細(xì)菌耐藥性綜述

細(xì)菌耐藥性綜述第1頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六什么是細(xì)菌耐用性

bacterialdrugresistance細(xì)菌產(chǎn)生對(duì)抗生素不敏感或敏感性降低的現(xiàn)象第2頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六細(xì)菌耐藥性現(xiàn)狀

—新藥的開發(fā)速度明顯跟不上細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的速度美國(guó)在1998年間報(bào)告了4013例侵犯性肺炎雙球菌病例，其中3478例(87％)分離菌中24％是對(duì)青霉素有耐受性的。青霉素抗藥性分離菌的比例從1995年的21％增加到1998年的25％。頭孢曲松抗藥性沙門氏菌的流行從1996年的0．1％增加到1997年的0．4％和1998年的0．5％。保加利亞的調(diào)查表明，22．4％的肺炎雙球菌菌株對(duì)青霉素有抗藥性，對(duì)四環(huán)素有抗藥性的為37．6％，對(duì)氯霉素為10．6％，對(duì)紅霉素為21．2％，對(duì)克林霉素和林可霉素為9．4％，而對(duì)TMP一磺胺甲惡唑則達(dá)42．3％。第3頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)耐藥的葡萄球菌，5年前是17%，現(xiàn)在上升到34%；耐藥的凝固酶陰性葡萄球菌5年前為25%，現(xiàn)在超過77%。監(jiān)測(cè)專家發(fā)現(xiàn)一些細(xì)菌已產(chǎn)生了超廣譜酶，這種酶能水解抗生素，可以抵抗人類費(fèi)盡心機(jī)研制出來的7～8種廣譜抗生素［3］。甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)達(dá)70%，甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)達(dá)80%，紅霉素耐藥肺炎鏈球菌達(dá)70%以上，均居全球首位；喹諾酮類抗生素進(jìn)入我國(guó)僅20多年,可其耐藥率己經(jīng)達(dá)80%,居全球首位［4］。第4頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六超級(jí)細(xì)菌

是一種耐藥性細(xì)菌，抗生素一般對(duì)它們不起作用，攜帶有NDM-1基因，能夠編碼Ⅰ型新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶，對(duì)絕大多數(shù)抗生素（替加環(huán)素、多粘菌素除外）不再敏感的細(xì)菌。如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、抗萬古霉素腸球菌（VRE）、耐多藥肺炎鏈球菌（MDRSP）、多重抗藥性結(jié)核桿菌（MDR-TB），以及碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC）等。第5頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六耐藥性產(chǎn)生機(jī)制歸納起來，主要有八種情況：①干擾或阻斷抗菌藥物輸入細(xì)菌細(xì)胞的能力。如磷酸霉素與磷酸烯醇式丙酮酸的結(jié)構(gòu)相似，運(yùn)送磷酸烯醇式丙酮酸的運(yùn)輸系統(tǒng)可用于磷酸霉素的運(yùn)輸。②細(xì)菌細(xì)胞的藥物作用位點(diǎn)發(fā)生改變，因而降低或失去抗菌藥物與細(xì)菌的結(jié)合能力。如對(duì)紅霉素、鏈霉素、春雷霉素、氯霉素、磷酸霉素及利福平等產(chǎn)生的抗藥性，均與細(xì)菌細(xì)胞的藥物作用位點(diǎn)的改變有關(guān)③使抗菌藥物失活或鈍化而失去作用。如某些酶使抗生素滅活或鈍化，青霉素酶使青霉素失去作用。許多酶可使抗生索失去作用，這些酶受染色體基因或質(zhì)?？刂?。第6頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六耐藥性產(chǎn)生機(jī)制④對(duì)抗菌藥抑制的代謝途徑形成替代途徑，或稱旁路；⑤細(xì)菌的酶發(fā)生改變，對(duì)抗菌藥物不敏感;⑥產(chǎn)生對(duì)藥物作用有抑制作用的頡抗藥:⑦細(xì)菌對(duì)藥物抑制的代謝產(chǎn)物需要量降低:⑧改變細(xì)胞膜對(duì)藥物的通透性。第7頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六抗茵藥物滲透障礙細(xì)菌外層的細(xì)胞膜和細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)對(duì)阻礙抗菌藥物進(jìn)入人體有重要作用。革蘭陰性菌外膜上有親水性的藥物通過蛋白一外膜蛋白，外膜蛋白的缺失可導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的發(fā)生，如銅綠假單胞菌失去特異性外膜蛋白D2后對(duì)亞胺培南發(fā)生耐藥。細(xì)菌生物被膜(SSV)的形成BBF是指細(xì)菌吸附于生物材料或機(jī)體腔道表面，分泌多糖蛋白復(fù)合物，并將自身包繞其中形成的膜樣物質(zhì)，細(xì)菌在BBF的保護(hù)下可逃避抗菌藥物的殺傷作用和免疫細(xì)胞的吞噬作用，如粘液型銅綠假單胞菌可產(chǎn)生BBF。第8頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六藥物作用靶住的改變菌體內(nèi)有許多抗菌藥物結(jié)合的靶位，細(xì)菌通過靶位的改變使抗菌藥物不易結(jié)合是耐藥發(fā)生的重要機(jī)制。B一內(nèi)酰胺類抗菌藥物作用機(jī)制為干擾細(xì)菌肽聚糖合成，此類抗菌藥物通過與茵體內(nèi)青霉紊結(jié)合蛋白(PBP)結(jié)合發(fā)揮作用。PBP改變，抗菌藥物不能與之結(jié)合或親和力降低，則產(chǎn)生耐藥。第9頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六耐藥性產(chǎn)生的遺傳機(jī)制遺傳機(jī)制分為染色體耐藥性和質(zhì)粒耐藥性，前者是由染色體基因突變而產(chǎn)生，多數(shù)能對(duì)一種抗生素耐藥，由核蛋白體的蛋白質(zhì)改變而產(chǎn)生。細(xì)菌與藥物接觸較易獲得該種耐藥性。后者是臨床上細(xì)菌發(fā)生耐藥性的主要方式，耐藥因子(質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子、噬菌體、整合子／基因盒系統(tǒng))可攜帶多種耐藥基因，除遺傳給下一代細(xì)菌外，還可通過轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、接合和溶原性轉(zhuǎn)化方式轉(zhuǎn)移給其他種屬的細(xì)菌，質(zhì)粒耐藥性是引起細(xì)菌耐藥性散播的主要原因。細(xì)茵的突變選擇當(dāng)使用抗菌藥物時(shí)，有突變的耐藥菌株與敏感菌同時(shí)存在的條件下，敏感菌被控制或被殺滅，耐藥菌則保留下來，稱為突變選擇學(xué)說。但是，細(xì)菌的自發(fā)突變率約為lo一～lO一，機(jī)率小，且不穩(wěn)定，因此在無持續(xù)選擇壓力的環(huán)境下，細(xì)菌不可能形成穩(wěn)定的耐藥菌株，因此突變?cè)斐傻哪退幘谧匀唤缰袃H居次要地位.第10頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六細(xì)菌耐藥性擴(kuò)散的機(jī)制細(xì)菌具有多種攜帶耐藥基因的可轉(zhuǎn)移遺傳因子自然條件下耐藥基因可以多種途徑在細(xì)菌間進(jìn)行水平轉(zhuǎn)移環(huán)境中存在有利于耐藥性誘導(dǎo)及耐藥基因轉(zhuǎn)移的條件空氣介導(dǎo)傳遞第11頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六細(xì)菌具有多種攜帶耐藥基因的可轉(zhuǎn)移遺傳因子我們知道，抗生素耐藥基因可以位于染色體上，但染色體上的耐藥基因還占不到5％，而更多的耐藥基因則位于非染色體可轉(zhuǎn)移遺傳因子上。細(xì)菌可轉(zhuǎn)移遺傳因子包括質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子、整合子／基因盒系統(tǒng)及噬菌體等，正是這些具可塑性的遺傳因子使細(xì)菌基因具可變性，從而造成細(xì)菌耐藥性的廣泛傳播。質(zhì)粒是最早發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌染色體外遺傳DNA，帶有各種各樣的決定簇(Determinants)，使得它們的宿主菌能在不利環(huán)境中更易生存。對(duì)抗生素耐藥性編碼的質(zhì)?！猂質(zhì)粒最常見，其可對(duì)一種抗生素耐藥性編碼，也可對(duì)兩種或更多種抗生素耐藥性編碼。細(xì)菌質(zhì)?？瑟?dú)立存在，也可部分或全部整合進(jìn)細(xì)菌染色體中。細(xì)菌質(zhì)粒可通過接合(Conjugation)、轉(zhuǎn)化(Transformation)、轉(zhuǎn)導(dǎo)(Transduction)等方式在細(xì)菌間傳遞第12頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六自然條件下耐藥基因可以多種途徑在細(xì)菌間進(jìn)行水平轉(zhuǎn)移研究表明，耐藥質(zhì)?？稍谕瑢偌?xì)菌，亦可在不同屬細(xì)菌間轉(zhuǎn)移。接合(Conjugation)是質(zhì)粒最主要的轉(zhuǎn)移方式；轉(zhuǎn)化是僅次于接合的質(zhì)粒重要轉(zhuǎn)移方式；轉(zhuǎn)導(dǎo)作用是由噬菌體介導(dǎo)的細(xì)之間的基因轉(zhuǎn)移，分普通轉(zhuǎn)導(dǎo)和特異性轉(zhuǎn)導(dǎo)。由于質(zhì)粒自身可攜帶耐藥基因，亦可作為轉(zhuǎn)座子及整合3=／基因盒的載體，因此在耐藥基因的擴(kuò)散過程中，質(zhì)粒扮演著關(guān)鍵角色。接合轉(zhuǎn)座子首先在革蘭氏陽性球菌及擬桿菌內(nèi)發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在許多細(xì)菌屬內(nèi)亦有發(fā)現(xiàn)，包括腸道桿菌。Adam等¨引通過膜發(fā)酵罐里的牙斑微宇宙試驗(yàn)證明Tn5397接合性轉(zhuǎn)座子(攜帶有四環(huán)素耐藥基因)可在不同屬細(xì)菌間轉(zhuǎn)移。已在接合轉(zhuǎn)座子上發(fā)現(xiàn)了許多耐藥基因(如tetM，tetQ，ermF，andermG等)，說明接合轉(zhuǎn)座子在耐藥基因擴(kuò)散過程中亦擔(dān)負(fù)著重要角色∞】。第13頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六空氣介導(dǎo)傳遞英國(guó)數(shù)學(xué)物理學(xué)家艾侖·帕森斯和生物學(xué)家理查德·西爾發(fā)現(xiàn)：細(xì)菌可以通過空氣傳遞一種神秘信息，而這種信息可激活其同伴體內(nèi)的抵御抗生素能力，這一發(fā)現(xiàn)為解開細(xì)菌抗藥性之謎提供了線索。試驗(yàn)中分別培育了兩個(gè)細(xì)菌群落，一個(gè)置于普通營(yíng)養(yǎng)物中，另一個(gè)置于含抗生素的食物中，在兩個(gè)群落中間用一道塑料屏障隔開。結(jié)果：最初接觸抗生素的細(xì)菌開始死亡，但幾個(gè)小時(shí)后，這些奄奄一息的細(xì)菌又逐漸恢復(fù)活力?？茖W(xué)家稱，對(duì)此現(xiàn)象唯一可能的解釋是，由于塑料隔離屏障上有縫隙可以讓空氣穿過，屏障另一側(cè)的健康細(xì)菌通過空氣向隔壁的同伴傳遞了如何對(duì)抗抗生素的信息，這些信息激活了細(xì)菌體內(nèi)的抵御抗生素能力，從而使它們死里逃生。如果塑料屏障能使它們與健康細(xì)菌完全隔絕，這些細(xì)菌將全部死亡。科學(xué)家稱，起初他們?cè)詾檫@些細(xì)菌是通過電磁場(chǎng)傳遞信息的，但經(jīng)過大量的對(duì)比試驗(yàn)后，排除了這種可能。因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)，這種現(xiàn)象只有在空氣流通時(shí)才會(huì)發(fā)生，為此他們猜測(cè)，這些細(xì)菌可能是利用散發(fā)到空氣中的分子相互溝通的。第14頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六細(xì)菌耐藥性出現(xiàn)原因抗茵藥物廣泛應(yīng)用自然界中存在的天然耐藥菌只占少數(shù)，難與占大多數(shù)的優(yōu)勢(shì)敏感菌競(jìng)爭(zhēng)，只有敏感菌因抗菌藥物的選擇作用而被大量殺滅后，耐藥菌才能大量繁殖成為優(yōu)勢(shì)菌而產(chǎn)生耐藥。廣譜抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)使臨床醫(yī)生在治療感染性疾病時(shí)不采用針對(duì)某種病原菌的抗菌藥物治療，而是一開始即用廣譜抗菌藥物，導(dǎo)致了大量耐藥菌株的產(chǎn)生。另外，抗菌藥物在農(nóng)業(yè)、畜牧、水產(chǎn)方面的濫用實(shí)際上是殺滅了敏感菌株選擇了耐藥菌株，這些耐藥菌株可通過直接接觸或通過食物鏈傳遞給人[“。因此，細(xì)菌耐藥性的發(fā)生和發(fā)展是抗菌藥物的廣泛應(yīng)用、特別是無指征濫用的結(jié)果。第15頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六細(xì)菌耐藥性出現(xiàn)原因細(xì)茵的耐藥性存在地區(qū)差異性細(xì)菌的耐藥方式和耐藥率醫(yī)院和醫(yī)院?jiǎn)?、地區(qū)和地區(qū)間均不同，缺乏本地區(qū)細(xì)菌耐藥性的流行情況，盲目應(yīng)用廣譜抗菌藥物導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。缺少聯(lián)合用藥缺少聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物是耐藥性產(chǎn)生的重要原因之一，防止耐藥性傳播最確切的方法是徹底清除病原菌，所以對(duì)病人完整的治療過程是必要的。個(gè)體化聯(lián)合用藥治療方案可以縮短療程、減少每日用藥劑量，減少耐藥性的產(chǎn)生。第16頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六細(xì)菌耐藥性出現(xiàn)原因醫(yī)學(xué)新技術(shù)的推廣應(yīng)用促進(jìn)了耐藥茼的產(chǎn)生靜脈導(dǎo)管、人工瓣膜、介人治療等新技術(shù)成果的廣泛應(yīng)用為一些機(jī)會(huì)致病菌提供了進(jìn)人人體的通道，這些機(jī)會(huì)致病菌比有毒力的致病菌更易產(chǎn)生耐藥性。細(xì)茵本身因素細(xì)菌可通過突變或獲得耐藥質(zhì)粒而產(chǎn)生耐藥性，一種細(xì)菌可通過多種耐藥機(jī)制對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥。第17頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六控制細(xì)菌耐藥性的對(duì)策一.抗茵藥物的應(yīng)用策略(1)抗菌藥物的控制程序(2)了解本地區(qū)病原菌的耐藥性(3)迅速開始經(jīng)驗(yàn)性治(4)合適的劑量(5)經(jīng)驗(yàn)性治療及時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)槟繕?biāo)性治療第18頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六控制細(xì)菌耐藥性的對(duì)策二.嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度是防止院內(nèi)耐藥菌交叉感染的重要措施，病人如為耐藥菌感染原則上應(yīng)予隔離。醫(yī)護(hù)人員診查病人要穿隔商衣，注意手的衛(wèi)生，以騎院內(nèi)耐藥茵的傳播