廣西臨床檢驗質(zhì)量控制與管理年會資料 出血與止血的臨床應(yīng)用進(jìn)展

陳文明首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院出血與止血的臨床應(yīng)用進(jìn)展BLEEDINGTHROMBOSISHEMOSTASISBloodVesselsPlateletsCoagulantFactorsFibrinolysisAnticoagulantsProcoagulantactivityAnticoagulantactivityProcoagulantactivityAnticoagulantactivityVenousCoagulationArterialPlateletsandcoagulationThrombosisTwotypesofbloodclot影響血栓與止血的因素1血管壁(bloodvesselwall)完整性2血小板數(shù)量和質(zhì)量(plateletfunction)3凝血因子(coagulation)的量與活性4抗凝(anticoagulant)與纖溶(fibrinolysis)活性5血流變學(xué)血管壁損傷

collagen

血管收縮膠原釋放組織因子TF

內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑血小板黏附、聚集血小板聚集體凝血酶原凝血酶初期止血血栓二期止血血栓（白色血栓）（紅色血栓）血管在止血中的作用凝血酶血管損傷組織因子血小板膠原暴露外源凝血系統(tǒng)PGG2/H2血小板粘附XIIaXIITXA2血小板初發(fā)聚集凝血酶內(nèi)源凝血系統(tǒng)

ADP血小板釋放pF3纖維蛋白原纖維蛋白兒茶酚胺

5-HT

血小板初發(fā)聚集（大量）血小板栓子其它血細(xì)胞止血與血栓形成血小板止血功能血

小

板

活

化

機

制血管性血友病常染色體的顯性或隱性遺傳血小板無力癥血

小

板

活

化

機

制抗血小板治療血

小

板

活

化

機

制促凝血功能血

小

板

活

化

機

制接觸活化途徑組織因子活化途徑內(nèi)皮損傷組織損傷IIIXIXIaXIIaIXVIIXIIa-VIIIPL-Ca2+VII-IIICa2+Xa-VPL-Ca2+凝血酶原(II)凝血酶(IIa)纖維蛋白原F1+2纖維蛋白單體纖維蛋白肽A纖維蛋白多聚體XIIIXIIIa交聯(lián)的纖維蛋白多聚體TF/VIIaXXaIXIXaVIIIaIIIIaFibrinogenFibrinXIaXIVa凝血放大效應(yīng)

抗凝系統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)內(nèi)皮損傷組織損傷IIIXIXIaXIIaIXVIIXXa(1)(-)(2)(-)IIaIXaXaXIaXIIaIIa-VIIIPL-Ca2+VII-IIICa2+Xa-VPL-Ca2+組織因子途徑抑制物抗凝血酶凝血酶原(II)凝血酶(IIa)纖維蛋白原F1+2纖維蛋白單體纖維蛋白肽A纖維蛋白多聚體血栓調(diào)節(jié)蛋白(+)(-)(-)XIIIXIIIa激活的蛋白C(3)VVIII蛋白S交聯(lián)的纖維蛋白多聚體纖維蛋白降解產(chǎn)物(D-二聚體)肝素抗凝與檢測監(jiān)測普通肝素：肝素與抗凝血酶結(jié)合，滅活具有絲氨酸活化中心的凝血因子IIa、IXa、Xa、XIa、XIIa，而發(fā)揮抗凝作用低分子量肝素：與抗凝血酶結(jié)合后主要結(jié)合XaAPTT是監(jiān)測肝素的首選指標(biāo)；肝素預(yù)防血栓：APTT檢測值為正常對照值的1.5倍即可；肝素發(fā)生血栓的治療是APTT檢測值為正常值的1.5-2.5倍肝素抵抗：AT減少、肝素清除增加、凝血因子及纖原增加肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）血小板產(chǎn)生的PF4具有拮抗肝素的作用。肝素-PF4(血小板4因子)結(jié)合后可能改變PF4的構(gòu)象，從而產(chǎn)生抗肝素-PF4抗體?？贵w-肝素-PF4形成1個3分子復(fù)合物，再與血小板表面的FcγⅡa受體結(jié)合，免疫復(fù)合物可以激活血小板，產(chǎn)生促凝物質(zhì)肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥伴發(fā)血栓并發(fā)癥的風(fēng)險高華法林的抗凝機制與檢測----華法林是VitK拮抗劑，降低肝臟對II、VII、IX、X的合成

華法令還影響蛋白C、蛋白S的合成----華法林使用的早期，不具有抗凝作用，而是具有促凝活性----華法林使用的早期應(yīng)該與肝素合用----監(jiān)測PT-INR值內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)內(nèi)皮損傷組織損傷IIIXIXIaXIIaIXVIIXXa(1)(-)(2)(-)IIaIXaXaXIaXIIaIIa-VIIIPL-Ca2+VII-IIICa2+Xa-VPL-Ca2+組織因子途徑抑制物抗凝血酶凝血酶原(II)凝血酶(IIa)纖維蛋白原F1+2纖維蛋白單體纖維蛋白肽A纖維蛋白多聚體血栓調(diào)節(jié)蛋白(+)(+)(-)(-)(-)XIIIXIIIa激活的蛋白C(3)VVVIII蛋白StPAuPAPAI交聯(lián)的纖維蛋白多聚體纖溶酶纖溶酶原纖維蛋白降解產(chǎn)物(D-二聚體)a2-抗纖溶酶D-二聚體

纖溶系統(tǒng)激活----D-二聚體水平升高

在腫瘤、炎癥、感染、壞死、主動脈撕裂、住院或妊娠等情況下，D-二聚體可能升高當(dāng)急性PE或DVT發(fā)生時，用定量酶聯(lián)免疫分析(ELISA)或ELISA衍生(ELISA-derived)的方法檢測D-二聚體的敏感性高(>95%)，特異性低(約40%)，而采用全血凝集法和定量乳膠凝集法測定D-二聚體的敏感性為85%~90%原發(fā)性纖維蛋白溶解癥與繼發(fā)性纖溶（DIC）主要鑒別點：①3P、乙醇膠試驗：原纖為陰性，DIC為陽性②血漿抗凝血酶Ⅲ濃度：原纖并不降低，DIC則降低③血小板計數(shù)：原纖正常，DIC則減少④出血時間：原纖正常，DIC延長DIC前期(Pre-DIC)的診斷標(biāo)準(zhǔn)

Pre-DIC是指臨床上已有DIC病因的存在，同時有凝血和纖溶功能的異常，但尚未達(dá)到DIC的確診標(biāo)準(zhǔn)。Pre-DIC的療效明顯好于DIC的療效。所以，Pre-DIC的診斷和治療變得尤為重要。Pre-DIC的參考診斷標(biāo)準(zhǔn)：

(1)存在易致DIC的基礎(chǔ)疾病。

(2)有下列一項以上臨床表現(xiàn)：①皮膚、黏膜栓塞、灶性缺血性壞死、脫落及潰瘍形成；②用原發(fā)病不易解釋的微循環(huán)障礙，如皮膚蒼白、濕冷及紫紺等；③不明原因的肺、腎、腦等輕度或可逆性臟器功能障礙；④抗凝治療有效。

(3)實驗診斷：有下列三項以上實驗異常，①正常操作條件下，采集血標(biāo)本易凝固，或PT縮短3秒以上，APTT縮短5秒以上；Fg升高；③血漿血小板活化產(chǎn)物(β-TG、PF4、TXB2、P-選擇素)含量增加；③凝血激活分子標(biāo)志物含量(F1+2、TAT、FPA、SFMC)增加；④抗凝活性降低：AT:A降低、PC:A降低；⑤血管內(nèi)皮細(xì)胞受損分子標(biāo)志物(ET-1和TM)增高。凝血檢查的質(zhì)控問題標(biāo)本不合格

----采集的量不合格>10%----高脂血癥、溶血、黃疸檢測方法：光學(xué)法（受血脂、膽紅素影響）磁珠法（不受血脂及膽紅素影響）推薦儀器：C2000（A）、C3510某些儀器用光線探測器，當(dāng)樣本中含膽紅素、血脂或其它干擾光線通過的物質(zhì)時，會影響終末檢測。應(yīng)該改為機械或電化學(xué)的檢測方法用光線探測器的凝血儀，當(dāng)樣本中含膽紅素、血脂或其它干擾光線通過的物質(zhì)時，會影響終末檢測。應(yīng)該改變檢測方法臨床不合格標(biāo)本比例可達(dá)10％左右國內(nèi)某醫(yī)院案例報道磁珠法是抗干擾性最佳的檢測方法C2000-AC3510臨床病例患者，女，56歲，診斷為多發(fā)性骨髓瘤，IgG型III期，經(jīng)萬珂+阿霉素+地塞米松化療4療程后獲得VGPR療效。為行自體干細(xì)胞移植使用CTX+G-CSF進(jìn)行干細(xì)胞動員。干細(xì)胞采集前行股靜脈穿刺，穿刺后在穿刺部位發(fā)生血腫，并逐漸增大，壓迫止血效果不佳。圍手術(shù)期出血與血栓的監(jiān)測出凝血功能評估病史平時有出血傾向----月經(jīng)多

無慢性肝、腎臟疾病是否正在服用影響止血的藥物：抗血小板藥、抗凝藥等。

多發(fā)性骨髓瘤：免疫球蛋白可以結(jié)合凝血因子—低凝狀態(tài)----目前免疫球蛋白接近正常，無此狀況出血家族史----無圍手術(shù)期出血與血栓的監(jiān)測常用止血功能篩查試驗檢查項目主要意義血小板計數(shù)血小板數(shù)量、分布寬度凝血四項APTT內(nèi)源性凝血功能PT外源性凝血(肝臟合成功能)TT纖維蛋白原水平及其功能纖維蛋白原肝臟合成功能和凝血因子消耗出血時間(標(biāo)準(zhǔn)測定器法)血小板數(shù)量、血小板功能和血管壁功能圍手術(shù)期出血與血栓的監(jiān)測本患者：血常規(guī)：Hb103g/L,WBC9.3X10(9),PLT89X10(9)凝血四項：PT12’，APTT45’，TT13’，F(xiàn)g2.8g/L圍手術(shù)期出血與血栓的監(jiān)測止血功能篩查試驗常見結(jié)果分析血小板計數(shù)APTTPT纖維蛋白原常見臨床意義減少正常正常正常各種血小板減少癥患者干細(xì)胞動員前血小板正常，此時的血小板減少與干細(xì)胞動員時化療有關(guān)圍手術(shù)期出血與血栓的監(jiān)測常見止血功能異常的術(shù)前處理血小板減少血小板數(shù)手術(shù)范圍處理<30×109/L不宜手術(shù)如急診手術(shù)需備足血小板；ITP可予提升血小板的藥物(激素，IVIg等)；術(shù)中可予抗纖溶藥等止血藥30~50×109/L小手術(shù)50~80×109/L中等手術(shù)自然分娩不宜硬膜外麻如行大手術(shù)，需備血小板>80×109/L較大手術(shù)剖腹產(chǎn)一般無需特殊處理或血小板備用>100×109/L關(guān)鍵部位(顱腦、眼睛)手術(shù)圍手術(shù)期出血與血栓的監(jiān)測大型顱腦、扁桃體、消化道、泌尿道、開胸、剖腹、截肢、假瘤切除、關(guān)節(jié)置換等手術(shù)中型關(guān)節(jié)矯形、血腫清除、關(guān)節(jié)鏡、闌尾手術(shù)、息肉摘取術(shù)等小型拔牙、包皮環(huán)切術(shù)、大隱靜脈剝離術(shù)、表皮切割傷、輕度創(chuàng)傷、插管術(shù)、穿刺術(shù)等本患者血小板89X10(9),行股靜脈穿刺，不會發(fā)生嚴(yán)重的出血圍手術(shù)期出血與血栓的監(jiān)測抗血小板藥物與出血血小板功能異常異常的原因處理獲得性抗血小板藥物*術(shù)前停藥時間阿司匹林7-10天氯比格雷5天普拉格雷7天替格瑞洛5天(3天？)*若急診手術(shù)，備血小板/rFVIIa、抗纖溶藥等慢性腎衰等若手術(shù)宜備血小板先天性血小板無力癥等若手術(shù)需備血小板圍手術(shù)期出血與血栓的監(jiān)測止血功能篩查試驗常見結(jié)果分析血小板計數(shù)APTTPT纖維蛋白原常見臨床意義減少正常正常正常各種血小板減少癥正常延長正常正常血友病、肝素抗凝、抗凝物、FXII缺乏、FXI缺乏本患者凝血四項：PT12’，APTT45’，TT13’，F(xiàn)g2.8g/L圍手術(shù)期出血與血栓的監(jiān)測凝血四項異常原因分析（以APTT延長為例）APTT延長APTT糾正試驗即刻：糾正2小時：糾正即刻：糾正2小時：不糾正即刻：不糾正2小時：不糾正凝血因子缺乏：FVIII、IX、XI、XII凝血因子抑制物：FVIII抑制物等抗磷脂抗體：LA等術(shù)前篩查APTT延長中，F(xiàn)XII缺乏和LA陽性占相當(dāng)高的比例圍手術(shù)期出血與血栓的監(jiān)測本患者：正常：VIII:Ag,VIII:CIX:Ag,IX:CAPTT糾正試驗：即刻及2小時均可以糾正抗磷脂抗體及狼瘡抗凝物均陰性圍手術(shù)期出血與血栓的監(jiān)測止血功能篩查試驗常見結(jié)果分析血小板計數(shù)APTTPT纖維蛋白原常見臨床意義減少正常正常正常各種血小板減少癥正常延長正常正常血友病、肝素抗凝、抗凝物、FXII缺乏、FXI缺乏正常正常延長正常VitK缺乏、口服抗凝、FVII缺乏、抗凝物、肝臟疾病正常延長延長正常/降低凝血酶原、纖維蛋白原、FV、FX單一缺乏或聯(lián)合缺乏，肝臟疾病減少延長延長降低DIC、嚴(yán)重肝病無使用肝素、華法林病史肝功能正常DIC不能診斷圍手術(shù)期出血與血栓的監(jiān)測常見止血功能異常的術(shù)前處理獲得性凝血功能異常異常的原因處理維生素K缺乏補充維生素K使PT基本恢復(fù)正常；若急診手術(shù)可于手術(shù)當(dāng)日予PCC或FFP替代治療口服抗凝藥術(shù)前停藥或橋連抗凝；若急診手術(shù)可于手術(shù)當(dāng)日予PCC或FFP替代治療；予維生素K糾正（術(shù)后仍需繼續(xù)抗凝者給予小劑量）肝素抗凝手術(shù)前1天停用肝素，術(shù)后恢復(fù)肝素的時間酌情而定慢性肝病補充維生素K、手術(shù)當(dāng)日術(shù)前補充PCC或FFP等，術(shù)中可酌情予抗纖溶等止血藥圍手術(shù)期出血與血栓的監(jiān)測術(shù)前手術(shù)術(shù)后肝素華法林肝素華法林

停用華法林至恢復(fù)使用華法林期間，換用半衰期較短的肝素（UFH或LMWH）抗凝。橋連抗凝療法圍手術(shù)期出血與血栓的監(jiān)測開始時間： 末次華法林后3天（60小時） 或在INR降至1.8時藥物： 普通肝素(UFH)

或低分子量肝素(LMWH)劑量： 治療劑量給藥天數(shù)： 一般為3天術(shù)前停藥： UFH：術(shù)前至少6小時；

LMWH：至少18小時， 脊髓麻醉者至少再加6小時。術(shù)前橋連抗凝：時機、藥物和劑量圍手術(shù)期出血與血栓的監(jiān)測動脈血栓栓塞口服抗凝者的術(shù)前抗凝INR目標(biāo)值3.0INR2.5術(shù)前5天停華法林＋橋連抗凝高栓塞危險低栓塞危險術(shù)前4天停華法林＋橋連抗凝術(shù)前5天停華法林無需橋連抗凝圍手術(shù)期出血與血栓的監(jiān)測<1個月1~3個月>3個月靜脈血栓栓塞口服抗凝者的術(shù)前抗凝最后一次血栓栓塞事件發(fā)生時間術(shù)前4天停用華法林術(shù)前制動/住院者是否INR<2.0時橋連抗凝無需橋連抗凝術(shù)前5天停用華法林無需橋連抗凝手術(shù)是否能延期至1個月或3個月后不可以可以術(shù)前4天停用華法林INR<2.0時橋連抗凝末次VTE<2周末次VTE2-4周大手術(shù)小手術(shù)IVC濾網(wǎng)無需IVC濾網(wǎng)止血功能篩查試驗常見結(jié)果分析血小板計數(shù)APTTPT纖維蛋白原常見臨床意義減少正常正常正常各種血小板減少癥正常正常/延長正常正常血小板功能異常、血管壁異常/vWD正常延長正常正常血友病、肝素抗凝、抗凝物、FXII缺乏、FXI缺乏正常正常延長正常VitK缺乏、口服抗凝、FVII缺乏、抗凝物、肝臟疾病正常延長延長正常/降低凝血酶原、纖維蛋白原、FV、FX單一缺乏或聯(lián)合缺乏，肝臟疾病減少延長延長降低DIC、嚴(yán)重肝病vWF：32%（61-126%）；缺乏癥：補充新鮮血漿圍手術(shù)期出血與血栓的監(jiān)測術(shù)中出血：原因分析及其處理異常表現(xiàn)原因分析處理手術(shù)部位出血過多*手術(shù)止血不徹底；*輕型出血性疾病術(shù)前未發(fā)現(xiàn)或已發(fā)現(xiàn)的病因未糾正；*大量輸陳血*存在抗凝物質(zhì)，如合用肝素等*充分止血；*糾正相應(yīng)止血功能