神經(jīng)痛與阿片類(lèi)藥物

神經(jīng)痛與阿片類(lèi)藥物第1頁(yè)/共31頁(yè)神經(jīng)痛的分類(lèi)

中樞性：中風(fēng)后疼痛脊髓損傷后疼痛多發(fā)性硬化外周性：彌散性糖尿病性神經(jīng)痛癌癥和艾滋病相關(guān)的神經(jīng)痛局灶性：神經(jīng)根性疼痛帶狀皰疹神經(jīng)痛外傷后神經(jīng)痛殘肢痛，幻肢痛復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征(II型)第2頁(yè)/共31頁(yè)殘肢痛和幻肢痛

____________________________________________________第3頁(yè)/共31頁(yè)神經(jīng)痛主要臨床表現(xiàn)

自發(fā)性疼痛異常疼痛/痛覺(jué)超敏其他感覺(jué)（冷，熱感覺(jué)異常）Tinel征感覺(jué)缺失+/-自主神經(jīng)紊亂運(yùn)動(dòng)障礙萎縮/營(yíng)養(yǎng)不良+

震顫，肌張力障礙+/-

腱反射改變第4頁(yè)/共31頁(yè)神經(jīng)痛的發(fā)病率?

PHN(帶狀皰疹后神經(jīng)痛)：25例新發(fā)病例/1000人(60歲以上)/年DN(糖尿病性神經(jīng)病變)：20%將出現(xiàn)神經(jīng)痛，至少50%很痛苦神經(jīng)根?。?%?5%的普通人群根治術(shù)后：20%?80%的手術(shù)患者開(kāi)胸術(shù)后：40%?80%的手術(shù)患者中風(fēng)后：

11%的中風(fēng)患者總體：1.5%?8%的普通人群第5頁(yè)/共31頁(yè)神經(jīng)痛的藥物治療抗抑郁藥抗驚厥藥阿片類(lèi)藥物

第6頁(yè)/共31頁(yè)阿片

3000年前的尼安得塔人最早記載的是在公元前4000年“hulgil”(快樂(lè)植物-罌粟)公元前380年希伯格拉底首次用于藥物治療15-16世紀(jì)，在歐洲沒(méi)有

1805年在德國(guó)發(fā)現(xiàn)了嗎啡

1827年開(kāi)始商品化生產(chǎn)第7頁(yè)/共31頁(yè)阿片類(lèi)藥物用于神經(jīng)痛—關(guān)鍵問(wèn)題阿片類(lèi)藥物治療神經(jīng)痛的有效性如何？阿片類(lèi)藥物治療神經(jīng)痛的安全性如何？第8頁(yè)/共31頁(yè)阿片類(lèi)藥物治療自發(fā)性神經(jīng)痛的療效

第9頁(yè)/共31頁(yè)阿片類(lèi)藥物治療神經(jīng)痛：初步報(bào)告“原發(fā)性傷害性疼痛顯著緩解（P遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于0.001）…傳入神經(jīng)阻滯性疼痛不受嗎啡或者等劑量的其他 阿片類(lèi)藥物的影響。”Arner&Meyerson,Pain1988第10頁(yè)/共31頁(yè)奧施康定?治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變

(DPN1)

研究：

Gimbeletal.,Neurology2003患者：159例；DPN；中至重度疼痛試驗(yàn)藥物：奧施康定?20–120mgvs安慰劑設(shè)計(jì)：RCT；平行設(shè)計(jì)；6周評(píng)價(jià)指標(biāo)：自發(fā)性疼痛、睡眠質(zhì)量第11頁(yè)/共31頁(yè)奧施康定?治療DPN1

AddfigurefrompaperGimbeletal.,Neurology2003安慰劑奧施康定?研究天數(shù)基線(xiàn)平均日劑量37±21mg第12頁(yè)/共31頁(yè)普加巴林：DPN和PHN的疼痛緩解

________________________________________________Pregabalindose(mg/day)**P<0.01,***P<0.001與安慰劑比較********Baselinemeanpainscore~6.5DPNPregabalindose(mg/day)***P<0.001與安慰劑比較*********Baselinemeanpainscore~6.6PHNDPN的患者來(lái)自于6項(xiàng)研究，PHN的患者來(lái)自于5個(gè)研究第13頁(yè)/共31頁(yè)

阿片類(lèi)藥物vs.TCA治療PHN研究：

Rajaetal.,Neurology2002患者：76例,PHN試驗(yàn)藥物：?jiǎn)岱?1mg/美沙酮15mg—去甲替林89mg/地昔帕明63mg—安慰劑。

（劑量調(diào)整至最大效應(yīng)或者出現(xiàn)不能耐受的不良事件）設(shè)計(jì)：RCT；交叉設(shè)計(jì)；8周評(píng)價(jià)指標(biāo)：自發(fā)性疼痛程度和緩解_________________________________________________第14頁(yè)/共31頁(yè)阿片類(lèi)藥物和TCA治療PHN的比較*P<0.001;安慰劑與藥物比較**Rajaetal.,Neurology2002第15頁(yè)/共31頁(yè)高劑量與低劑量的左嗎喃比較研究：

Rowbothametal.,NEJM2003患者： 81例；混合型疼痛性神經(jīng)病變：

(PNS-58；CNS-23)試驗(yàn)藥物： 左嗎喃高劑量(8.9mg)—低劑量(2.7mg)設(shè)計(jì)：RCT；平行設(shè)計(jì)；8周評(píng)價(jià)指標(biāo)： 自發(fā)性疼痛；疼痛緩解第16頁(yè)/共31頁(yè)高劑量與低劑量的左嗎喃比較疼痛緩解：-36%(高)與21%(低)Rowbothametal.,NEJM2003高強(qiáng)度組低強(qiáng)度組治療周數(shù)VAS疼痛強(qiáng)度(mm)第17頁(yè)/共31頁(yè)阿片類(lèi)藥物和安慰劑治療神經(jīng)痛

RCT的薈萃分析1.EisenbergE,McNicolED,CarrD.JAMA2005;293:3043–5250SourceOxyContin,diabeticneuropathyCR-Morphine,phantomlimbLow-doseMethadone,mixedneuropathicMorphine,PHNOxyContin,PHNOxyContin,diabeticneuropathyFavours

ControlFavours

Opioid-500Posttreatment

PainIntensity

Mean(SD)Posttreatment

PainIntensity

Mean(SD)No.No.OpioidPlacebo53.00(26.00)40.00(12.00)64.00(19.00)60.00(20.00)54.00(25.00)46.70(26.90)41.00(27.00)33.00(16.00)60.00(20.00)44.00(24.00)35.00(25.00)26.30(24.70)771219763836258821219763836263第18頁(yè)/共31頁(yè)NNTs-神經(jīng)痛7.6NMDAantagonists2.5Opioids4.2Anticonvulsants3.3TCAsCombinedNNTfromavailablestudiesDrugCombinedNNTsare5.1forgabapentin(GBT)and2.6forOxyContin1.FinnerupNBetal.Pain2005;118:289–305TCAs,tricyclicantidepressants;NMDA,n-methylD-aspartate第19頁(yè)/共31頁(yè)阿片類(lèi)藥物對(duì)誘發(fā)性神經(jīng)痛的療效第20頁(yè)/共31頁(yè)神經(jīng)痛_____________________________________________________________自發(fā)性

持續(xù)性–

灼痛，酸痛間歇性–

銳痛，刺痛誘發(fā)性異常疼痛–閾值，面積，強(qiáng)度，持續(xù)時(shí)間第21頁(yè)/共31頁(yè)奧施康定?治療DPN2

研究：

Watsonetal.,Pain2003患者：45例患者;中至重度疼痛試驗(yàn)藥物:奧施康定?20–80mgvs活性安慰劑設(shè)計(jì)：

RCT;交叉設(shè)計(jì);4周評(píng)價(jià)指標(biāo)：自發(fā)性疼痛VAS和分類(lèi)、疼痛緩解、

“皮膚痛”、睡眠、行為障礙SF-36____________________________________________________________________第22頁(yè)/共31頁(yè)奧施康定?治療DPN2

**Watsonetal.,Pain2003平均日劑量40±18mg第23頁(yè)/共31頁(yè)奧施康定?治療神經(jīng)痛研究：

Watsonetal.,Neurology1998患者：50例患者試驗(yàn)藥物：奧施康定?20–60mgvs安慰劑

(劑量上調(diào)至最大效應(yīng)或者不可耐受的不良反應(yīng)的出現(xiàn))設(shè)計(jì)：

RCT;交叉設(shè)計(jì);4周評(píng)價(jià)指標(biāo)：自發(fā)性疼痛強(qiáng)度和緩解，異常疼痛，行動(dòng)障礙，心境障礙，抑郁第24頁(yè)/共31頁(yè)奧施康定?治療PHN*P<0.001;治療的最后一周**平均日劑量45±17mgWatsonetal.,Neurology1998第25頁(yè)/共31頁(yè)短期阿片試驗(yàn)對(duì)誘發(fā)痛的療效

_____________異常疼痛______試驗(yàn) 診斷

N藥物冷

熱

觸碰

Thr.VASThr.VASThr.VASJorum03PTN11阿芬他尼

+

+

+-

+DMax95 PTN8阿芬他尼

+?

+

+DLeung01Mixed12阿芬他尼

+-

-S+D&S

Rowbotham91PHN19嗎啡 +Eide94 PHN8嗎啡 -DAttal02 Central15嗎啡-

--

-

-

+D/-SEide95 Central9阿芬他尼

-

+D/WUD=動(dòng)態(tài)的;S=靜止的;WU=痛覺(jué)上調(diào)

Eisenbergetal.,EJP2006第26頁(yè)/共31頁(yè)阿片類(lèi)藥物在神經(jīng)痛治療中的安全性

第27頁(yè)/共31頁(yè)阿片類(lèi)藥物的不良事件(NNH)NNHEisenbergetal.,JAMA2005脫落嘔吐便秘惡心困倦不良事件第28頁(yè)/共31頁(yè)結(jié)論神經(jīng)痛常見(jiàn)且棘手“長(zhǎng)期”的研究證實(shí)阿片