結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的治療

結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的治療第1頁/共35頁結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的治療第2頁/共35頁結(jié)締組織病是PAH的常見病因

法國

蘇格蘭 美國芝加哥特發(fā)性PAH* 52% 47% 51%

(含家族性和藥物相關(guān)性)CTD相關(guān)PAH 15% 30% 30%系統(tǒng)性硬化癥混合性結(jié)締組織病系統(tǒng)性紅斑狼瘡干燥綜合癥大動(dòng)脈炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎白塞病肌炎/皮肌炎韋格納肉芽腫結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎顯微鏡下多動(dòng)脈炎變應(yīng)性肉芽腫第3頁/共35頁結(jié)締組織病導(dǎo)致肺高壓的

主要機(jī)制炎癥自身免疫性肺間質(zhì)病變血栓形成或栓塞門靜脈高壓第4頁/共35頁結(jié)締組織病相關(guān)PAH的特點(diǎn)與特發(fā)性PAH相比多為女性年齡更大心輸出量更低預(yù)后更差A(yù)rthritisRheum2006;54(9):3043-50IPAHPAH-Scl

生存率 1年 3年IPAH97.4% 88.6%PAH-Scl82.5% 48.2%診斷至死亡時(shí)間第5頁/共35頁結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓

的治療一般性治療針對(duì)結(jié)締組織病的治療肺動(dòng)脈高壓特異性治療肺移植第6頁/共35頁結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓

的治療一般性治療針對(duì)結(jié)締組織病的治療肺動(dòng)脈高壓特異性治療肺移植第7頁/共35頁

強(qiáng)心利尿吸氧抗凝擴(kuò)血管抗凝治療延長(zhǎng)病人的存活時(shí)間調(diào)整INR=2～3

鈣離子拮抗劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑減輕腹水和水腫改善心功能狀態(tài)維持動(dòng)脈血氧飽和度90％嚴(yán)重右心功能衰竭(心功能Ⅲ或Ⅳ級(jí))

傳統(tǒng)治療第8頁/共35頁結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓

的治療一般性治療針對(duì)結(jié)締組織病的治療肺動(dòng)脈高壓特異性治療肺移植第9頁/共35頁環(huán)磷酰胺沖擊治療前環(huán)磷酰胺沖擊治療后P值NYHA功能分級(jí)

I級(jí)

II級(jí)

III級(jí)

IV級(jí)06207100<0.056分鐘步行距離

M±SD(米)331±78446±43<0.05mPAPM±SD(mmHg)44±1535±10<0.01CIM±SD(L/min/m2)3.8±0.93.5±0.6>0.05PVRM±SD(Hg/L/min)6.6±3.35.6±2.3>0.05SvO2M±SD(%)67±871±5>0.05ArthritisRheum2008;58(2):521-531單純免疫抑制治療能夠改善臨床與血流動(dòng)力學(xué)8/16(50%)PAH-SLE/MCTD對(duì)免疫抑制治療有效第10頁/共35頁P(yáng)VRwoodU/m2有效病人無效病人Sanchez,O.etal.Chest2006;130:182-189免疫抑制治療對(duì)結(jié)締組織病PAH病人臨床與血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響心功能狀態(tài)第11頁/共35頁Sanchez,O.etal.Chest2006;130:182-189免疫抑制治療對(duì)CTD-PAH病人生存率的影響第12頁/共35頁CTD種類觀察PAH病人數(shù)免疫抑制治療(1年)有效病人數(shù)有效%SLE13538.5MCTD8337.5SSc600RA100Sanchez,O.etal.Chest2006;130:182-189不同種類PAH-CTD對(duì)免疫抑制治療的療效不同

1年—100%2年—95.1%3年—87.2%5年—87.2%ArthritisRheum2008;58(2):521-31免疫抑制治療后SLE/MCTD相關(guān)PAH病人的生存率第13頁/共35頁結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的治療一般性治療針對(duì)結(jié)締組織病的治療肺動(dòng)脈高壓特異性治療肺移植第14頁/共35頁P(yáng)AH特異性治療藥物前列環(huán)素類似物依前列醇、依洛前列醇、曲前列環(huán)素內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦、西塔生坦、安倍生坦磷酸二脂酶-5抑制劑西地那非、伐地那非、他達(dá)那非第15頁/共35頁

6分鐘步行距離的改變(米)波生坦治療SLE-PAH

改善6分鐘步行距離MokMY,etal.

Bosentanuseinsystemiclupuserythematosuspatientswithpulmonaryarterialhypertension.

Lupus.2007;16(4):279-85第16頁/共35頁波生坦改善6分鐘步行距離66例CTD相關(guān)PAH病人(SSc/SLE/重疊綜合癥/UCTD)WHO心功能III或IV級(jí)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照（44例波生坦組，22例安慰劑組）隨訪12-16周

+19.5m95%CI(?3.2to42.2)?2.6m95%CI(?54.0to48.7)第17頁/共35頁TheKaplan–Meier生存分析85.9%73.4%波生坦延緩PAH/CTD病人的臨床惡化時(shí)間和生存率短期療效：波生坦在一部分CTD相關(guān)PAH病人中的療效優(yōu)于安慰劑長(zhǎng)期療效：首選波生坦（在部分療效不佳的病人中聯(lián)合其他治療）安全有效64例病人進(jìn)入波生坦長(zhǎng)期開放研究 平均治療1.6±0.9年DentonCP,etal.BosentantreatmentorPAHrelatedtoconnectivetissuedisease:asubgroupanalysisofthepivotalclinicaltrialsandtheiropen-labelextensions.AnnRheumDis.2006;65:1336-40第18頁/共35頁P(yáng)AH特異性治療藥物前列環(huán)素類似物依前列醇、依洛前列醇、曲前列環(huán)素內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦、西塔生坦、安倍生坦磷酸二脂酶-5抑制劑西地那非、伐地那非、他達(dá)那非第19頁/共35頁依洛前列醇:提高6分鐘步行距離

吸入30分鐘后平均的絕對(duì)變化(±SEM)vs基線(米)依洛前列醇安慰劑第0周第4周第8周第12周12周時(shí)經(jīng)安慰劑矯正的差=40米(p<0.01)基線值：依洛前列醇組=332米；安慰劑組=315米OlschewskiHetal:InhaledIloprostforSeverePulmonaryHypertension.NEJM2002;347:322-9第20頁/共35頁依洛前列醇:

改善復(fù)合主要終點(diǎn)指標(biāo)

反應(yīng)百分?jǐn)?shù)p=0.00336分鐘步行距離提高10%，同時(shí)NYHA功能改善并且病情沒有惡化或發(fā)生死亡43%25%4%19%26%8%13%4%0%10%20%30%40%50%6分鐘步行距離吸入30分鐘后提高10%NYHA心臟功能改善死亡或加重復(fù)合臨床終點(diǎn)依洛前列醇安慰劑OlschewskiHetal:NEJM2002;347:322-9第21頁/共35頁曲前列環(huán)素治療CTD-PAH

12周時(shí)6MWD的平均變化90例CTD相關(guān)PAHSLE(n=25)

彌漫型SSc(n=25)

局限型SSc(n=20)MCTD/重疊綜合癥(n=20)

分組安慰劑組49人

曲前列環(huán)素組41人

結(jié)果

試驗(yàn)組：提高24±12m

安慰劑：提高3±8mOudizRJ,etal.Treprostinil,aprostacyclinanalogue,inpulmonaryarterialhypertensionassociatedwithconnectivetissuedisease.Chest.2004;126(2):420-7

第22頁/共35頁磷酸二酯酶-5抑制劑

--sildenafil(Viagra),vardenafil(Levitra),tadalafil(Cialis)

通過選擇性抑制磷酸二酯酶5,使環(huán)磷酸鳥苷水平增高，引起血管平滑肌松弛和血管擴(kuò)張，PAP下降。西地那非NO平滑肌細(xì)胞

cGMP血管平滑肌松弛PDE-5抑制劑可以防止cGMP的降解PDE-5第23頁/共35頁**與對(duì)照組相比p<0.01

西地那非治療12周時(shí)6MWD的平均變化(95%CI)BadeschDB.SildenafilforPulmonaryArterialHypertensionAssociatedwithConnectiveTissueDisease.JRheumatol2007;34:2417–22隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照278例病人結(jié)締組織病84例SSc38例SLE19例其它27例治療方案安慰劑西地那非20mg，tid西地那非40mg，tid西地那非80mg，tid第24頁/共35頁西地那非治療12周后心臟功能改善至少1個(gè)等級(jí)的病人百分?jǐn)?shù)BADESCHDB.SildenafilforPulmonaryArterialHypertensionAssociatedwithConnectiveTissueDisease.JRheumatol2007;34:2417–22

西地那非治療12周后心臟功能狀態(tài)改善***與安慰劑組相比p<0.003第25頁/共35頁安慰劑西地那非20mg西地那非40mg西地那非80mgn=22?n=21?n=20?n=19?mPAP(mmHg)1.4(–0.8,3.6)–4.6**(–8.7,–0.6)–2.8(–5.4,–0.1)–3.2(–7.9,1.5)RAP(mmHg)0.4(–1.3,2.1)–0.7(–2.3,0.9)0.2(–1.8,2.2)0.03(–1.9,2.0)CO(L/min)0.08(–0.3,0.4)0.8(–0.02,1.5)0.4(–0.5,1.3)0.2(–0.4,0.8)PVR(dyn.s/cm5)–19(–106,68)–243*(–408,–77)–144(–278,–10)–156(–267,–46)西地那非治療12周時(shí)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)與基線的變化(95%CI)與安慰劑相比*p<0.05;**p<0.01BADESCHDB.SildenafilforPulmonaryArterialHypertensionAssociatedwithConnectiveTissueDisease.JRheumatol2007;34:2417–22

第26頁/共35頁Galie,N.etal.Tadalafiltherapyforpulmonaryarterialhypertension.Circulation2009;119:2894-903由基線至治療16周時(shí)6-MWD的改變值他達(dá)那非治療PAH隨機(jī)、雙盲、雙模擬、安慰劑對(duì)照、多中心、16周臨床試驗(yàn)405例病人，其中CTD相關(guān)PAH95例第27頁/共35頁Kaplan-Meier分析：他達(dá)那非延緩病人臨床惡化時(shí)間Galie,N.etal.Tadalafiltherapyforpulmonaryarterialhypertension.Circulation2009;119:2894-903第28頁/共35頁P(yáng)AH聯(lián)合治療PACES西地那非

+依前列醇TRIUMPH吸入曲前列醇

+博生坦VISION吸入依洛前列醇

+西地那非FREEDOM口服曲前列醇

+博生坦/西地那非COMPASS-1/-2博生坦

+西地那非第29頁/共35頁西地那非與波生坦聯(lián)合治療35例病人，年齡51±16歲WHO功能III級(jí)IPAH37%；CHD29%；CTD17%；APAH17%所有病人均服用西地那非20-40mgtid同時(shí)聯(lián)合波生坦125mgbid（3-4個(gè)月）6-MWT373±124m395±124m，p=0.02第30頁/共35頁35例病人的6-MWT第31頁/共35頁西地那非聯(lián)合波生坦治療