類(lèi)克IBD治療的學(xué)習(xí)材料

類(lèi)克IBD治療的學(xué)習(xí)材料第1頁(yè)/共46頁(yè)產(chǎn)品概述內(nèi)容藥代動(dòng)力學(xué)作用機(jī)制臨床應(yīng)用指南推薦第2頁(yè)/共46頁(yè)產(chǎn)品概述產(chǎn)品概述藥代動(dòng)力學(xué)作用機(jī)制臨床應(yīng)用指南推薦第3頁(yè)/共46頁(yè)類(lèi)克?

歷史1998年,類(lèi)克?被FDA首次批準(zhǔn)用于CD2003年,FDA批準(zhǔn)用于UC2006年,FDA批準(zhǔn)用于兒童CD2007年9月1日,在中國(guó)上市2011年FDA批準(zhǔn)用于6歲以上兒童UCINFLIXIMAB:“Infl-”表示炎癥(inflammation),“-ixi”表示嵌合體(chimeric),“-mab”表示單克隆抗體(monoclonalantibody)第4頁(yè)/共46頁(yè)類(lèi)克?—全球累計(jì)患者數(shù)最多的TNF-a抑制劑1231231DataonFileAsofSeptember5,2007,Centocor

2Amgen/WyethPharmaceuticals./Accessedmay20073AbbottLaboratories.PressRelease.April27th,2007第5頁(yè)/共46頁(yè)6商品名稱： 類(lèi)克

(RemicadeTM)

適應(yīng)癥： 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；強(qiáng)制性脊柱炎；克羅恩病；

中重度斑塊型銀屑病規(guī)格：

100mg/瓶用法： 靜脈輸注貯藏:

2-8°C避光保存，不可冷凍（無(wú)菌凍干粉末，不含防腐劑）注射用英夫利西單抗第6頁(yè)/共46頁(yè)類(lèi)克?：在美國(guó)和歐盟被批準(zhǔn)的

UC適應(yīng)證和劑量對(duì)于中重度活動(dòng)性且傳統(tǒng)治療不能充分緩解的UC病患，使用類(lèi)克能減輕癥狀及體征，誘導(dǎo)和維持臨床緩解，促進(jìn)粘膜愈合以及停用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素類(lèi)克的建議劑量是誘導(dǎo)期5mg/kg，第0，2，6周給藥；維持期5mg/kg，每8周給藥REMICADE?(infliximab)PrescribingInformation,Centocor,Inc.成年病患第7頁(yè)/共46頁(yè)8藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)品概述藥代動(dòng)力學(xué)作用機(jī)制安全性臨床應(yīng)用第8頁(yè)/共46頁(yè)04812160255075100類(lèi)克?血藥濃度高，5分鐘達(dá)

Cmax＝77μg/mL半衰期：8-9.5天濃度(ug/ml)首次給藥后時(shí)間(周)*FeldmannandMaini.AnnvRev.Immunol2001:19:163-96依那西普72分鐘達(dá)

Cmax＝1.2μg/mL*半衰期：3-5.5天類(lèi)克?靜脈給藥，達(dá)峰更高更快第9頁(yè)/共46頁(yè)10作用機(jī)制產(chǎn)品概述藥代動(dòng)力學(xué)作用機(jī)制臨床應(yīng)用安全性第10頁(yè)/共46頁(yè)腫瘤壞死因子-a在IBD中的作用腫瘤壞死因子（TNF）是一種重要的促炎癥因子和免疫調(diào)節(jié)因子。研究發(fā)現(xiàn)，在活動(dòng)期IBD患者糞便和血清中TNF濃度升高，主要來(lái)源于腸粘膜。胃腸道被認(rèn)為是單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-a的最主要的靶器官之一，有人報(bào)道，在IBD患者的結(jié)腸細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)，TNF-a特異性定位于6種細(xì)胞并由他們表達(dá)。雖然TNF-a在IBD中引起發(fā)病的具體途徑還不清楚，但目前已有大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示TNF-a與IBD的發(fā)病、進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸都可能有密切的關(guān)系。第11頁(yè)/共46頁(yè)類(lèi)克結(jié)構(gòu)式人IgG1區(qū)類(lèi)克鼠可變區(qū)結(jié)構(gòu):由鼠可變區(qū)與人IgG區(qū)結(jié)合的嵌合單克隆抗體作用靶點(diǎn):

TNF-a推測(cè)的作用機(jī)制:通過(guò)干擾TNF-a與細(xì)胞表面受體的結(jié)合來(lái)減弱TNF-a的炎癥作用使TNF-a陽(yáng)性巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞凋亡第12頁(yè)/共46頁(yè)13類(lèi)克?第13頁(yè)/共46頁(yè)臨床應(yīng)用產(chǎn)品概述藥代動(dòng)力學(xué)作用機(jī)制臨床應(yīng)用安全性第14頁(yè)/共46頁(yè)英夫利西單抗

全球臨床研究數(shù)據(jù)第15頁(yè)/共46頁(yè)類(lèi)克治療克羅恩病的經(jīng)典研究Targan108研究（1997，NEnglJMed）:類(lèi)克適用于克羅恩病的誘導(dǎo)緩解AccentI（2002，Lancet）類(lèi)克適用于克羅恩病的維持治療AccentII（2004,NEnglJMed）類(lèi)克適用于瘺管性克羅恩病的維持治療Reach研究（2007，GASTROENTEROLOGY）：6-17歲兒童克羅恩病患者的治療；SONICStudy（2010，NEnglJMed）伴高危因素患者早期應(yīng)用類(lèi)克，降階梯治療；Treat（Updated2011byDDW）類(lèi)克長(zhǎng)期和大樣本人群安全性；第16頁(yè)/共46頁(yè)17RA3042eACCENTI一項(xiàng)評(píng)價(jià)類(lèi)克?用于克羅恩病治療的長(zhǎng)期臨床研究A

Crohn’sDiseaseClinicalTrialEvaluatingInfliximab

inaNewLongTermTreatmentRegimenMAINB第17頁(yè)/共46頁(yè)18ACCENTI研究設(shè)計(jì)和方法多中心，隨機(jī)，雙盲試驗(yàn)45個(gè)中心，分別位于北美、歐洲和以色列試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間1年共同主要臨床評(píng)價(jià)終點(diǎn)在:30周病情緩解的患者54周有臨床反應(yīng)者第18頁(yè)/共46頁(yè)19ACCENTI實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)全部患者,n=573類(lèi)克?5mg/kg第2周有臨床反應(yīng)者,n=335(59%)單次給藥組3-劑量誘導(dǎo)組第2周第6周第54周(終點(diǎn))安慰劑n=110評(píng)估5mg/kgn=11310mg/kg5mg/kgn=112第14周第22周輸液第0周3-劑量誘導(dǎo)組CDAI下降>25%并且>70第19頁(yè)/共46頁(yè)20ACCENTI051001.1Hendricks20臨床緩解率％單次給藥5mg/kg每8周10mg/kg每8周臨床緩解定義：在CDAI中降低到150以下第30周有臨床緩解者第2周有臨床反應(yīng)者%%%第20頁(yè)/共46頁(yè)21第54周的臨床緩解率ACCENTI患者百分比％單次給藥5mg/kg每8周10mg/kg每8周臨床緩解定義：在CDAI中降低到150以下第2周有臨床反應(yīng)者第21頁(yè)/共46頁(yè)22使用類(lèi)克?以后，糖皮質(zhì)激素劑量顯著減少糖皮質(zhì)激素平均劑量周單次給藥5mg/kg每8周10mg/kg每8周第2周有臨床反應(yīng)者ACCENTI第22頁(yè)/共46頁(yè)23第30周治療組的IBDQ保持良好水平ACCENTI051001.1Hendricks23IBDQ平均值緩解=170單次給藥5mg/kg每8周10mg/kg每8周周輸液第2周有臨床反應(yīng)者第23頁(yè)/共46頁(yè)24粘膜恢復(fù):第10周和第54周單次給藥粘膜恢復(fù)的病例（％）第10周第54周5mg/kg英夫利昔單抗維持量10mg/kg英夫利昔單抗維持量聯(lián)合劑量組(5mg/kg和10mg/kg英夫利昔單抗維持量)第2周有臨床反應(yīng)者ACCENTI第24頁(yè)/共46頁(yè)單次給藥組粘膜情況惡化第0周 第10周 第54周ACCENTI第25頁(yè)/共46頁(yè)26第0周 第10周 第54周類(lèi)克?治療組粘膜恢復(fù)良好ACCENTI第26頁(yè)/共46頁(yè)27AccentI研究臨床意義對(duì)于中重度活動(dòng)性克羅恩病人,類(lèi)克的單次給藥治療有58%的病人有效

CDAI下降>=25%且>=70類(lèi)克5mg/kg維持治療組和10mg/kg維持治療組臨床緩解的患者比例明顯高于單次給藥組類(lèi)克維持治療組患者可以減少直至完全停用激素試驗(yàn)以后,類(lèi)克被批準(zhǔn)維持治療控制克羅恩病

TarganS,etal.NEJM.1997;337:1029-35.第27頁(yè)/共46頁(yè)28類(lèi)克治療潰瘍性結(jié)腸炎的經(jīng)典研究ACT1&ACT2研究（

RutgeertsPetal.NEnglJMed.2005;353(23):2462-2476）:類(lèi)克適用于潰瘍性結(jié)腸炎的誘導(dǎo)緩解SUCCESS研究（2011，Lancet）英夫利西單抗、硫唑嘌呤及二者聯(lián)合治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎：第28頁(yè)/共46頁(yè)29

英夫利西單抗、硫唑嘌呤及二者聯(lián)合治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎：

SUCCESS研究

ECCODublinIrelandFebruary2011第29頁(yè)/共46頁(yè)背景和目的背景目前尚無(wú)研究比較以英夫利西單抗為基礎(chǔ)的治療策略與單用硫唑嘌呤對(duì)中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者的效果有關(guān)硫唑嘌呤在該類(lèi)人群效果的數(shù)據(jù)有限尚無(wú)研究比較英夫利西單抗單用與聯(lián)合硫唑嘌呤治療效果目的評(píng)價(jià)激素治療失敗中重度UC患者的治療策略第30頁(yè)/共46頁(yè)研究設(shè)計(jì)

研究方法16周，雙盲，對(duì)照試驗(yàn)239例患者隨機(jī)入組；231例患者納入主要效果分析*第8周單用硫唑嘌呤組無(wú)反應(yīng)者（梅奧評(píng)分下降小于1分）在第8、10、14周分別給予英夫利西單抗5mg/kg治療方案硫唑嘌呤2.5mg/kg+安慰劑（n=76）英夫利西單抗5mg/kg+安慰劑（n=77）英夫利西單抗5mg/kg+硫唑嘌呤2.5mg/kg（n=78）*6例患者不符合入選標(biāo)準(zhǔn)（無(wú)既往有效數(shù)據(jù)）；2例患者未接受研究治療第31頁(yè)/共46頁(yè)患者人口學(xué)特征≥21歲中重度活動(dòng)性UC（總梅奧評(píng)分6-12分）內(nèi)鏡下提示潰瘍性結(jié)腸炎激素治療失敗，無(wú)論合并或不合并5-ASA制劑入組前停用激素或穩(wěn)定用量至少2周未曾應(yīng)用生物制劑或其他TNF抑制劑未曾應(yīng)用硫唑嘌呤/6-巰基嘌呤或停用硫唑嘌呤3個(gè)月以上第32頁(yè)/共46頁(yè)觀察終點(diǎn)主要觀察終點(diǎn)*

第16周無(wú)激素維持緩解的患者比例總梅奧評(píng)分≤2分，無(wú)激素使用，無(wú)單個(gè)亞組評(píng)分大于1分2.次要觀察終點(diǎn)

產(chǎn)生應(yīng)答患者比例主要指標(biāo)：8周：梅奧評(píng)分下降大于等于1分16周：總梅奧評(píng)分下降大于等于3分或至少比基線期梅奧評(píng)分低30%次要指標(biāo)：粘膜愈合，梅奧評(píng)分改變，IBD問(wèn)卷及SF-36量表

*設(shè)定8周治療無(wú)反應(yīng)，16周之前脫落及梅奧評(píng)分缺失者均為16周主要觀察終點(diǎn)治療失敗（無(wú)緩解）第33頁(yè)/共46頁(yè)主要觀察終點(diǎn)：第16周無(wú)激素緩解率N=76N=77N=78第34頁(yè)/共46頁(yè)次要觀察終點(diǎn)：第16周臨床應(yīng)答率（主要指標(biāo)）P=0.514N=76N=77N=78第35頁(yè)/共46頁(yè)次要觀察終點(diǎn)：第16周粘膜愈合（次要指標(biāo)）P=0.028P=0.001P=0.295N=76N=77N=78第36頁(yè)/共46頁(yè)前8周安全性評(píng)價(jià)不良事件硫唑嘌呤n=79英夫利西單抗n=78聯(lián)合治療n=80任何不良事件41(52)25(32)30(38)任何嚴(yán)重不良事件5(6)2(3)4(5)死亡000由于不良事件中止6(8)1(1)3(4)嚴(yán)重感染1(1)*00肝損害2(3)1(1)3(4)*肺炎第37頁(yè)/共46頁(yè)后8周安全性評(píng)價(jià)不良事件硫唑嘌呤硫唑嘌呤轉(zhuǎn)為聯(lián)合治療英夫利西單抗聯(lián)合治療任何不良事件11（26）7（35）22（30）21（29）任何嚴(yán)重不良事件01（5）5（7）0死亡0000由于不良事件中止1（2）3（15）5（7）4（6）嚴(yán)重感染01（5）*00肝損害001（1）3（4）*曲霉病第38頁(yè)/共46頁(yè)結(jié)論英夫利西單抗聯(lián)合硫唑嘌呤用于中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者無(wú)激素維持緩解比例顯著高于單用硫唑嘌呤治療以英夫利西單抗為基礎(chǔ)的治療較單用硫唑嘌呤效果更明顯，包括患者臨床應(yīng)答、粘膜愈合情況三種治療方案患者耐受良好，無(wú)新增不良事件發(fā)生第39頁(yè)/共46頁(yè)指南推薦第40頁(yè)/共46頁(yè)歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織（ECCO）關(guān)于潰瘍性結(jié)腸炎的（第二版診療指南）激素依賴型UC患者宜給予硫唑嘌呤/巰基嘌呤治療中度活動(dòng)性激素抵抗型UC患者門(mén)診即應(yīng)給予抗-TNF抑制劑或他克莫司治療，盡管結(jié)腸切除術(shù)或胃腸外激素給藥也是可行的第41頁(yè)/共46頁(yè)重度活動(dòng)性UC的處理激素靜脈滴注后第三天評(píng)價(jià)治療反應(yīng)最客觀對(duì)于靜脈滴注激素治療缺乏反應(yīng)的重度活動(dòng)性UC，應(yīng)與患者協(xié)商包括結(jié)腸切除術(shù)在內(nèi)的治療選擇二線治療包括靜脈給予環(huán)孢素，英夫利西單抗或他克莫司對(duì)經(jīng)4-7天搶救性治療仍無(wú)效者，推薦行結(jié)腸切除術(shù)專(zhuān)科中心可以考慮三線治療措施第42頁(yè)/共46頁(yè)商品名類(lèi)克?

（Remicade?）修美樂(lè)?