神經生物學chapter4的課件資料

神經生物學chapter4的課件資料第1頁/共89頁一.神經遞質和內源性活性物質的研究概況1.1904，Elliott，沖動傳導到交感神經末梢，可能從那里釋放腎上腺素，在作用于效應器細胞。2.1921，Loewi,通過蛙心灌流發(fā)現“迷走素”3.Dale,發(fā)現神經肌肉接頭處的神經遞質是ACH。Loewi,Dale共享1936年諾貝爾獎。4.1921，Cannon,將刺激交感神經后，從肝臟中分離出的物質命名為“交感素”；1949，這種物質被vonEulur鑒定為去甲腎上腺素，為此獲1970年諾貝爾獎。5.1960-今，50多種神經肽被發(fā)現。6.1980-1988，Furchgott\Ignarro\Moncade三個研究小組相繼發(fā)現NO為神經遞質,三人共享1998年諾貝爾獎。第2頁/共89頁二.鑒定遞質的主要條件1.存在：在突觸前神經元內有該物質及其合成酶的存在2.釋放：從突觸前末梢可釋放足以在突觸后細胞或效應器引起一定反應的物質。3.相同的突觸后效應：將適當濃度的該物質人工地施加到突觸后細胞上應能引起與由神經誘發(fā)的相同反應。4.滅活機制：應找到將該物質從突觸間隙中除去的機制。第3頁/共89頁第4頁/共89頁

三.遞質的類型（Classificationofneurotransmitters）

A.AcetylcholineB.monoamines1,catecholamine1.1.Norepinephrine(NE,NA)1.2.Dopamine(DA)1.3.Epinephrine(E,A，)2,indoleamine5-hydroxytryptamine,serotonin,5-HTC.aminoacids1.ExcitatoryAminoAcids:GlutamicAcidandAsparticAcid2.InhibitoryAminoAcids:GABA-AminobutyricAcidandGlycine

D.peptides,neuropeptides

E.othersPurinesATP,NitricOxide,histamine,prostaglandin第5頁/共89頁1膽堿類乙酰膽堿Ach,Acetylcholine,2單胺類

monoamines（1）兒茶酚胺catecholamine,CAa去甲腎上腺素norepinephrine(noradrenaline)b多巴胺dopaminec腎上腺素epinephrine(2)吲哚胺（indoleamine,IA）5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT,serotonin血清緊張素）3氨基酸類aminoacids(1)抑制性氨基酸類：γ-氨基丁酸，甘氨酸（2）興奮性氨基酸類：谷氨酸，天冬氨酸4多肽類，神經肽類阿片肽，其他神經肽5其他可能的神經遞質putative前列腺素，組胺，NO（內皮源性舒張因子），嘌呤類（ATP，腺苷可能是外周抑制性遞質，腺苷可能是腦內調質）第6頁/共89頁四.遞質的受體

membraneR

ReceptorcytoplasmR(甾體激素受體;甲狀腺激素受體）

nucleusR

presynaptic

Rautoreceptor,synthesis,release.homologousR，

heterogenousR,forneighboringsynapses

postsynapticR

ionotropicR：nACh受體，GABAA

受體，

metabotropicR：Adrenergicreceptor，mACh受體

第7頁/共89頁第8頁/共89頁第9頁/共89頁ligand-gatedionchannelR:nAChR;GluR1-GluR4(AMPARs)IonotropicglutamateR(iGluRs):definedbyselectiveagonistAMPA/KainateR:NMDARPeptide-bindingR:AdrenergicR:Gprotein-linkedR:hormoneR;photoreceptorNeurokininARRhodopsin:light;inretinalrodcell;7TMsuperfamily;opsin;ophthalmogy;bata-blocker;photoRConeopsins:colourvision;第10頁/共89頁ionotropicR（促離子通道型受體）：受體本身不是獨立的蛋白質，它的一或二個亞基為受體的結合位點同時又與另外亞基共同構成離子通道，此類受體能引起通道的快速改變，產生興奮性或抑制性突觸后電位，在1ms內產生在10ms內消失。如：nAch受體，GABAA

受體，甘氨酸受體和谷氨酸受體（3種促離子型受體，1種促代謝型受體），它們介導了中樞和周圍神經系統的快速突觸傳遞。第11頁/共89頁metabotropicR(代謝型受體)：

信號通過G蛋白介導的細胞內的生物化學反應，這種反應類似于一種代謝反應。促代謝型型受體:7TM，如：adrenergicR，1A，1B，2A，2B，2C；1，2，3；DA（D1-D5）5HT（5HT1A，5HT1B，5HT1D，5HT1E，5HT1F，5HT2A，2B，2C，3-5，6）Ach（M1，M2，M3，M4，M5）第12頁/共89頁五.各經典遞質和內源活性物質的合成、儲存、釋放、滅活

1.乙酰膽堿（Acetylcholine,Ach）1）合成（Biosynthesis）

ChATacetylcoenzymeA+cholineAcetylcholine+CoA

乙酰輔酶A+膽堿膽堿乙?；敢阴Ｄ憠A+輔酶AAch

synthesized

interminal;膽堿乙?；?ChAT)synthesized

incellbody;2）儲存（）：胞漿50%，小泡內50%第13頁/共89頁第14頁/共89頁第15頁/共89頁（五）各經典遞質和內源活性物質的合成、儲存、釋放、滅活

1.已酰膽堿（Acetylcholine,Ach3）釋放（release）：閘門學說：遞質釋放是從蛋白質介導的膜閘門中直接排出的結果。量子釋放學說：突觸小泡相當于遞質量子，小泡內容物的釋放相當于量子釋放，小泡的外排作用和遞質的釋放是同步的。4）擴散（diffusion）第16頁/共89頁（五）各經典遞質和內源活性物質的合成、儲存、釋放、滅活

1.已酰膽堿（Acetylcholine,Ach5）滅活（Inactivation）：

酶解（enzymedegradation）

AChE(acetylchioneacetylhydroase;乙酰膽堿酯酶；AChEsynthesizedincellbody;Ach+H2O乙酰膽堿酯酶

acetate+choline(Nadependentcholinetransporter)BChE(acetylchioneacylhy-droase；丁酰膽堿酯酶；假性乙酰膽堿酯酶）

重新攝?。╮euptake）第17頁/共89頁第18頁/共89頁6）影響因素第19頁/共89頁7）膽堿能神經元的分布與投射（locationandProjectionlocalcircuitneuron，Projectionneuron）膽堿能軀體運動和內臟運動系統膽堿能腦干網狀結構上行激活系統膽堿能大腦皮層和邊緣系統膽堿能小腦系統第20頁/共89頁第21頁/共89頁第22頁/共89頁第23頁/共89頁第24頁/共89頁8）膽堿能受體nAchR:ligand-gatedionchannel;mAChR:metabotropicR;N，CNS(Renshawcell)，PNSM,CNS:M1:postsynapticR;M2:presynapticRnAchR:inPNS:fasttransmissionandneuromusclejunctionmAChR:

smoothmuscular,cardiacmuscleandglandsandrespondtoAchreleasedfromtheautonomicnervoussystemM1，nervoustissueM2，heart，nerve，smoothmuscularM3，externalglands第25頁/共89頁中樞神經元煙堿受體

中樞型

α-BGP（α-銀環(huán)蛇毒素）/煙堿結合蛋白N型受體：（煙堿受體）骨骼肌/電器官煙堿受體

周圍型神經節(jié)煙堿受體第26頁/共89頁受體（Receptor）能夠對特定的生物活性物質具有識別、選擇性的結合能力的生物大分子。激動劑：能夠與受體特異性的結合并產生生物效應的化學物質稱為激動劑（agonist）。拮抗劑：僅能與受體發(fā)生特異性的結合，但不產生生物效應的化學物質稱為拮抗劑（antagonist）.反向激動劑（負性拮抗劑）：與受體的非活性構像狀態(tài)有親和力，與受體結合后產生與激動劑作用相反的效應的化學物質稱為反向激動劑（inverseagonist）。第27頁/共89頁nAchReceptorStructure,Agonist,Antogonist,

PNSα,α,β,γ,δnicotine(煙堿)（筒箭毒堿）

N1N-Mjunction十烴季胺

N2植物神經節(jié)六烴季胺

CNS8α，3βα-BGP（α-銀環(huán)蛇毒素）

mAchReceptor7TM阿托品第28頁/共89頁8）RelativePhysiologyFunction

1.motivation2.thermoregulation3.painperception4.Foodintake5.aggression6.sleepandwaking7.Learningandmemory8.Disorder:AD,PD第29頁/共89頁RelativePhysiologyFunctionMotorfunctionLearningandmemorySleepandwakefulnessEaton-lambertsyndrome:lowerAchAchEdisfigurement:loweractivelyenzyme有機磷毒劑中毒：真性乙酰膽堿酯酶和假性乙酰膽堿酯酶的強烈抑制劑AD(Alzheimer):degenerationinchlionergicneruonsPD:AChEMyastheniagravis:骨骼肌煙堿受體自家免疫性疾病。Anti-Rantibodyinplasma第30頁/共89頁2.單胺能神經系統（monoamine）兒茶酚胺生物合成

去甲腎上腺素能神經系統腎上腺素能神經系統（adrenergic）sectionN2

多巴胺能神經系統(dopaminergic)sectionN1吲哚胺5-羥色胺能神經系統sectionN1第31頁/共89頁兒茶酚胺生物合成:Tyrosine

tyrosinehydroxylase(TH)tyr氨酸羥化酶

L-Dopadopadecarboxylase(DDC)多巴胺脫羧酶Dopaminedopaminebata-hydroxylase(DBH)多巴胺羥化酶Norepinephrine(NE),noradrenaline(NA)phenylethanolamine-N-methyltransferase(PNMT)

苯乙醇胺氮位甲基移位酶epinephrine(NE),adrenaline(NA)Enzymeofdegradation:(Monoamineoxidase,MAO)單胺氧化酶Catechlo-O-methyltransferase,COMT)兒茶酚胺氧位甲基移位酶第32頁/共89頁第33頁/共89頁酪氨酸（tyrosine,tyr）酪氨酸羥化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L--多巴(L-dopa)多巴脫羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)多巴胺-β羥化酶(DA--βhydroxylase,DβH)去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)苯乙醇胺-N-甲基轉位酶(phenylethanolamine-N-methyl-transferase，PNMT)腎上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E)第34頁/共89頁多巴胺能神經系統Biosynthesis

Inactivationreuptakeenzymedegradation（MAO，COMT）locationandProjectionA8,A9,A10-----A16;midbrainReceptorD1,D2,D3,D4,D5-----

第35頁/共89頁DAReceptorStructure,Agonist,Antogonist,

D1:446aa;7TM;SKF38393;SCH23390D2,D3,D4,D5,第36頁/共89頁第37頁/共89頁第38頁/共89頁酪氨酸（tyrosine,tyr）酪氨酸羥化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L--多巴(L-dopa)多巴脫羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)多巴胺-β羥化酶(DA--βhydroxylase,DβH)去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)苯乙醇胺-N-甲基轉位酶(phenylethanolamine-N-methyl-transferase，PNMT)腎上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E)第39頁/共89頁

去甲腎上腺素能神經系統Biosynthesis

Inactivationreuptakeenzymedegradation（MAO，COMT）locationandProjectionPons，modullaoblongataReceptoralpha1,alpha2,,beta1.beta2第40頁/共89頁酪氨酸（tyrosine,tyr）酪氨酸羥化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L--多巴(L-dopa)多巴脫羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)多巴胺-β羥化酶(DA--βhydroxylase,DβH)去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)苯乙醇胺-N-甲基轉位酶(phenylethanolamine-N-methyl-transferase，PNMT)腎上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E)第41頁/共89頁第42頁/共89頁第43頁/共89頁腎上腺素能神經系統Biosynthesis

Inactivation

locationandProjectionC1,C2,C3ReceptorStructure,Agonist,Antogonist,1A:466aa;7TM;WB4101,phentolamine1B1Dphenoxybenzamine2A2BPrazosin2CPrazosin1心得寧，心得安（）23第44頁/共89頁第45頁/共89頁5-羥色胺能神經系統Biosynthesis

tryptophan,TPtryptophanhydroxylase,TPH(色氨酸羥化酶)5-hydroxytryptophan,5-HTP

5-HTPdecarboxylase,5-HTPDC（5-HTP脫羧酶）5-HTInactivationreuptakeenzymedegradation（MAO，COMT）locationandProjection90%neuron存在于消化道，1-2%的位于中樞B1,B2,B3,---B9.pons,modullaoblongata,midbrainReceptor5-Ht1,5-HT2,5-HT3,5-HT4---第46頁/共89頁Inactivationreuptake

enzymedegradation（MAO，COMT）locationandProjection90%neuron存在于消化道，1-2%的位于中樞B1,B2,B3,---B9.pons,modullaoblongata,midbrainReceptor5-Ht1,5-HT2,5-HT3,5-HT4---第47頁/共89頁第48頁/共89頁第49頁/共89頁ReceptorStructure,Agonist,Antogonist,Effector5-HT1A:421aa;7TM;8-OHDPAT;WAY100135;cAMP

5-Ht1A,1B,1D,1E,1F:7TM5-HT2A,2B,2C:7TM5-HT3:ionchannel5-HT4:7TM5-HT5,6,7:7TM第50頁/共89頁

3.氨基酸能神經系統興奮性氨基酸類：谷氨酸抑制性氨基酸類：γ-氨基丁酸興奮性氨基酸類：谷氨酸Biosynthesis

InactivationreuptakelocationandProjection

ReceptorNMDAnonNMDARelativePhysiologyFunctionleaningandmemorySchizophrenia（精神分裂癥）neurotoxin（神經毒素）第51頁/共89頁第52頁/共89頁谷基酸受體促離子通道型受體：其亞單位可能有4個跨膜片段組成鈉、鉀通道。NMDAR（N-methyl-D-asparticacid,N-甲基-天冬氨酸）KAR(kainic,海人酸)AMPAR(α-amino-3hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-prponicacid)/QAR(quisqualicacid,使君子酸）促代謝型受體：第53頁/共89頁第54頁/共89頁第55頁/共89頁γ-氨基丁酸（GABA）Biosynthesis：Glu谷氨酸脫羧酶（GAD）GABAInactivation：1.GABAγ–氨基丁酸轉位酶琥珀酸半醛2.reuptakelocationandProjectionReceptorlocationStructure,Agonist,Antogonist,GABAACNS

4TM苯二氮，安定荷包牡丹堿苯巴比妥，利眠寧GABABCNS7TMGABAC視網膜第56頁/共89頁第57頁/共89頁第58頁/共89頁第59頁/共89頁第60頁/共89頁甘氨酸甘氨酸能神經元在脊髓前角、視網膜的內含量最高，大腦、小腦含量很低，延髓、腦橋中等。鈣離子依賴釋放；鈉離子依賴甘氨酸泵回收入神經元、膠質細胞失活；受體由α1-4，β5亞基組成，與氯離子通道偶聯。受體結構異常時，出現驚跳綜合癥（受到噪聲和觸覺刺激時過度反應）第61頁/共89頁一氧化氮（NO）第62頁/共89頁神經肽可分為許多家族神經肽類

1） 速激肽

P物質SP，firstfindS1,S2神經激肽ANKAN1,N2神經激肽BNKB2） 內阿片肽腦啡肽ENKμδκ

β-內啡肽β—EP

μ,δ,κ

強啡肽DYNμ,δ,κ孤兒肽，孤啡肽μ,δ,κ,孤啡肽受體3） 增血糖素相關肽血管活性腸肽VIP

組異肽PH1

組甲肽PHM

垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽PACAP

生長激素釋放激素GHRH第63頁/共89頁4） 垂體后葉激素加壓素VP

催產素OT5） 膽囊收縮素樣肽膽囊收縮素8CCK-86） 蟾蜍肽樣肽胃泌素釋放肽GRPneuromedinBNMB7)胰多肽相關肽神經肽YNPY，PYY8）內膜素ETET-1ET-2ET-3第64頁/共89頁9）心鈉素

α-心鈉素α-ANF

腦鈉素BNF10）甘丙肽GAL11）神經降壓肽NT12）降鈣素基因相關肽CGRP13）生長激素抑制素SS14）促皮質激素釋放因子CRF，Urocotin15）血管緊張素AT16）瘦素leptin17）TRH，第65頁/共89頁神經肽合成：在胞體的核糖體上進行，首先合成20-30aa的信號肽，邊合成邊穿內質網膜，形成前體肽原，進入小泡形成前肽原，被酶切為神經肽。儲存：與經典遞質共儲存于直徑大于70nm的囊泡中，或與直徑大于30-40nm的囊泡中。釋放：排泡或旁分泌高頻刺激；鈣激活L-鈣通道釋放神經肽滅活：酶解受體：除心納素外，其余均為G-蛋白偶聯受體。第66頁/共89頁5.其他可能的神經遞質PurinesATP,NitricOxide,histamine,prostaglandinReceptors:P1:sensitivetoadenosineandAMPP2:sensitivetoATPandADPmetabotropic;P2u;P2yionotropic;P2T,P2x;P2z

第67頁/共89頁阿片肽及其受體1.受體的發(fā)現：1992年δ

受體被美洲加州大學Evans發(fā)現，是有372個氨基酸組成，N端有兩個糖基化位點；1993年μ受體被于雷發(fā)現，是有389個氨基酸組成，N端有5個糖基化位點，在胞漿內環(huán)II和環(huán)III以及C端存在一些磷酸化位點；1993年κ受體克隆成功，有380個氨基酸組成，7個跨膜片斷。2.阿片受體的類型：第68頁/共89頁2.阿片受體的類型：

μ受體：包括μ1，μ2。μ

1與痛覺的調制有關，μ

2與痛覺的調制和藥物成癮有關。分布于腦和脊髓以及外周淋巴細胞膜上。δ

受體：與與痛覺的調制有關。分布于腦和脊髓κ受體：與痛覺的調制有關。分布于腦和脊髓ORL受體：與痛覺的調制有關。第69頁/共89頁內源性阿片肽與受體的親和性內源性阿片肽：Β－內啡肽(β-EP)：31個氨基酸組成的多肽。腦啡肽（甲硫腦啡肽(MEK)，亮腦啡肽(LEK)）：5個氨基酸組成的多肽。強啡肽(DynA/B)17/13-aa,孤啡肽(OFQ)17-aa:Endmorphin-1/2(EM-1/2),Try-Pro-trp-Phe-NH2阿片肽家族的序列標志：Tyr-Gly-Gly-Phe-Met(Leu).這是阿片肽能與其受體結合，并發(fā)揮阿片樣藥理活性的必要。第70頁/共89頁μ受體：β-內啡肽>強啡肽A>甲硫腦啡肽>亮啡肽：δ

受體：β-內啡肽>亮啡肽>甲硫腦啡肽>亮啡肽κ受體：強啡肽A

>β-內啡肽>亮啡肽＝甲硫腦啡肽第71頁/共89頁阿片受體的激動劑和拮抗劑阿片受體的激動劑：嗎啡：麻醉類鎮(zhèn)痛藥海洛因：成癮性最強的麻醉藥，可透過血腦屏障，產生很強的欣快感。目前僅有英國臨床應用。度冷?。簩ζ交〉淖饔幂^嗎啡弱，鎮(zhèn)痛作用同嗎啡。芬太尼：是人工合成的麻醉品，鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的80倍，臨床上主要用于吸入麻醉。美沙酮：毒性和藥理作用同嗎啡，但不產生欣快感，臨床用成癮者的維持治療中。第72頁/共89頁阿片受體的激動劑和拮抗劑阿片受體的拮抗劑：納絡芬(nalorphine)：半激動劑納絡酮(naloxone)：完全拮抗劑，短效納曲酮(natrexone)：完全拮抗劑，長效第73頁/共89頁遞質共存第74頁/共89頁第75頁/共89頁第76頁/共89頁神經肽的作用刺激牛蛙交感神經的節(jié)前纖維，在節(jié)后神經元上可記錄到EPSP、慢EPSP、遲慢EPSP三種電位，在節(jié)后神經元上滴加雙氫-?-次筒定（nAchR阻斷劑），EPSP、慢EPSP消失、遲慢EPSP存在；滴加黃體生成素釋放激素（LHRH）受體的阻斷劑（D-pyro-Glu-）后，再刺激節(jié)前神經纖維遲慢EPSP消失，EPSP、慢EPSP也消失；滴加LHRH,僅記錄到遲慢EPSP。說明LHRH可提高神經元的興奮性，但不產生EPSP。LHRHLHRHR電壓門控N鈣通道抑制鉀離子通道去極化提高興奮性第77頁/共89頁第78頁/共89頁八.藥物依賴與藥物濫用（一）藥物依賴性（drugdependence):世界衛(wèi)生組織定義為：“具有藥物依賴性的藥物與有機體相互作用所造成的一種精神狀態(tài)，有時也包括身體狀態(tài)，它表現為一種強迫要連續(xù)或定期用該藥的行為和其他反應，為的是感受它的精神效應，或避免由于斷藥所引起的不適?？砂l(fā)生或不發(fā)生耐受性。1)Physicaldependence/Physiologicaldependence:Withdrawalsyndrome/abstinencesyndrome2)Psychicdependence:大部分依賴性藥物先產生精神依賴，后產生身體依賴；一旦產生身體依賴更加強精神依賴。致幻劑只產生精神依賴。藥物成癮（addiction）,精神依賴性是使人產生addiction的主要因素。第79頁/共89頁（二）藥物濫用(drugaduse)是指與醫(yī)療目的無關的反復大量使用依賴性（dependenceproducing