng)，有一定的選擇性，且半衰期較長。四、1，2-苯并噻嗪類四、1，2-苯并噻嗪類吡羅昔康化學(xué)名：2-甲基-4-羥基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物類白色或微黃綠色的結(jié)晶粉末；在酸中溶解，堿中略溶。類似物辛諾昔康

安吡昔康COX-1存在于大多數(shù)組織中，是參與正常生理作用的結(jié)構(gòu)酶，其功能是合成前列腺素來調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常生理功能，對胃腸道黏膜起保護(hù)作用。COX-2是一個(gè)誘導(dǎo)酶，在生理狀態(tài)下，體內(nèi)大多數(shù)組織中檢測不到COX-2，在炎癥因子的誘導(dǎo)下可以大量表達(dá)，繼而促進(jìn)各種前列腺素合成，介導(dǎo)疼痛、炎癥和發(fā)熱等反應(yīng)。COX-2選擇性抑制劑COX-2選擇性抑制劑塞來昔布羅非昔布COX-2選擇性抑制劑伐地昔布帕瑞昔布COX-2選擇性抑制劑依托昔布艾瑞昔布經(jīng)過數(shù)年的臨床驗(yàn)證，表明這些選擇性COX-2抑制劑在療效及胃腸道不良反應(yīng)方面優(yōu)于傳統(tǒng)的非留體抗類藥。但同時(shí)發(fā)現(xiàn)腎臟、心血管的不良反應(yīng)依然存在，甚至有用藥導(dǎo)致死亡的個(gè)體報(bào)道，并無預(yù)期高效低毒的特性。選擇性COX-2抑制劑血小板中的COX-1能催化合成血栓素TXA2，其具有促血小板愛集和血管收縮的作用；在內(nèi)皮細(xì)胞中，由COX-2催化產(chǎn)生的前列腺素PGI2可抑制血小板聚集，促使血管舒張，防止血栓形成。正常情況下，TXA2和PGI2處于平衡狀態(tài)。然而選擇性COX-2抑制劑強(qiáng)力抑制Cox2而不抑制CoX-1，導(dǎo)致PGl產(chǎn)生受阻而TXA2不受影響.從而增強(qiáng)了血小板聚集和血管收縮，引發(fā)血管栓塞事件。選擇性COX-2抑制劑這一機(jī)制被用于解釋與選擇性COX-2抑制劑相關(guān)的血管栓塞事件。另外，還發(fā)現(xiàn)COX-2在維持腎臟的結(jié)構(gòu)、功能方面發(fā)揮重要作用，可調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡，并維持腎血流量，使用選擇性COX-2抑制劑可影響對腎臟具有保護(hù)作用的前列腺素的生成，導(dǎo)致藥物相關(guān)的腎臟不良反應(yīng)。選擇性COX-2抑制劑JMedChem:中科院張艷梅研究組發(fā)表抗炎止痛雖然選擇性COX-2抑制劑已經(jīng)廣泛用于鎮(zhèn)痛和抗炎治療，但臨床應(yīng)用產(chǎn)生的心血營和腎臟等方面的副作用，依然沒有解