糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用第1頁/共73頁

1936年美國普強(qiáng)公司推出其第一個(gè)臨床可使用的腎上腺皮質(zhì)提出物

20世紀(jì)50年代將激素應(yīng)用于臨床。激素的使用和研究至今已有80多年的歷史。

前言第2頁/共73頁腎上腺皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素（mineralocorticoids）－球狀帶去氧皮質(zhì)酮（desoxycorticosterone）醛固酮（aldosterone）等在體內(nèi)有較強(qiáng)的排鉀潴鈉作用糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids）－束狀帶氫化可的松（hydrocortisone）等受促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的調(diào)節(jié)對糖代謝的作用強(qiáng)，對鈉鉀作用相對較弱性激素（sexhormone）－網(wǎng)狀帶分泌雄激素第3頁/共73頁膽固醇

裂解酶和羥化酶

孕烯醇酮

孕酮

皮質(zhì)酮

醛固酮

17α-羥孕烯醇酮17α-羥孕酮

11-脫氧皮質(zhì)醇

皮質(zhì)醇

脫氫異雄酮

雄烯二酮

雌酮

雄烷二醇

睪酮

雌二醇腎上腺皮質(zhì)激素合成的主要步驟第4頁/共73頁腎上腺皮質(zhì)激素

通常所指的腎上腺皮質(zhì)激素為：糖、鹽皮質(zhì)激素不包括性激素臨床常用的腎上腺皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素第5頁/共73頁

短效（<12h）：

可的松、氫化可的松

中效（12-36h）：強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、甲潑尼龍

長效（>48h）：

地塞米松、倍他米松

根據(jù)對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）抑制時(shí)間：第6頁/共73頁糖皮質(zhì)激素抗炎作用比較糖皮質(zhì)激素受體親和力抗炎強(qiáng)度等效劑量氫化考的松100120強(qiáng)的松545強(qiáng)的松龍22045甲潑尼龍119054倍他米松710250.75地塞米松540250.75第7頁/共73頁糖皮質(zhì)激素潴鈉和排鉀作用的比較糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素活性氫化考的松2強(qiáng)的松2強(qiáng)的松龍1甲潑尼龍0倍他米松0地塞米松0潴鈉

高血壓

水腫

心衰排鉀

肌無力

代謝性堿中毒第8頁/共73頁糖皮質(zhì)激素對HPA軸的抑制皮質(zhì)激素對HPA軸的抑制作用HPA

軸抑制時(shí)間(d)氫化考的松11.25–1.50強(qiáng)的松41.25–1.50強(qiáng)的松龍41.25–1.50甲潑尼龍51.25–1.50倍他米松503.25地塞米松502.75第9頁/共73頁糖皮質(zhì)激素的蛋白結(jié)合作用糖皮質(zhì)激素 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

白蛋白氫化可的松

100

100強(qiáng)的松

6 68強(qiáng)的松龍

58

61甲潑尼龍

<1

74去炎松

<1

-倍他米松

<1

>100地塞米松

<1

>100第10頁/共73頁皮質(zhì)醇波動(dòng)曲線中效激素生物半衰期12-36h長效激素生物半衰期36

-

54h第11頁/共73頁甲潑尼龍對HPA軸的抑制作用弱，服藥24小時(shí)后即恢復(fù)正常中效激素：甲潑尼龍第12頁/共73頁長效激素：地塞米松等效的地塞米松對HPA軸抑制強(qiáng)烈，且作用時(shí)間達(dá)48小時(shí)之久正是由于它的抑制作用，使之成為抑制試驗(yàn)所首選的藥物第13頁/共73頁糖皮質(zhì)激素的劑量范圍分類劑量GR占有率小劑量強(qiáng)的松：<

0.15mg/kg或<7.5mg/d

50%中劑量

強(qiáng)的松：0.15~0.6mg/kg

或7.5~30mg/d50~100%大劑量強(qiáng)的松：0.6~2mg/kg

或

30~100mg/d100%超大劑量強(qiáng)的松：>2mg/kg

或>100mg/d100%沖擊量

強(qiáng)的松：>250mg/d甲潑尼龍：15～30mg/kg

或<

1000mg/d100%第14頁/共73頁

達(dá)峰時(shí)間

起效時(shí)間組織檢測受體

(m)(h) 到時(shí)間(m)結(jié)合率

甲潑尼龍151-2<201190(琥珀酸)

氫化可的松60(醋酸鹽)>6 120

地塞米松60(磷酸鹽)180 540 480(醋酸鹽)第15頁/共73頁影響糖皮質(zhì)激素作用和使用的主要因素體外的抗炎強(qiáng)度受體的親和力蛋白的游離度對HPA軸的抑制強(qiáng)度制劑的形式第16頁/共73頁沖擊療法口服療法沖擊治療可以迅速提升血中的藥物濃度第17頁/共73頁糖皮質(zhì)激素作用途徑

經(jīng)典基因組效應(yīng)經(jīng)典非基因組效應(yīng)非經(jīng)典非基因組效應(yīng)第18頁/共73頁經(jīng)典基因組效應(yīng)（基因效應(yīng)）

核受體依賴（α受體）直接轉(zhuǎn)錄調(diào)控－GRE

間接轉(zhuǎn)錄調(diào)控－NF-kB，AP-1

轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控主要通過受體起作用，小劑量即有效（強(qiáng)的松劑量10-12分子數(shù)/L），當(dāng)達(dá)到250mg/d時(shí)，受體即飽和，增加劑量不會(huì)增加作用起效慢，數(shù)小時(shí)－數(shù)天第19頁/共73頁經(jīng)典非基因組效應(yīng)

（非基因的生化效應(yīng)）

主要通過膜受體起作用，較大激素劑量下才可產(chǎn)生作用（強(qiáng)的松劑量＞10-9分子數(shù)/L而＜10-6分子數(shù)/L），當(dāng)達(dá)到30～250mg/d時(shí)受體即飽和，增加劑量不會(huì)增加作用受體功能不全和功能低下時(shí)第20頁/共73頁非經(jīng)典非基因組效應(yīng)

（非基因的受體介導(dǎo)效應(yīng)）

非核受體依賴，通過類固醇選擇性膜受體介導(dǎo)產(chǎn)生作用（強(qiáng)的松劑量10-4分子數(shù)/L）大劑量起效（強(qiáng)的松>200mg/d）起效快，數(shù)秒至數(shù)分鐘沖擊治療的可能機(jī)制第21頁/共73頁糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制的新進(jìn)展受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用GC-GR復(fù)合物與激素應(yīng)答基因反應(yīng)區(qū)的皮質(zhì)激素反映元件(GRE)結(jié)合而參與調(diào)控↓受體介導(dǎo)的間接基因機(jī)制GC-GR復(fù)合物和轉(zhuǎn)錄因子如NF-KB相互作用抑制炎性基因表達(dá)而間接調(diào)控↓受體介導(dǎo)的非基因作用GC與GR結(jié)合可能啟動(dòng)一系列細(xì)胞內(nèi)抗炎信號傳導(dǎo)過程發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)

↓第22頁/共73頁糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)O616HOOHC=OCH2OH強(qiáng)的松龍9OCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021甲強(qiáng)龍O269OOHC=OCH2OH強(qiáng)的松OHOOHC=OCH2OH氫化可的松O9HOOHC=OCH2OH地塞米松CHF16第23頁/共73頁C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)：

糖皮質(zhì)激素作用

鹽皮質(zhì)激素作用加強(qiáng)抗炎活性C6甲基化：親脂性,快速到達(dá)作用靶位組織滲透,靶器官濃度高迅速起效、增加抗炎活性C9位氟化：抗炎活性對HPA軸的抑制肌肉毒性同時(shí)增加療效和副作用HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FC11位羥基化：

才具有抗炎作用

若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化肝功能不全時(shí)則不能轉(zhuǎn)化無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效CH3第24頁/共73頁甲潑尼龍的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及優(yōu)勢HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC1=C2雙鍵－增加抗炎活性鹽皮質(zhì)激素活性減弱C6甲基化

－迅速起效，

糖皮質(zhì)激素活性增加C9未氟化

－HPA軸抑制弱肌肉毒性少C11羥基化

－使其無需肝臟轉(zhuǎn)化，減輕肝臟負(fù)擔(dān)第25頁/共73頁不同的糖皮質(zhì)激素對抗炎作用來說是必須的增加抗炎活性迅速起效、增加抗炎活性鹽皮質(zhì)激素的活性被完全抑制同時(shí)增加療效和副作用第26頁/共73頁腎臟病對糖皮質(zhì)激素藥代動(dòng)力學(xué)的影響

腎功能衰竭：

強(qiáng)的松龍的清除率降低，半衰期延長，且半衰期的延長與血肌酐濃度相關(guān)；

血液透析：在5小時(shí)的血透治療中，強(qiáng)的松龍丟失為7-17.5%；

甲潑尼龍丟失<10%。第27頁/共73頁性別和年齡對糖皮質(zhì)激素藥代動(dòng)力學(xué)的影響

性別：

—甲潑尼龍的清除率：女性>男性

—強(qiáng)的松龍的清除率：女性<男性

年齡：在老年患者

—甲潑尼龍的清除率減少為66%，半衰期增加至130%（年齡：69～82歲）

—強(qiáng)的松龍的清除率減少為62%（年齡：65～

89歲）第28頁/共73頁

強(qiáng)的松口服后，經(jīng)肝內(nèi)代謝而轉(zhuǎn)變?yōu)閺?qiáng)的松龍發(fā)揮藥理作用，故肝功能不全的患者，不應(yīng)使用強(qiáng)的松，而應(yīng)使用強(qiáng)的松龍。

糖皮質(zhì)激素機(jī)制可能是通過抑制炎癥反應(yīng)，抑制免疫反應(yīng)，抑制醛固酮和抗利尿激素分泌，影響腎小球基底膜通透性等綜合作用而發(fā)揮其利尿消除蛋白尿的療效。糖皮質(zhì)激素抗炎作用與免疫抑制作用是相輔相成并密切相關(guān)的，不能完全分割。在腎科臨床中常見的免疫復(fù)合物型腎炎、SLE、全身性壞死性血管炎性腎損害等均屬Ⅲ型超敏反應(yīng)（免疫復(fù)合物型），在此型中，其糖皮質(zhì)激素的治療作用主要為抗炎作用，而免疫抑制作用是次要的。第29頁/共73頁

1998年Frank

Buttgereit

提出假說闡述：大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療時(shí)，短期內(nèi)即產(chǎn)生顯著療效的機(jī)制為：

大量的糖皮質(zhì)激素溶解于細(xì)胞膜、線粒體膜等雙層脂質(zhì)膜中影響膜的理化性質(zhì)及膜內(nèi)離子通道蛋白的功能抑制Ca2+離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，降低胞漿中Ca2+濃度阻斷免疫細(xì)胞的活化和功能的維持。

這種假說已為許多后續(xù)研究所證實(shí)第30頁/共73頁H:激素R:受體GP:G蛋白AC:腺苷酸環(huán)化酶PDE:磷酸二酯酶PKr:雙鏈RNA依賴性蛋白激酶PKc:蛋白激酶催化亞單位ATP:三磷酸腺苷cAMP:環(huán)磷酸腺苷第31頁/共73頁糖皮質(zhì)激素的治療作用

抗炎作用免疫抑制作用抗休克作用抗毒素作用其他作用第32頁/共73頁

穩(wěn)定溶酶體膜：蛋白水解酶類釋放，炎癥反應(yīng)穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜：組胺等致炎物質(zhì)釋放，炎癥反應(yīng)抑制化學(xué)趨化作用：使中性粒、單核和巨噬細(xì)胞移行至炎癥區(qū)

炎癥浸潤增強(qiáng)血管對兒茶酚胺的敏感性:血管收縮，滲出抗炎作用第33頁/共73頁

但必須注意的是，炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種防御功能，炎癥后期的反應(yīng)也是組織修復(fù)的重要過程，故糖皮質(zhì)激素在抑制炎癥、減輕癥狀的同時(shí)，也降低了機(jī)體的防御和修復(fù)功能，可導(dǎo)致感染擴(kuò)散和延緩創(chuàng)口愈合。第34頁/共73頁免疫抑制作用

抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理破壞淋巴細(xì)胞干擾淋巴細(xì)胞的識(shí)別能力和阻止免疫活性細(xì)胞增殖大劑量可抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞抗體生成穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜致炎物釋放過敏反應(yīng)第35頁/共73頁

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，小劑量激素主要抑制細(xì)胞免疫；大劑量激素可干擾體液免疫，可能與大劑量激素抑制了B細(xì)胞轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞的過程，使抗體生成減少有關(guān)。近年研究還認(rèn)為激素可抑制某些與慢性炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子（IL-2，IL-6和TNF-α等）的基因表達(dá)。第36頁/共73頁抗休克作用

擴(kuò)張痙攣收縮的血管和加強(qiáng)心臟收縮提高血管對某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常，改善休克狀態(tài)穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力第37頁/共73頁

超大劑量的激素已廣泛用于各種嚴(yán)重休克，特別是中毒性休克的治療。其作用可能與激素的下列機(jī)制有關(guān)：穩(wěn)定溶酶體膜，阻止或減少蛋白水解酶的釋放，減少心肌抑制因子(myocardial-depressantfactor，MDF)的形成，避免或減輕了由MDF引起的心肌收縮力下降、內(nèi)臟血管收縮和網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬功能降低等病理變化，阻斷了休克的惡性循環(huán)。第38頁/共73頁抗毒素作用

穩(wěn)定溶酶體膜減少內(nèi)源性致熱原釋放、降低體溫調(diào)節(jié)中樞對致熱原的敏感性

與內(nèi)毒素主要成分脂多糖結(jié)合，阻止其所致的一系列病理變化第39頁/共73頁

糖皮質(zhì)激素有迅速而良好的退熱作用，可用于嚴(yán)重中毒性感染如肝炎、傷寒、腦膜炎、急性血吸蟲病、敗血癥及晚期癌癥的發(fā)熱。糖皮質(zhì)激素的退熱作用可能與其能抑制體溫中樞對致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放有關(guān)。但是在發(fā)熱診斷末明確前，不可濫用糖皮質(zhì)激素，以免掩蓋癥狀延誤診斷。第40頁/共73頁糖皮質(zhì)激素的副作用青光眼白內(nèi)障骨質(zhì)疏松第41頁/共73頁第42頁/共73頁第43頁/共73頁第44頁/共73頁第45頁/共73頁糖皮質(zhì)激素的分類和特性比較藥物等效劑量(mg)作用持續(xù)時(shí)間(h)血漿半衰期(m)受體親和力鹽皮質(zhì)激素作用糖皮質(zhì)激素作用抗炎強(qiáng)度HPA抑制強(qiáng)度時(shí)間(d)短效可的松258-123010.80.80.811.25-1.50

氫化可的松208-129010011111.25-1.50中效強(qiáng)的松512-366050.84441.25-1.50強(qiáng)的松龍512-362002200.84441.25-1.50甲潑尼龍412-3618011900.55551.25-1.50長效地塞米松0.7536-54100-30071003030502.75倍他米松0.636-54100-300540030-3525503.25第46頁/共73頁禁忌癥絕對禁忌癥相對禁忌癥現(xiàn)正患嚴(yán)重精神病和癲癇（非AID所至）活動(dòng)性消化性潰瘍新近胃腸吻合術(shù)角膜潰瘍（非AID所至）抗菌藥不能控制的感染如全身性霉菌感染

糖尿病

嚴(yán)重高血壓結(jié)核精神病史

銀屑病第47頁/共73頁使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)注意以下事項(xiàng)

(1)患者尤其是老年患者在服用糖皮質(zhì)激素時(shí)，應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充鈣劑和維生素D，以防止骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

(2)服用糖皮質(zhì)激素期間應(yīng)經(jīng)常檢測血糖，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)類固醇性糖尿病。

(3)糖皮質(zhì)激素的給藥時(shí)間應(yīng)定在早晨8時(shí)和下午4時(shí)，以盡可能符合皮質(zhì)激素的生理分泌規(guī)律。在撤藥時(shí)，應(yīng)采取逐漸減量的方式，以使自身的皮質(zhì)功能得以逐漸恢復(fù)。第48頁/共73頁

(4)防止各種感染的發(fā)生，特別是防止多重感染的發(fā)生。

(5)為減少對胃腸道的刺激，可在飯后服用，或加用保護(hù)胃粘膜藥物。第49頁/共73頁服藥方法

長期以來，我們遵循“三要”的給藥原則，即起始劑量要足，減藥要慢，維持時(shí)間要長。第50頁/共73頁

首選藥物強(qiáng)的松為2mg/kg·d作為起始量，最大劑量每天不超過60mg，服用8周，必要時(shí)可適當(dāng)延長，給藥時(shí)間應(yīng)定在早晨8時(shí)和下午4時(shí)這是國際上多數(shù)腎臟病專家的意見，原因是這樣才符合激素分泌的晝夜節(jié)律性，從而能減輕激素的不良反應(yīng)。起始量要足第51頁/共73頁

通常大劑量激素使用8周后，必須減量，每周減量為原先每日劑量的5～10%，當(dāng)劑量減至20mg/d左右時(shí)癥狀易復(fù)發(fā)，更應(yīng)緩慢減藥，劑量愈小，減量宜愈慢，臨床上常將2日的藥量相加，改為隔日凌晨頓服，目的是減輕激素的不良反應(yīng)。減

藥

要

慢第52頁/共73頁

最后以最小有效劑量（5mg）作為維持量再服0.5～1年或更長，在持續(xù)治療階段也常采用隔日凌晨服藥法，其好處是減少類似腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥的表現(xiàn)，而與每日使用激素的療效相同。臨床上根據(jù)患者對糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)，可將其分為激素敏感型（用藥8周以內(nèi)尿蛋白轉(zhuǎn)陰）、激素依賴型（激素減藥到一定劑量即復(fù)發(fā)）和激素抵抗型（激素治療無效）三類。有些患者雖對激素敏感，但短期內(nèi)（＜6個(gè)月）即表現(xiàn)為激素依賴型，這些病例的治療時(shí)間應(yīng)更長一些，小劑量持續(xù)治療應(yīng)維持6個(gè)月，維持量持續(xù)治療應(yīng)維持12個(gè)月，且加用細(xì)胞毒性藥物常能減少復(fù)發(fā)。維

持

時(shí)間要

長第53頁/共73頁停藥反應(yīng)

疾病本身狀況惡化

因病人對糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制時(shí)，突然停藥或減量過快而使原發(fā)病復(fù)發(fā)或惡化，常需加大劑量并聯(lián)用其它免疫抑制劑再行治療，待癥狀緩解后再逐漸減量。第54頁/共73頁

厭食，劇烈的惡心，體重減輕，關(guān)節(jié)痛，肌痛，嗜睡，嚴(yán)重的體位性低血壓和心動(dòng)過速。撤藥綜合征第55頁/共73頁

腎上腺軸的抑制致腎上腺危象

如惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等，需及時(shí)搶救。第56頁/共73頁視為未被抑制的情況糖皮質(zhì)激素使用少于2周；任意長的時(shí)間內(nèi)每天接受小于0.1mg/kg的強(qiáng)的松或相當(dāng)劑量的其他糖皮質(zhì)激素治療，非睡前單一劑量用藥；慢性隔日交替糖皮質(zhì)激素療法很少抑制HPA

的功能。

腎上腺軸被抑制與否的判斷第57頁/共73頁

任何人接受每日20mg以上的強(qiáng)的松2周以上任何病人在治療中出現(xiàn)庫欣綜合征臨床表現(xiàn)視為被抑制的情況第58頁/共73頁HPA恢復(fù)過程下丘腦分泌CRF恢復(fù)垂體ACTH分泌正常基礎(chǔ)皮質(zhì)醇產(chǎn)生恢復(fù)應(yīng)激情況下皮質(zhì)醇分泌功能恢復(fù)整個(gè)過程約需6~9個(gè)月第59頁/共73頁第60頁/共73頁糖皮質(zhì)激素在腎臟疾病治療中的應(yīng)用

臨床中不少常見腎臟疾病均屬免疫反應(yīng)介導(dǎo)的炎癥性疾病，因此具有顯著抗炎和免疫抑制作用的糖皮質(zhì)激素在腎科疾病的治療中具有難以替代的作用。第61頁/共73頁

療程

療程為

6個(gè)月為中療程，多適用于初治患者或激素治療4周內(nèi)尿蛋白轉(zhuǎn)陰者；療程為

9個(gè)月為長療程，多適用于復(fù)發(fā)者或激素治療4～8周內(nèi)尿蛋白轉(zhuǎn)陰者。第62頁/共73頁

劑量

1、誘導(dǎo)緩解階段：

足量潑尼松1.5～2mg/kg/d（按身高的標(biāo)準(zhǔn)體重），最大劑量60mg/d，分次口服，尿蛋白轉(zhuǎn)陰后鞏固2周。一般足量不少于4周，最長8周。第63頁/共73頁4周尿蛋白轉(zhuǎn)陰鞏固2周漸減量1w

5w7wUsePre

UP-繼用

Pre開始減大于2周小于4周鞏固2周漸減量UsePre

UP-繼用

Pre開始減第64頁/共73頁等于2周鞏固2周1w3w5wUsePre

UP-繼用

Pre開始減小于2周鞏固2周漸減量漸減量UsePre

UP-繼用

Pre開始減加起來滿4周第65頁/共73頁大于4周小于或等于8周鞏