糖皮質(zhì)激素及其臨床應(yīng)用2016

糖皮質(zhì)激素及其臨床應(yīng)用2016第1頁(yè)/共42頁(yè)腎上腺皮質(zhì)廣泛的生理作用一、糖皮質(zhì)激素概況(glucocorticosteroids,GCs)

可的松（cortisone）基因調(diào)控

糖皮質(zhì)激素，又名“腎上腺皮質(zhì)激素”，是由腎上腺皮質(zhì)分泌的一類甾體激素，也可由化學(xué)方法人工合成。第2頁(yè)/共42頁(yè)二、糖皮質(zhì)激素的生理作用糖代謝：抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)糖異生

血糖、糖耐量、肝糖原蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)蛋白質(zhì)分解代謝血漿氨基酸濃度、尿氮

負(fù)氮平衡脂肪代謝：兩面作用脂肪分解和脂肪組織特殊分布水和電介質(zhì)代謝：弱的鹽皮質(zhì)激素作用，保鈉排鉀高血壓、水腫

排鈣增加、鈣吸收減少骨質(zhì)疏松核酸代謝：誘導(dǎo)特殊mRNA合成（一種抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的蛋白質(zhì)）

抑制細(xì)胞對(duì)葡萄糖、氨基酸等物質(zhì)的攝取第3頁(yè)/共42頁(yè)血液、造血系統(tǒng)：刺激骨髓造血機(jī)能紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、

中性粒細(xì)胞等增高；抑制淋巴細(xì)胞DNA合成淋巴細(xì)胞

減少；促進(jìn)淋巴細(xì)胞與嗜酸及

嗜堿白細(xì)胞破壞循環(huán)系統(tǒng)：增加血管平滑肌對(duì)

兒茶酚胺的敏感性

提高血管張力、

維持血壓應(yīng)激反應(yīng)各種刺激ACTH和GC

各種生理效應(yīng)二、糖皮質(zhì)激素的生理作用第4頁(yè)/共42頁(yè)

1.抗炎作用感染或非感染因素激活趨化因子刺激PMN炎癥介質(zhì)（急性）血管通透性增強(qiáng)局部組織充血水腫炎細(xì)胞浸潤(rùn)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)（慢性）炎癥介質(zhì)膠原物質(zhì)增多纖維組織增生[組胺、TXs、LTs、PGs、TNF-α、IL-1、4、13]NCFLCFECF[TNF-α、IL-1~6IL-8、生長(zhǎng)因子]阻斷趨化因子、阻斷刺激降低黏附、穩(wěn)定溶酶體膜、阻斷釋放阻斷合成、抑制釋放、降低活性抑制擴(kuò)張、降低通透性、抑制成纖維細(xì)胞和膠原成分三、糖皮質(zhì)激素的藥理作用第5頁(yè)/共42頁(yè)2.免疫抑制作用

抑制吞噬細(xì)胞的吞噬活動(dòng)，降低巨噬細(xì)胞對(duì)抗原或異物的處理能力抑制T淋巴細(xì)胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子的釋放抑制各種介質(zhì)，減輕免疫-變態(tài)反應(yīng)所致的損傷可抑制抗體的合成或促進(jìn)抗體的溶解可抑制補(bǔ)體生成，降低其粘附性，從而抑制抗體和補(bǔ)體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)治療量——抑制細(xì)胞免疫大劑量——抑制體液免疫三、糖皮質(zhì)激素的藥理作用第6頁(yè)/共42頁(yè)3.抗毒素和抗休克作用高濃度時(shí)有顯著的抗毒素作用，可保護(hù)機(jī)體免受細(xì)菌內(nèi)毒素的攻擊，但它不能中和內(nèi)毒素，對(duì)外毒素?zé)o保護(hù)作用減少內(nèi)源性致熱原的釋放，降低下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)致熱原的敏感性擴(kuò)張痙攣收縮的血管和加強(qiáng)心臟收縮，使微循環(huán)血流動(dòng)

力學(xué)恢復(fù)正常，穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子

（MDF）的形成；抗炎、抗毒、免疫抑制的綜合效果4.對(duì)某些細(xì)胞的凋亡作用

三、糖皮質(zhì)激素的藥理作用第7頁(yè)/共42頁(yè)5.脂質(zhì)過(guò)氧化的抑制作用脂質(zhì)雙分子層膽固醇膜蛋白氧自由基甲強(qiáng)龍插入細(xì)胞膜以及對(duì)抗自由基即刻作用是必須的三、糖皮質(zhì)激素的藥理作用第8頁(yè)/共42頁(yè)血液與造血系統(tǒng)：皮質(zhì)激素能刺激骨髓造血機(jī)能。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性。呼吸系統(tǒng)：提高β2受體功能、抑制M受體功能。消化系統(tǒng)：糖皮質(zhì)激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進(jìn)消化，但大劑量應(yīng)用可誘發(fā)或加重潰瘍病。6.其他作用三、糖皮質(zhì)激素的藥理作用第9頁(yè)/共42頁(yè)內(nèi)源性可的松Cortisone氫化可的松Hydrocortisone外源性潑尼松Prednisone潑尼松龍Prednisolone甲潑尼龍Methylprednisolone倍他米松Betamethasone地塞米松Dexamethasone四、糖皮質(zhì)激素的常用藥物第10頁(yè)/共42頁(yè)糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH321碳的四環(huán)結(jié)構(gòu)第11頁(yè)/共42頁(yè)

糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)及變異C11位羥基化

具有抗炎作用

若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化肝功能不全時(shí)則不能轉(zhuǎn)化無(wú)需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)激素作用鹽皮質(zhì)激素作用加強(qiáng)抗炎活性C6甲基化

親脂性,快速到達(dá)作用靶位

組織滲透,靶器官濃度高迅速起效、增加抗炎活性C9位氟化

抗炎活性

對(duì)HPA軸的抑制

肌肉毒性同時(shí)增加療效和副作用HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F第12頁(yè)/共42頁(yè)內(nèi)源性

糖皮質(zhì)激素可的松C11位羥化糖皮質(zhì)激素活性第13頁(yè)/共42頁(yè)氫化可的松vs可的松關(guān)聯(lián)與差異內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素(與內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素具有等效作用的藥物)有哪些？其中具有生理活性的是？其中沒(méi)有生理活性，是無(wú)活性代謝物的是？?jī)烧咧g的關(guān)系是什么？發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換的部位是？氫化可的松可的松氫化可的松可的松在代謝中相互轉(zhuǎn)化肝臟第14頁(yè)/共42頁(yè)氫化可的松vs可的松關(guān)聯(lián)與差異藥代動(dòng)力學(xué)吸收差異生物利用度-氫化可的松96%，高于可的松，因此同等療效，用量小于可的松，代謝差異：氫化可的松適用于肝功能障礙患者肝功能障礙患者，可的松不能有效代謝成為活性產(chǎn)物氫化可的松，應(yīng)直接使用無(wú)需代謝的活性成分急性或嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)下：使用無(wú)需代謝的活性成分-氫化可的松，直接發(fā)揮作用藥效學(xué)與內(nèi)源性皮質(zhì)激素功能相同，同時(shí)具有糖和鹽皮質(zhì)激素活性，因此適用于生理性替代治療。用于藥理作用抗炎治療時(shí)，水鈉潴留副作用明顯，并具有HPA軸抑制作用第15頁(yè)/共42頁(yè)外源性糖皮質(zhì)激素C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)激素活性4鹽皮質(zhì)激素活性0.8無(wú)需肝臟代謝活化親脂性增加糖皮質(zhì)活性↗5鹽皮質(zhì)活性↘0.5親脂性增加糖皮質(zhì)活性↑↑↑20鹽皮質(zhì)活性↓↓↓0糖皮質(zhì)活性↑鹽皮質(zhì)活性↑↑↑第16頁(yè)/共42頁(yè)潑尼松龍(強(qiáng)的松龍)vs潑尼松(強(qiáng)的松)關(guān)聯(lián)與差異其中具有生理活性的是？其中沒(méi)有生理活性，是無(wú)活性代謝物的是？?jī)烧咧g的關(guān)系？發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換的部位是？潑尼松龍（強(qiáng)的松龍）潑尼松（強(qiáng)的松）在代謝中相互轉(zhuǎn)化肝臟藥代動(dòng)力學(xué)：代謝差異：肝功能障礙患者適于直接使用活性成分潑尼松龍（強(qiáng)的松龍），潑尼松不能有效代謝成為活性產(chǎn)物。藥效學(xué)：作用完全相同，可等劑量交換使用第17頁(yè)/共42頁(yè)糖皮質(zhì)激素糖鹽代謝作用藥物名稱抗炎強(qiáng)度水鈉潴留強(qiáng)度等效劑量(mg)短效糖皮質(zhì)激素(t1/2<12h)可的松0.80.825氫化可的松1120中效糖皮質(zhì)激素(t1/2=12-36h)潑尼松40.85潑尼松龍40.85甲潑尼龍50.54長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素(t1/2>36h)地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6第18頁(yè)/共42頁(yè)生理作用

氫化可的松和可的松與內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素具有等效糖鹽代謝作用長(zhǎng)期或終生服用生理替代劑量原發(fā)性、繼發(fā)性(垂體性)腎上腺皮質(zhì)功能減退癥腎上腺酶系缺乏所致的腎上腺增生疾病特點(diǎn)用藥特點(diǎn)急性腎上腺皮質(zhì)功能減退慢性患者發(fā)生嚴(yán)重應(yīng)激狀況靜脈滴注氫化可的松危象時(shí)，靜脈給藥迅速發(fā)揮作用無(wú)需肝藥酶活化，直接發(fā)揮藥理作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制肝功能不全口服：氫化可的松靜脈：氫化可的松琥珀酸鈉不能使用氫化可的松注射液含50%乙醇第19頁(yè)/共42頁(yè)相同的抗炎作用服用等效劑量糖皮質(zhì)激素藥理作用第20頁(yè)/共42頁(yè)潑尼松龍(強(qiáng)的松龍)vs.和潑尼松(強(qiáng)的松)有效性安全性水鈉潴留作用略小于氫化可的松0.8倍中效激素，生物半衰期較短對(duì)HPA軸抑制作用較弱＞＞氫化可的松x4倍可用于抗炎治療用量小于氫化可的松5mg﹕20mg可長(zhǎng)期使用肝功能不全是否適用潑尼松龍∨潑尼松×第21頁(yè)/共42頁(yè)甲潑尼龍(甲強(qiáng)龍)有效性安全性水鈉潴留作用小于氫化可的松和潑尼松龍中效激素，生物半衰期較短對(duì)HPA軸抑制作用較弱＞＞氫化可的松x5倍可用于抗炎治療用量小于潑尼松龍4mg﹕5mg可長(zhǎng)期使用＞潑尼松龍x1.25倍肝功能不全可安全使用第22頁(yè)/共42頁(yè)地塞米松和倍他米松有效性安全性水鈉潴留作用明顯降低幾乎為0長(zhǎng)效激素，生物半衰期最長(zhǎng)大于36小時(shí)對(duì)HPA軸抑制作用顯著增加，最強(qiáng)＞＞＞氫化可的松x20-30倍抗炎治療指數(shù)高等效劑量小0.6mg，0.75mg不能長(zhǎng)期使用＞＞潑尼松龍x5-6倍＞＞甲潑尼龍x

4-5倍肝功能不全可安全使用第23頁(yè)/共42頁(yè)總結(jié)中效激素用于抗炎治療，HPA軸抑制作用相對(duì)較弱甲潑尼龍：糖/鹽作用比較好,長(zhǎng)期服用療效穩(wěn)定，適用于肝功能不全患者。注射劑可用于靜脈，做沖擊治療。潑尼松(龍)：糖/鹽作用比次之，可長(zhǎng)期服用，潑尼松龍適用于肝功能不全患者，不宜使用潑尼松。長(zhǎng)效激素生物半衰期長(zhǎng)，HPA軸抑制作用長(zhǎng)而強(qiáng)，不宜長(zhǎng)期使用抗炎治療指數(shù)高，用藥劑量小是短期使用的最佳藥品可用于其他糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳或無(wú)效的場(chǎng)合第24頁(yè)/共42頁(yè)給藥劑量（1）長(zhǎng)期服用維持劑量：2.515.0mg/d；（2）小劑量：<0.5mg·kg-1·d-1；（3）中等劑量：0.51.0mg·kg-1·d-1；（4）大劑量：大于1.0mg·kg-1·d-1；（5）沖擊劑量：（以甲潑尼龍為例）7.530.0mg·kg-1·d-1生理劑量和藥理劑量的糖皮質(zhì)激素具有不同的作用，應(yīng)按不同治療目的選擇劑量。一般認(rèn)為給藥劑量（以潑尼松為例）可分為以下幾種情況：第25頁(yè)/共42頁(yè)療程沖擊治療：療程多小于5天。適用于危重癥病人的搶救。沖擊治療須配合其他有效治療措施，可迅速停藥，若無(wú)效大部分情況下不可在短時(shí)間內(nèi)重復(fù)沖擊治療。短程治療：療程小于1個(gè)月。適用于感染或變態(tài)反應(yīng)類疾病。短程治療須配合其他有效治療措施，停藥時(shí)需逐漸減量至停藥。中程治療：療程3個(gè)月以內(nèi)。適用于病程較長(zhǎng)且多器官受累性疾病。生效后減至維持劑量，停藥時(shí)需要逐漸遞減。長(zhǎng)程治療：療程大于3個(gè)月。適用于器官移植后排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療及反復(fù)發(fā)作、多器官受累的慢性自身免疫病。維持治療可采用每日或隔日給藥，停藥前亦應(yīng)逐步過(guò)渡到隔日療法后逐漸停藥。終身替代治療：適用于原發(fā)性或繼發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，并于各種應(yīng)激情況下適當(dāng)增加劑量。第26頁(yè)/共42頁(yè)糖皮質(zhì)激素減量指征病情已控制對(duì)糖皮質(zhì)激素治療無(wú)反應(yīng)出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用出現(xiàn)機(jī)會(huì)菌感染不能控制第27頁(yè)/共42頁(yè)糖皮質(zhì)激素減量原則療程<10天者可突然停藥沖擊治療后可恢復(fù)原口服劑量早期快減,晚期慢減病情重者分三次服,按晚中早順序減量至頓服3次/日頓服隔日頓服停藥盡早加用其他免疫抑制劑第28頁(yè)/共42頁(yè)糖皮質(zhì)激素應(yīng)用注意事項(xiàng)一、持續(xù)超生理劑量應(yīng)用1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥2、誘發(fā)或加重感染3、刺激胃酸或胃蛋白酶分泌，誘發(fā)潰瘍4、誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝、白內(nèi)障、精神病或癲癇5、妊娠期間用藥可引起胎兒畸形，胎兒腎上腺皮質(zhì)功能不全二、停藥后1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全2、反跳現(xiàn)象與停藥癥狀第29頁(yè)/共42頁(yè)糖皮質(zhì)激素禁忌癥活動(dòng)性消化道潰瘍嚴(yán)重高血壓精神病糖尿病骨質(zhì)疏松青光眼庫(kù)興綜合征抗菌藥不能控制的感染等第30頁(yè)/共42頁(yè)有以下情況一般不使用：活動(dòng)性消化性潰瘍肝硬化和門脈高壓引起的消化道大出血新近接受胃腸吻合術(shù)有以下情況時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握指征：嚴(yán)重感染(病毒、細(xì)菌、真菌和活動(dòng)性結(jié)核等)嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松嚴(yán)重糖尿病嚴(yán)重高血壓精神病病毒性肝炎第31頁(yè)/共42頁(yè)激素的不良反應(yīng)

臨床上造成糖皮質(zhì)激素副作用的原因有兩個(gè)：長(zhǎng)期大量用藥和使用不恰當(dāng)?shù)姆N類和劑型不適當(dāng)?shù)耐Ｋ幏绞降?2頁(yè)/共42頁(yè)藥源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)表現(xiàn)為向心性肥胖，低血鉀、高血壓、糖尿病等。一般停藥后可以自行消失。醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全大劑量長(zhǎng)期使用外源性糖皮質(zhì)激素，抑制了ACTH的分泌，從而使內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌減少。連續(xù)使用強(qiáng)的松（20~30mg/d）2周以上，可以導(dǎo)致HPA軸反應(yīng)遲鈍，突然停藥可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉、低血壓等撤藥反應(yīng)。預(yù)防的方法是合理地逐漸撤藥。激素的不良反應(yīng)第33頁(yè)/共42頁(yè)激素的不良反應(yīng)誘發(fā)和加重感染誘發(fā)和加重潰瘍骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折無(wú)菌性骨壞死對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育和生殖功能的影響行為與精神異常第34頁(yè)/共42頁(yè)

1.替代療法（腎上腺皮質(zhì)功能不全）

適用于腦垂體前葉功能減退癥、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(艾迪生病)、腎上腺次全切除術(shù)后等。2.嚴(yán)重感染臨床應(yīng)用

如中毒性肺炎、中毒性菌痢、暴發(fā)型流腦等等作輔助治療。急性癥狀緩解后，先停用糖皮質(zhì)激素，直至感染完全控制再停用抗生素。注意：必須與足量、有效的抗生素合用第35頁(yè)/共42頁(yè)3.防止某些炎癥的后遺癥

如結(jié)核性腦膜炎，心包炎，風(fēng)濕性心瓣膜炎，損傷性關(guān)節(jié)炎及燒傷后疤痕攣縮等。對(duì)虹膜炎，角膜炎，視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎可消炎止痛，防止角膜混濁和粘連。臨床應(yīng)用