(16)-鎮(zhèn)靜催眠藥藥理學(xué)

第十五章鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥（sedative-hypnotics）

——是一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥.

鎮(zhèn)靜藥（sedative）—緩和激動，消除躁動，恢復(fù)安靜情緒催眠藥（hypnotics）—引起近似生理性睡眠的藥物Dose-relatedvariabilityinEffects

“Sedative”vs.“Hypnotic”LOWDoses=

Sedatives--Prescribedindaytimeforanxiety

(a.k.a.anxiolytics)

HIGHDoses=

Hypnotics

--Prescribedatnightforinsomnia(a.k.a.“sleepingpills”)Sedative-hypnotics&anxiolyticsContinuumofbehavioralsedation

表現(xiàn)：閉目、瞳孔縮小，呼吸、循環(huán)功能穩(wěn)定，無眼球快速轉(zhuǎn)動非快動眼（NREMS）功能：促進(jìn)生長、恢復(fù)體力生理睡眠表現(xiàn)：肌肉松馳、血壓、心率、呼吸快動眼（REMS）↑，多夢，伴有眼球快速轉(zhuǎn)功能：記憶癥智力恢復(fù)入睡：SWS（80分～120分）→FWS（20分～30分）→SWS，成人一夜交替4～6次。生理睡眠慢波睡眠（SWS）快波睡眠（FWS）electrophysiologicalactivities

synchronizationsanddesynchronizationsαactivity:8-12Hzβactivity:13–30Hz θactivity:3.5–7.5Hzδactivity:1–4Hzvarietiesofconsciousnessdifferent”stateshifts”duringsleep

awake: α,β

stage1: dozingoff

α

θ

stage2: 50%ofsleep irregularθ

stage3: 20%-50%δ

stage4: 50%δ

REM: RapidEyeMovement paradoxalsleep %decreaseswithage dreaming

SWSSleepDifferentstagesandtheREMsleepREMS+NREMS:1個周期，整個睡眠4-5個周期。Age-RelatedSleepChanges失眠治療原則:努力尋找病因,對因治療.尤其要注重心理護(hù)理.非藥物治療.食療,環(huán)境因素,個人衛(wèi)生療法.體育健身.藥物治療適應(yīng)證:健康人暫時性失眠;老年人間斷性失眠.應(yīng)用催眠藥推薦使用最低有效量,最短使用時期.鎮(zhèn)靜催眠藥的歷史酒精阿片酊草藥溴化物巴比妥類苯二氮?類（Librium利眠寧，1965）共合成了3000多種苯二氮?類化合物，目前有35種在全世界應(yīng)用吸收完全、不良反應(yīng)少、不易成癮

19世紀(jì)中葉19-20世紀(jì)1903年Dose-ResponseCurves-SedativesRespiratoryDepressionComa昏迷/Anesthesia麻醉Ataxia共濟(jì)失調(diào)Sedation鎮(zhèn)靜Anxiolytic抗焦慮Anticonvulsant抗驚厥DOSERESPONSEBARBSBDZs1.

苯二氮?類分類及特點:2.

巴比妥類3.

其它類安全性較高，即使大劑量也不會出現(xiàn)麻醉和中樞麻痹與苯二?類相比安全性較差。水合氯醛目前雖仍應(yīng)用，但較少應(yīng)用。新型藥物：佐匹克隆、扎來普隆①1960’年代以來發(fā)展起來的，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、中樞性肌肉松弛、抗驚厥等作用。②具有由一個苯環(huán)和一個七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)拼合而成的苯二氮卓母核。第一節(jié)苯二氮?類氯氮卓Chlordiazepoxide（利眠寧Librium）是本類中第一個用于臨床的藥物，副作用小地西泮Diazepam（安定Valium）氯羥去甲安定（Ativan）藥理作用(Pharmacologiceffects)

1.抗焦慮2.鎮(zhèn)靜催眠小劑量就出現(xiàn)，改善焦慮，緊張，激動不安癥狀，可能是選擇性作用于邊緣系統(tǒng)。臨床用于焦慮癥.常用地西泮?？s短睡眠誘導(dǎo)時間，延長睡眠持續(xù)時間；對快相睡眠影響小，反跳較輕，對慢相睡眠延長，但無明顯不良后果.安全性高.治療破傷風(fēng)，小兒高熱驚厥，子癇，藥物中毒性抽風(fēng)。癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥是地西泮.對去大腦僵直有肌松作用.可緩解人大腦損傷致肌肉僵直3.抗驚厥

4.中樞性肌肉松弛作用.

取代巴比妥類的原因：安全耐受性輕不良反應(yīng)少反跳現(xiàn)象輕ExcitabilityRecaphowmembranepotentialandexcitabilityrelate0mVhyperpolarizationdepolarizationrepolarization

overshootthresholdrestingpotential-70mVMore+-LessMembranepotential(mV)ExcitatoryandInhibitorysynapsesExcitatoryExamples-nAChR,Glutamatepermeabletocations(Na+,K+&Ca2+)equilibriumpotential~0mVdepolarisespost-synapticcellEnhancesexcitabilityInhibitoryExamples-GABAA,Glycinepermeabletoanions(Cl-)equilibriumpotential~-90mVhyperpolarisespost-synapticcellDepressesexcitabilityExcitatory&inhibitorypresynapticinputsMechanismofactionBindingtobenzodiazepine(w)receptorontheGABAAreceptorcomplexInteractionwithg-aminobutyricacid(GABA)improvedGABAbindingtoGABAAreceptorsiteenhancedGABAeffectonchloridechannelBenzodiazepinesGABAergicSYNAPSEGABAglutamateglucoseCl-GADGABAreceptorsGABAAionotropic

GABABmetabotropicGABAAsubunitsaredifferentiallydistributedinthebrain腦內(nèi)有苯二氮卓受體,分布于皮質(zhì),邊緣系統(tǒng),中腦,腦干,脊髓BZD:CurrentResearchGABA-Areceptorsubtypes:7subunitfamiliescomprisingat

least18subunitsintheCNS(α1–6,β

1–3,

γ1–3,δ,ε,θ,ρ1–3)Majorsubtype(60%):α1β2γ2:Sedative,amnestic,anticonvulsantMinorsubtype(15%):

α2β3γ2:AnxiolyticMinorsubtype(10%):

α3βnγ2Mohleretal.,JPET,300:2-8,2002TheGABAAreceptor-atarget

fordrugactionNeuroscience–

ExploringtheBrain2ndEdition2001byM.F.Bear,B.W.Connors&M.A.Paradiso.Lippincott,Williams&Wilkins,BaltimoreMD,USA.ISBN:0683-30596-4IndividualsubunitSchematicdiagramofaGABAAreceptorandsubunitExtracellularIntracellularCl-ionsHyperpolarizationBZGABAMembraneCl-

GABAReceptorBZGABAMembraneCl-

GABAReceptorGABAMembraneBZCl-

GABAReceptorBZGABAMembraneCl-InverseagonistRO154513~RO

GABAReceptorBZGABAMembraneCl-Increasedanxiety~RO

GABAReceptorBZDBZD:MechanismofactionBZDdonotdirectlygateGABA-Areceptor/ionchannel(incontrasttoBarbiturate)

[體內(nèi)過程]：吸收：口服吸收良好分布：血漿蛋白結(jié)合率高，地西泮99%。脂溶性高——通過生物膜屏障。代謝：主要在肝藥酶作用下進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，多數(shù)藥物代謝產(chǎn)物具有與母體藥物相似的活性，其半衰期更長。排泄：與葡糖醛酸結(jié)合失活，經(jīng)腎排出。也可通過胎盤屏障，并隨乳汁分泌。有肝腸循環(huán)。BENZODIAZEPINSDIAZEPAM(VALIUM)LIVERCNSdesmethyldiazepamOXAZEPAMt1/2=50-100ht1/2=8ht1/2=32ht1/2=2h藥物R1R2R3R7R2`t1/2口服劑量（mg/日）鎮(zhèn)靜催眠長效類地西泮-CH3=O-H-Cl-H30~605~10,3~4次/日–氟西泮-(CH2)2N(C2H5)2=O-H-Cl-F50~100*–15~30中效類氯氮?(–)-NHCH3-H-Cl-H5~155~10，1~3次/日–奧沙西泮(–)=O-OH-Cl-H5~1515~30，3~4次/日–短效類三唑侖-H-Cl-H2~4–0.125~0.5苯二氮?類的結(jié)構(gòu)、半衰期和劑量比較表*包括活性代謝產(chǎn)物的半衰期；#氯氮?R4為→O，其他藥R4無取代

【不良反應(yīng)】治療量:可出現(xiàn)頭暈嗜睡乏力等副作用.過量：共濟(jì)失調(diào)、語言不清、昏迷、呼吸抑制等.與其他中樞抑制藥合用增強(qiáng)毒性.長期用或濫用：耐受性、依賴性.鎮(zhèn)靜催眠藥連服產(chǎn)生耐受性,習(xí)慣性,成癮性,成癮者停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀.耐受性:

鎮(zhèn)靜催眠藥連服1-2周后機(jī)體反應(yīng)性↓,需增加劑量才能產(chǎn)生滿意療效.習(xí)慣性:久用鎮(zhèn)靜催眠藥產(chǎn)生精神上的依賴.成癮性:

久用鎮(zhèn)靜催眠藥產(chǎn)生軀體上的依賴.Flumazenil(氟馬西尼)CompetitiveantagonistofbenzodiazepinesUsefulfor:ReversalofBZDsedationTreatmentofBZDoverdose

Half-life=~1hourIVAdministrationMayprecipitatewithdrawalUsedtotreatBzoverdose

三唑侖（triazolam）又稱三唑安定，酣樂欣

性狀：又名海樂神、酣樂欣，淡藍(lán)色片（白瓜子、藍(lán)精靈）。是一種強(qiáng)烈的麻醉藥品，口服后可以迅速使人昏迷暈倒，故俗稱迷藥、蒙汗藥、迷魂藥。無色無味，可以伴隨酒精類共同服用，也可溶于水及各種飲料中具有明顯的鎮(zhèn)靜催眠作用，在BDZs屬代謝最快，作用最強(qiáng)的藥物，常用催眠劑量為0.125-0.25mg，相當(dāng)于氟西泮15-30mg。三唑侖在縮短入睡時間，減少覺醒次數(shù)及增加深睡眠方面優(yōu)于氟西泮?？诜孜?，30分鐘起效。速效，強(qiáng)效和極少蓄積是其突出優(yōu)點。主要不良反應(yīng)是嗜睡。中國青年網(wǎng)報導(dǎo)，2016年11月7日

，山大一女生在相親時自稱遭30歲男子強(qiáng)奸。經(jīng)核實，事發(fā)當(dāng)晚她喝了該男子的一杯咖啡后不醒人事，警方后面在該男子家中搜出乙醚、三唑侖等管制藥品。/jsxw/201611/t20161107_8820364.htmBarbituratesPatentedin1912NotcurrentlyusedforanxietyorinsomniaPotentiallyfatalrespiratorydepressionnarrowtherapeuticrange Potenthepaticenzymeinducers:interactionsPhenobarbitalPh=phenolicgroup第二節(jié)巴比妥類ClassesDurationofaction

Class Example DurationLong Phenobarbital(Luminal?) 8-12hrIntermed. Pentobarbital(Nembutal?) 2-8hrShort Secobarbital(Seconal?) 1-4hrUltra-short Thiopental(Pentothal?) 5-30mi“Downers”[藥理作用和臨床應(yīng)用]1.鎮(zhèn)靜催眠抑制腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)。鎮(zhèn)靜、

催眠、增加劑量產(chǎn)生昏睡。覺醒

后，有嗜睡感。已少用。

2.抗癲癇苯巴比妥治療強(qiáng)直陣攣性發(fā)作的首選藥物。3.抗驚厥作用抗高熱、破傷風(fēng)所致驚厥。4.麻醉前給藥硫噴妥靜脈給藥用于誘導(dǎo)麻醉BarbiturateSiteMechanismofactionBindingtoreceptorsontheGABAAreceptor/chloridechannelIncreasedGABAeffectsDirectopeningofthechloridechannelInhibitoryeffectsonglutamatereceptorsBarbituratesMechanismsofbarbiturateactionInanestheticdoses,thebarbituratesmayleadtoreducedsensitivityofthepostsynapticmembranestoexcitatoryneurotransmittersIntoxicoverdoses,thebarbituratesmaycausedeathdueto

depressionofrespiratorycenterinthebrainstemBarbi